Mutasi Nonsense Gen Tirosin Menjadi

Penyebab Albino Pada ManusiaKhandar Yosua

khandaryosua@gmail.com

Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana, Jakarta, Indonesia

Pendahuluan

Seseorang yang memiliki karakter kulit berwarna putih, rambut berwarna putih, warna bola

mata putih bisa dibilang mengidap albino. Albino bisa dibilang merupakan sebuah kelainan

yang diturunkan melalui kromosom autosomal yang resesif. Kelainan ini dicirikan dengan

warna bagian tubuh yang berubah menjadi putih pucat. Penyebab perubahan warna bagian

tubuh ini dikarenakan tidak terbentuknya enzim yang diperlukan untuk mengubah asam

amino tirosin menjadi pigmen melanin (zat warna pada kulit). Dalam tulisan ilmiah ini akan

dijelaskan secara lebih rinci lagi mengenai penyebab tidak terbentuknya enzim tersebut serta

proses pembentukannya.

Albino

Albino adalah gangguan herediter autosomal resesif yang ditandai dengan sebagian atau tidak

ada sama sekali pigmen melanin di rambut, kulit, dan mata pada manusia dan hewan.1

Kehilangan ekspresi mRNA tirosinase mencegah sintesis melanin, menyebabkan terjadinya

albino.1 Tirosinase adalah tipe 1 trans-membran dan glikoenzim yang mengandung tembaga

yang mengkatalis inisiasi dan membatasi laju langkah-langkah pembentukan melanin di

dalam organel melanosom.2 Tirosin juga mengkatalis dua langkah pertama jalur sintesis

melanin, hidroksilasi L-tirosin menjadi L-3,4-dihidroksifenilalanin (L-DOPA) dan oksidasi

L-DOPA menjadi dopaquinone.1,2

Teori mendel

Teori mendel yang paling dikenal oleh dunia luas adalah Hukum Pewarisan Mendel. Hukum ini

tertulis di dalam karya Mendel yang berjudul “Percobaan Mengenai Persilangan Tanaman”.3 Hukum

ini adalah hukum yang mengatur pewarisan sifat secara genetik dari satu organisme ke organisme

lainnya.4 Hukum ini dibagi menjadi dua bagian:

1

1. Hukum pemisahan (segregation)3,4

Isi dari hukum ini adalah pada waktu berlangsung pembentukan gamet, setiap pasang gen

akan disegregasi ke dalam masing-masing gamet yang terbentuk.4

2. Hukum berpasangan secara bebas (independent assortment)3,4

Isi dari hukum ini adalah segregasi suatu pasangan gen tidak bergantung kepada segregasi

pasangan gen lainnya, sehingga di dalam gamet-gamet yang terbentuk akan terjadi pemilihan

kombinasi gen-gen secara bebas.4

Hukum mendel merupakan salah satu hukum penting dalam perkembangan ilmu genetika dari abad

19 sampai sekarang.

Expresi gen

Ekspresi gen di dalam sel memerlukan dua proses, transkripsi dimana DNA berfungsi sebagai

template dan ditranskripsikan menjadi mRNA dan translasi dimana informasi pada RNA

akan diterjemahkan menghasilkan protein.5 Sebelum ekspresi gen terjadi diperlukan sebuah

proses replikasi terhadap DNA yang akan di transkripsikan. Replikasi DNA adalah proses

berlipatgandanya molekul-molekul DNA.6

Proses ini terjadi pada fase interfase dari siklus sel bersamaan dengan proses duplikasi

kromosom.6 Ada 3 teori yang menjelaskan tentang replikasi DNA, yaitu :6

1. Semikonservatif

Dua pita spiral dari pita berpilin ganda memisahkan diri.6 Tiap pita tunggal

(parental) dari pita berpilin ganda ini berlaku sebagai cetakan (template)

untuk membentuk pasangan baru.6

2. Konservatif

Molekul DNA yang lama tetap, artinya pita berpilin ganda tidak membuka

dan selanjutnya dibentuk pita pasanagan baru.6

3. Dispersif

Kedua pita dari pita berpilin ganda parental putus di beberapa bagian

yang kemudian dibentuk segmen-segmen baru.6 Selanjutnya potonganpotongan DNA parental

dan anakan yang baru bersambungan dan menghasilkan pita berpilin ganda yang baru.6

Dari ketiga teori replikasi DNA di atas, tampaknya replikasi DNA semikonservatif

lebih sesuai dengan pendapat Watson dan Crick. Adapun ketiga teori replikasi

2

DNA ini dapat dilihat pada gambar 1.6

Gambar 1. Teori replikasi DNA6

Untuk lebih jelasnya skema replikasi DNA dapat dilihat pada gambar 2.1. dan 2.2.

Gambar 2.1 Proses replikasi DNA6

3

Gambar 2.2 Proses replikasi DNA6

Dalam proses replikasi ini diperlukan berbagai macam enzim yang terdapat pada DNA

diantaranya adalah DNA polimerase I dan III untuk membantu proses replikasi DNA,

topoisomerase untuk memutus rantai DNA untuk sementara waktu, dan eksonuklease yang

berperan dalam berbaikan rangkaian DNA yang salah ketika proses replikasi.

Setelah proses replikasi DNA selesai, barulah DNA tersebut akan dijadikan template untuk

proses transkripsi mRNA yang kemudian akan di translasikan menjadi protein. Transkripsi

adalah sintesis RNA berdasarkan arahan DNA.7 Kedua asam nukleat menggunakan bahasa

yang sama, dan informasinya tinggal di transkripsi, atau disalin, dari satu molekul ke molekul

yang lain.7 Secara garis besar transkripsi terjadi melalui tiga tahapan yaitu inisiasi, elongasi,

dan terminasi.7

Inisiasi transkripsi mRNA diawali dengan bertemunya RNA polimerase dengan promotor

pada DNA dibantu dengan faktor transkripsi. Kemudian masuk ke proses elongasi dimana

mRNA mulai memanjang. Proses ini akan di akhiri dalam tahap terminasi ketika RNA

polimerase membaca sinyal terminasi.

4

Gambar 3 Proses inisiasi transkripsi8

5

Gambar 4. Tahapan proses transkripsi mRNA9

Transkripsi terjadi didalam nukleus, tetapi sebelum mRNA itu meninggalkan nukleus

transkrip-transkrip RNA eukariotik dimodifikasi dengan berbagai cara untuk menghasilkan

mRNA akhir yang fungsional.7 Dengan demikian, dalam proses dua langkag ini, transkripsi

gen eukariotik menghasilkan pra-mRNA dan pemrosesan RNA menghasilkan mRNA akhir.7

Translasi merupakan sintesis polipeptida yang sesungguhnya, yang terjadi berdasarkan

arahan mRNA.7 Selama tahapan ini tedapat perubahan bahasa.7 Sel tersebut menterjemahkan

(mentranslasi) urutan basa molekul mRNA ke dalam urutan asam amino polipeptida.7

Tempat-tempat translasi ini ialah ribosom.7 Seperti halnya transkripsi, pada translasi terjadi

melalui tiga tahapan yaitu inisiasi, elongasi, dan terminasi.7 Selain mRNA,ribosom, tRNA

merupakan RNA lain yang berperan penting dalam proses translasi.7

Pada proses translasi melibatkan tRNA, rRNA, mRNA dan kurang lebih sepuluh eukaryotic

initiation factor (eIF) yang mana beberapa memiliki subunit.10 Juga melibatkan GTP, ATP,

dan asam amino.10 Tahap inisiasi dibagi menjadi empat langkah utama : (1)Tterpisahnya

ribosom menjadi subunit 40s dan 60s.10 (2) Terikatnya suatu kompleks yang terdiri atas GTP,

6

met-tRNAi, dan eIF-2 dengan ribosom 40s membentuk kompleks pra-inisiasi.10 (3)

Terikatnya mRNA dengan 40s pra-inisiasi kompleks membentuk kompleks inisiasi 43S.10 (4)

kombinasi 43S inisiasi kompleks dengan subunit 60s ribosom membentuk kompleks inisiasi

80s.10

Tahap elongasi adalah proses siklik di ribosom dimana asam amino ditambahkan satu persatu

ke dalam rantai peptida.10 Urutan peptda ditentukan oleh urutan dari kodon pada mRNA.10

Elongasi melibatkan beberapa langkah yang di katalis oleh protein yang di sebut elongation

factor (EFs).10 Langkah-langkahnya adalah (1) mengikatnya aminoasil-tRNA ke A site, (2)

pembentukan ikatan peptida, dan (3) pindah tempat ribosom pada mRNA.10

Dibandingkan dengan inisiasi dan elongasi, terminasi adalah proses yang cukup simpel.10

Setelah beberapa siklus elongasi berpuncak pada polimerisasi asam amino spesifik menjadi

molekul protein, kodon stop atau kodon terminasi mRNA muncul di A site.10 Normalnya

tidak ada tRNA dengan anti kodon yang mampu mengenali signal terminasi.10 Releasing

factor (RF) 1 mengenali kalau kodon stp ada di A site. RF1 diikat oleh kompleks yang

tersusun oleh RF3 dan GTP.10 Kompleks ini dengan peptidil transferase, mendorong

terjadinya hidrolisis ikatan antara peptida dan tRNA yang berada di P site.10 Sehingga

molekul water ditambahkan ketimbang asam amino.10 Ketika hidrolisis dan pelepasan,

ribosom 80S terpisah menjadi subunit 40S dan 60S, yang mana nantinya akan di daur ulang.10

Oleh karena itu, releasing factor adalah protein yang menghidrolisis ikatan peptidil-tRNA

ketika kodon stop berada di A site.10 mRNA kemudian di lepaskan dari ribosome, yang mana

pecah menjadi komponen subunit 40S dan 60S, dan siklus lainnya bisa diulang.10

Mutasi gen

Mutasi adalah perubahan yang terjadi pada bahan genetik (DNA maupun RNA), baik pada

taraf urutan gen maupun pada taraf kromosom.11 Mutasi disebabkan oleh mutagen. Mutagen

adalah faktor yang merusak DNA dan menyebabkan mutasi. Mutasi dapat pula menjadi

menguntungkan bila enzim yang berubah oleh gen mutan tersebut justru meningkat

aktivitasnya dan menguntungkan bagi sel.11 Mutasi akibat keruskan nukleotida DNA atau dari

kesalahan yang tidak diperbaiki selama replikasi dapat ditrankrip ke mRNA menyebabkan

translasi susunan abnormal dari asam amino.

7

Beberapa mutasi terjadi karena subtitusi basa nukleotida.10 Perubahan ini bisa dibagi menjadi

beberapa tipe diantaranya perubahan satu basa atau mutasi titik yang dibagi lagi menjadi dua

yaitu, transisi dan transversi. Transisi adalah perubahan basa pirimidin menjadi basa

pirimidin lainnya atau basa purin menjadi basa purin, sedangkan transversi adalah perubahan

basa pirimidin menjadi basa purin atau basa purin menjadi basa pirimidin.

Gambar 5 Jenis- jenis mutasi titik10

Jika sekuens nukleotida gen yang termutasi di transkripsikan menjadi molekul RNA, maka

molekul RNA tentu saja akan memiliki perubahan basa di tempat yang bersangkutan.10

Perubahan satu basa di molekul mRNA mungkin memiliki beberapa efek ketika di

translasikan menjadi protein, diantaranya:10

1. Mutasi diam (silent mutation) adalah mutasi yang tidak terdeteksi efeknya.10 Ini

disebabkan karena perubahan yang terjadi tidak merubah asam amino yang di

hasilkan dari kodon yang dimaksud.

2. Missense mutation, mutasi ini akan terjadi jika asam amino yang tidak bersangkutan

berada dalam molekul protein.10 Mutasi ini dibagi menjadi tiga jenis, diantaranya:

a. Acceptable missense mutation, terjadi jika molekul protein yang dihasilkan masih

berfungsi dengan normal.10 Contohnya adalah hemoglobin hikari dimana pada

hemoglobin ini lisin pada nukleotida nomor 61 digantikan oleh aspargin.10

b. Partially acceptable missense mutation, terjadi jika molekul protein yang

dihasilkan berfungsi partial tetapi abnormal.10 Contohnya adalah hemoglobin pada

penyakit anemia sel sabit dimana fungsi hemoglobin tetap berjalan tetapi tidak

secara normal.10

8

c. Unacceptable missense mutation, terjadi jika molekul protein yang dihasilkan

tidak berfungsi sama sekali.10 Contohnya adalah methemoglobin, dimana sel

hemoglobin ini tidak bisa membawa oksigen seperti sel hemoglobin lainnya.

3. Nonsense mutation adalah mutasi yang menyebabkan terminasi dini pada proses

sintesis protein.

4. Frameshift mutation adalah mutasi yang disebabkan karena adanya proses inersi

(penambahan) dan delesi (pengurangan) nukleotida pada DNA.

Gambar 6 Contoh mutasi frameshift10

9

Kesimpulan

Albino adalah kelainan yang diturunkan melalui gen autosomal resesif. Albino disebabkan

oleh karena tidak terbentuknya asam amino tirosin yang menjadi bahan utama dalam proses

pembentukan melanin pada melanosome. Asam amino tersebut tidak terbentuk karena terjadi

mutasi yang disebut nonsense mutation dimana proses sintesis protein terhenti secara dini

sebelum selesai mensintesis seluruhnya.

Daftar Pustaka

1. Dolinska MB, Kovaleva E, Backlund P, Wingfield PT, Brooks BP, Sergeev YV.

Albinism-Causing Mutations in Recombinant Human Tyrosinase Alter Intrinsic

Enzymatic Activity. PLoS One 2014 01;9(1).

2. Damé MCF, Xavier GM, Oliveira-Filho J, Borges AS, Oliveira HN, Riet-Correa F, et al.

A nonsense mutation in the tyrosinase gene causes albinism in water buffalo. BMC

Genetics 2012;13:62.

3. Anonim. Genetika dan hukum mendel. [Artikel]. Perpustakaan UKRIDA, Jakarta.

4. Cahyono F. Kombinatorial dalam hukum pewarisan mendel. Institut Teknologi Bandung;

2010.

5. Sari M. Pengaturan ekspresi gen. Universitas Sumatera Utara; 2007.

6. Anonim. Bahan genetik dan ekspresi gen. [Artikel]. Perpustakaan UKRIDA, Jakarta.

7. Unknown. Handout genetika. Universitas Pendidikan Indonesia; 2007

8. Kim S. Transcription initiation complex. [Gambar online] 2012. Tersedia dari :

http://classconnection.s3.amazonaws.com/733/flashcards/364733/png/

picture221352869809842.png [Accessed 26 Jan 2014].

9. Ali I. Proses Transkripsi. [Gambar online] 2012. Tersedia dari :

http://3.bp.blogspot.com/-ohWIfgQ0z54/UGAjWzQv_lI/AAAAAAAAAgQ/K8P-

82rGSpE/s1600/proses+transkripsi.png [Diakses tanggal 26 Jan 2014].

10. Murray R. Harper's illustrated biochemistry. New York: McGraw-Hill Medical; 2009.

11. Susanti D. Makalah genetika mutasi gen. Institut Keguruan dan Ilmu Pendidikan

Persatuan Guru Republik Indonesia Madiun; 2011.

10