Dwi Agustina Romiyatun 08303241026 Rahma Cahyaningrum 08303241037 Ahmad Hanif Sidiq 08303241038

Narrow Spectrum of Activity Satu masalah muncul setelah semua yang telah dijelaskan, kebanyakan penicillin menunjukkan aktivitas yang lemah melawan bakteri gram-negatif. Ada beberapa alasan dari daya tahan ini. 1. Tembok yang permeable Hal ini susah bagi penicillin untuk menyerang sel bakteri gram-negatif karena susunan dari dinding sel. Bakteri gram-negatif mempunyai mantel di luar dinding sel yang terdiri atas campuran lemak, gula, dan protein. Mantel ini berfungsi sebagai tembok dalam berbagai cara. Sebagai contohnya, lapisan luar dapat memiliki muatan negatif atau positif secara keseluruhan sesuai dengan konstituen dari triglycerides. Kelebihan dari

phosphatidylglycerol akan menghasilkan semuanya bermuatan anionic, sedangkan kelebihan lysylphosphatidylglycerol akan menghasilkan semuanya bermuatan kationik. Penicillin sendiri memiliki sisa asam karboksil, apabila terionisasi, akan tertolak dari tipe membran sel. Kemungkinan lain, lemak dalam mantel dapat berfungsi sebagai tembok bagi molekul hydrophilic penicillin yang polar. Satu-satunya jalan yang dapat digunakan penicillin adalah melalui kanal protein di luar mantel. Namun, kebanyakan dari kanal ini tertutup. 2. Produksi tinggi dari enzim transpeptidase Enzim transpeptidase adalah enzim yang diserang oleh penicillin. Dalam beberapa bakteri gram-negatif, banyak enzim transpeptidase yang diproduksi, dan penicillin tidak mampu untuk me-nonaktifkan semua molekul enzim yang ada. 3. Modifikasi enzim transpeptidase Mutasi yang mungkin terjadi memungkinkan bakteri untuk memproduksi enzim transpeptidase yang mana tidak antagonist oleh penicillin. 4. Adanya -lactamase

Kita telah tahu bahwa -lactamase adalah enzim yang mendegradasi penicillin. Enzim ini ada di antara dinding sel dan mantel bagian luar. 5. Transfer dari enzim -lactamase Bakteri dapat mentransfer DNA dalam jumlah sedikit dari satu sel ke sel lain melalui sebuah struktur yang disebut plasmid. Apabila DNA yang tertransfer mengandung code untuk enzim -lactamase, sel penerima memperoleh kekebalan. Penanggulangan Masalah dari Narrow Activity Spectrum Satu, beberapa atau bahkan keseluruhan faktor itu mungkin bekerja, sehingga tidak mungkin untuk memikirkan strategi yang masuk akal untuk menanggulangi masalah ini secara lengkap. Pencarian antibiotic broad-spectrum telah menjadi suatu trial and error yang terlibat dalam pembuatan analog dalam varietas yang besar. Pengubahan ini terbatas pada variasi sisi ikatan dan memberikan beberapa hasil sebagai barikut: Gugus hydrophobic di sisi ikatan (ex: penicillin G) mempunyai aktivitas melawan bakteri gram-positif tetapi sangat buruk aktivitasnya terhadap bakteri gram-negatif. Apabila karakter hydrophobic ditingkatkan, terdapat sedikit efek terhadap aktivitas bakteri gram-positif, tetapi aktivitas melawan bakteri gram-negatif turun lebih drastic. Gugus hydrophilic di sisi ikatan mempunyai sedikit efek pada aktivitas bakteri gram-positif (ex: penicillin T) atau mengakibatkan penurunan aktivitas (ex: penicillin N). Akan tetapi, hal ini mengawali peningkatan aktivitas melawan bakteri gram-negatif. Peningkatan aktivitas bakteri gram-negatif menjadi sangat tinggi ketika gugus hydrophilic (ex: NH2, OH, COOH) terikat pada atom karbon dimana itu (alpha) terhadap gugus karbonil di samping ikatan. Penicillin yang punya aktivitas melawan bakteri gram-positif dan gram-negatif disebut antibiotic broad-spectrum. Ada dua kelas dari antibiotic broad-spectrum. Keduanya mempunyai gugus hydrophilic. Kelas yang satu, gugus hydrophilic adalah gugus amina, seperti dalam ampicillin atau amoxicillin, sedangkan yang lain gugus hydrophilicnya adalah gugus asam, seperti carbenicillin.

Kelas I antibiotic berspektrum luas-ampicillin dan amoxicillin Ampicillin merupakan antibiotik kedua yang paling sering digunakan dalam praktek kedokteran. Amoxycillin mempunyai gugus fenolik. Keduanya mempunyai sifat yang hampir sama, namun amoxycillin lebih mudah diabsorb melalui dinding usus. Sifat-sifat ampicillin dan amoxycillin adalah sebagai berikut. 1. Aktif melawan bakteri Gram-positif dan bakteri Gram- negatif yang tidak menghasilkan penisilinase. 2. Tahan terhadap asam karena adanya gugus NH2, untuk itu aktif secara oral. 3. Non-toksik. 4. Sensitif terhadap penisilinase (tanpa perisai). 5. Tidak aktif terhadap Pseudomonas aeruginosa (spesies yang sangat resisten). 6. Dapat menyebabkan diare karena buruknya absorpsi melalui dinding usus. Masalah yang timbul dari buruknya absorpsi melalui dinding usus merupakan akibat dari sifat dipolar molekul karena molekul tersebut mempunyai gugus asam amino bebas dan asam karboksilat. Masalah ini dapat dikurangi dengan menggunakan sebuah prodrug dimana salah satu dari gugus polar ditopengi dengan gugus pelindung. Gugus ini dihilangkan secara metabolic ketika prodrug telah diserap melalui dinding usus. Tiga contoh prodrugs ditunjukkan dalam gambar 14.37. Ketiga senyawa ini merupakan prodrug dari ampicillin. Dalam ketiga senyawa ini, gugus ester digunakan untuk menopengi gugus asam karboksilat dan mungkin ada pertanyaan mengapa metil ester tidak digunakan. Jawabannya yaitu bahwa metil ester dari penisilin tidak dimetabolisme dalam tubuh laki-laki. Mungkin kerangka penisilin yang sangat dekat dengan gugus fungsional ester mencegah esterase dari ikatan penisilin. Untungnya, ditemukan bahwa acyloxymetil ester rentan terhadap esterase non-spesifik. Perpanjangan ester ini mengandung sebuah gugus ester kedua jauh dari nukleus penisilin, dan yang lebih mudah terkena serangan. Produk yang dibentuk dari hidrolisis tidak stabil dan terurai menjadi asam karboksilat bebas dan formaldehid. Pelepasan formaldehid merupakan hal yang tidak ideal karena ini merupakan bahan kimia yang toksik. Bagaimanapun juga, senyawa tersebut dibentuk secara alami oleh tubuh melalui demetilasi enzimatik dari beragam senyawa

dalam makanan, dan tingkat produksi dengan obat-obatan seperti penisilin menyebabkan sedikit masalah karena mereka hanya diambil untuk jangka waktu yang singkat. Ester yang mengalami perpanjangan tersebut dapat digunakan untuk menyiapkan prodrug dari penisilin lain, tetapi harus berhati-hati karena dapat membuat penisilin terlalu lipofilik yang akhirnya tidak larut dalam air. Misalnya, 1-asiloksilalkil ester dari penisilin G terlalu lipofilik dan tidak larut dalam air. Untungnya, masalah itu mudah dihindari dengan membuat perpanjangan ester lebih polar (misal dengan memasang valin).

Kelas II antibiotik berspektrum luas-carbenicillin Carbenicillin (Gambar 14.40) mempunyai aktivitas lebih luas melawan banyak bakteri-bakteri Gram-negatif dari pada ampicilin. Bakteri-bakteri ini resisten terhadap kebanyakan penicillin dan carbenicillin juga aktif melawan Pseudomonas aeruginosa yang bandel. Organisme khusus ini dikenal sebagai pathogen yang oportunis karena organisme ini menyerang pasien saat pasien berada pada kondisi yang melemah. Organisme ini biasanya tersedia di dalam tubuh, tapi tetap terkontrol oleh sistem pertahanan di dalam tubuh itu sendiri. Namun, jika pertahanan tersebut melemah karena beberapa alasan (misalnya terkejut atau kemoterapi), maka organisme tersebut dapat menyerang.

Carbenicillin Gambar 14.40

Carfecillin

Hal ini dapat membuktikan beberapa masalah yang nyata di rumah sakit yang terdapat banyak pasien yang rentan terserang kanker atau cystic fibrosis. Korban luka bakar mudah sekali terkena infeksi dan ini dapat menjadi septicaemia yang dapat berakibat fatal. Organisme ini juga bertanggung jawab atas infeksi paru-paru yang sangat serius. Carbenicillin mewakili satu

dari sedikit penicilin yang efektif melawan organisme ini. Namun, terdapat kekurangan pada carbenicillin. Carbenicillin menunjukkan penurunan yang ditandai pada aktivitas melawan bakteri Gram-positif (catatan: grup asam hidrofilik). Carbenicillin juga sensitif terhadap asam dan harus disuntik. Pada umumnya, carbenicillin digunakan untuk melawan bakteri Gramnegatif yang resisten terhadap penicilin. Aktivitas yang luas melawan bakteri Gram-negatif berkaitan dengan grup asam yang hidrofilik (terionisasi pada pH 7) pada sisi rantainya. Terutama menarik untuk mencatat bahwa stereokimia pada grup ini sangat penting. Karbon alfa asimetris dan hanya satu yang aktif dari dua enantiomer yang ada. Hal ini secara tidak langsung menyatakan bahwa grup asam terlibat dalam beberapa jenis interaksi pengikatan dengan enzim sasaran. Carfecillin (Gambar 14.40) adalah obat yang pro terhadap carbenicillin dan menunjukkan suatu absorpsi yang meningkat melalui dinding usus. Suatu aril ester digunakan disini. Aril ester secara kimia lebih mudah terhidrolisis dari pada alkil ester sederhana dalam menarik elektron pada efek induksi dalam cincin aril. Ester yang panjang tidak diperlukan karena aril ester tidak dilindungi oleh cincin -lactam.

Sinergisme penicilin dengan obat-obat lain Terdapat beberapa contoh pada ilmu kimia obat-obatan dimana kehadiran suatu obat mempertinggi aktivitas dari obat yang lain. Dalam banyak kasus hal ini bisa menjadi berbahaya, terlalu banyak dosis yang digunakan pada obat yang dapat mempertinggi aktivitas. Pada beberapa kasus sinergisme ini dapat bermanfaat. Terdapat dua contoh yang menarik yang menyatakan bahwa aktivitas penicilin dipertinggi dengan adanya obat yang lain. Contoh yang pertama yaitu efek dari asam clavulanic, dijelaskan pada bagian 14.5.3. Contoh yang lain yaitu penicilin dengan suatu senyawa yang disebut probenecid (Gambar 14.41). Probenecid adalah suatu asam lipofilik karbosiklik, yang mirip dengan penicilin. Ditemukan bahwa probenecid dapat menghalangi transport penicilin melalui tubulus ginjal. Dengan kata lain, probenecid memperlambat jalan pada penicilin yang dikeluarkan dengan berkompetisi dengan penicilin pada mekanisme ekskresi. Sebagai hasilnya, level penicilin dalam

darah dipertinggi dan aktivitas antibakterial meningkat suatu siasat yang berguna jika dihadapkan dengan suatu bakterium yang resisten.

Gambar 14.41