Modifikasi Struktur Molekul Obat

Oleh:La Ode Aman

TUJUAN MODIFIKASI MOLEKUL

• Meningkatkan aktivitias• Menurunkan efek samping atau toksisitas• Meningkatkan selektivitas obat• Memperpanjang masa kerja obat• Meningkatkan kenyamanan penggunaan obat• Meningkatkan aspek ekonomis

METODE MODIFIKASI MOLEKUL

• Seleksi atau sintesis “obat lunak”• Pembuatan pra-obat dan “obat target”• Modifikasi molekul yg sudah diketahui

aktivitas biologisnya.

SELEKSI ATAU SINTESIS “OBAT LUNAK”

• Obat lunak adalah senyawa kimia yang aktif secara biologis, dgn karakteristik sesudah menimbulkan efek terapeutik dirancang utk pecah di dalam tubuh menjadi senyawa non toksik yg secara biologis tdk aktif.

• melalui proses metabolisme yg dapat dikontrol dan diramalkan,

Manfaat penggunaan “obat lunak”

• Meningkatkan batas keamanan obat dgn cara menghilangkan pembentukan senyawa antara yg reaktif atau toksik

• Menghindari pembentukan metabolit aktif atau senyawa sekunder yg aktif

• Menghilangkan kemungkinan terjadinya interaksi obat

• Menyederhanakan sejumlah masalah farmakokinetik yg disebabkan oleh sistem multi-komponen.

Contoh

NCl CH2CH2CH2(CH2)12CH3 NCl CH2 C O

O

(CH2)12CH3

Setilpirimidin klorida:- Antibakteri- mengalami beberapa tahap

metabolisme seperti oksidasi rantai alkil atau gugus fungsi, kemudian terkonjugasi menghasilkan metabolit tdk aktif

Analog “lunak” Setilpirimidin klorida:- Tetap aktif sbg antibakteri- Metabolisme satu tahap yaitu

proses hidrolisis sehingga menghasilkan metabolit tdk aktif. Hal ini mengurangi toksisitas yg mungkin ditimbulkan

ContohO C R

O

O C R

O

C

O

CH2NHCH3

Diester Adrenalon (R = Alkil)

OH

OH

C

O

CH2NHCH3

Epinefrin

- Diester adrenalon setelah mengalami metabolisme yaitu proses hidrolisis dan reduksi akan melepaskan epinerfin di mata secara perlahan-lahan

- Ini adalah contoh modifikasi struktur dengan tujuan utk meningkatkan batas keamanan karena senyawa obat menjadi bersifat lepas lambat, efeknya setempat dan dapat dilepaskan pd reseptor spesifik.

PEMBUATAN PRA-OBAT DAN “OBAT TARGET”

• Pra obat adalah senyawa yg tdk aktif dan bersifat labil. Di dalam tubuh akan mengalami proses kimia atau enzimatik menjadi senyawa induk aktif dan kemudian berinteraksi dgn reseptor sehingga memberikan efek farmakologis.

• Umumnya Pra-Obat merupakan molekul aktif yg digabungkan dgn gugus pembawa melalui reaksi esterifikasi, amidifikasi atau dgn suatu polimer sehingga menjadi senyawa yg lipofilik lebih besar.

• Di dlm tubuh terjadi pemecahan ikatan penghubung dan melepaskan molekul aktif dan gugus pembawa

Beberapa hal yg harus diperhatikan dalam pembuatan Pra-Obat:

• Hubungan molekul aktif dan gugus pembawa umumnya ikatan kovalen.

• Pra obat bersifat tdk aktif atau kurang aktif dibanding senyawa induk.

• Sintesis pra-obat harus mudah dilakukan dan berbiaya murah.• Hubungan senyawa induk dan gugus pembawa harus dapat

dipecah secara in vivo.• Gugus pembawa tdk toksik dan tdk aktif secara farmakologis• Pelepasan senyawa induk harus dgn kinetika yg tepat utk

menjamin kadar obat efektif pada reseptor.

Tujuan utama pembuatan “Pra Obat”

• Mengubah sifat farmakokinetik obat pd in vivo, utk meningkatkan absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat. Dgn kata lain utk meningkatkan ketersediaan biologis obat.

• Meningkatkan sifat kelarutan dan kestabilan obat.• Meningkatkan kenyamanan pemakaian obat. Mis. Bau dan

dan rasa.• Menurunkan toksisitas dan efek samping• Meningkatkan keselektifan obat atau kespesifikan reseptor• Memperpanjang masa kerja obat

Cara Pembuatan Pra-Obat

• Pembentukan ester, hemiester, ester karbonat, ester nitrat, amida, karbamat, asam hidroksamat, imin, basa Mannich, dan enamin dari senyawa induk.

• Pemasukan gugus fungsi seperti azo, glikosida, peptida dan eter.

• Pembuatan polimer, garam, kelat, fosfamid, asetal, hemiasetal, dan ketal dari senyawa induk.

Obat Target

• Adalah senyawa bioaktif yg dibuat dgn menggabungkan senyawa induk dgn pembawa yg mampu membawa obat menuju sel target secara selektif.

• Tujuan pembuatan “Obat Target”: agar obat dpt berinteraksi secara spesifik dgn reseptor atau sel target sehingga memperkecil efek samping yg mungkin dihasilkan akibat reaksi obat dgn jaringan atau sel lain.

• Sistem pembawa: makromolekul (albumin, antibodi monoklonal, dan glikoprotein); sel (fibroblas), Sintetik (polimer sintetik, liposom)

Contoh “Obat Target”

• Primakuin yg dibagungkan dgn protein pemnbawa

• Konjugat mitosimin-dekstran

TUGASCarilah contoh obat yang diproduksi sbg “Pra Obat” dgn cara1. Pembentukan Ester2. Pembentukan Hemiester3. Pembentukan Ester karbonat 4. Pembentukan Ester nitrat5. Pembentukan Amida6. Pembentukan Karbamat7. Pembentukan Asam hidroksamat8. Pembentukan Imin9. Pembentukan Basa Mannich10. Pembentukan Enamin11. Pemasukan gugus fungsi azo12. Pemasukan gugus fungsi glikosida13. Pemasukan gugus fungsi peptida 14. Pemasukan gugus fungsi eter.15. Pembuatan polimer16. Pembuatan garam17. Pembuatan kelat fosfamid18. Pembuatan asetal19. Pembuatan hemiasetal20. Pembuatan ketal

a. Tuliskan nama “Pra Obat”

b. Gambarkan struktur Molekul “Pra Obat” dan tunjukan bagian yg merupakan Senyawa Induk (yg aktif secara famakologis) dan bagian yg merupakan Gugus Pembawa

c. Uraikan tujuan dari pembuatan Pra-Obat tsb?

d. Bagaimana sifat dari gugus pembawa

MODIFIKASI MOLEKUL SENYAWA YG SUDAH AKTIF

• Tujuan: • Mendapatkan senyawa baru dgn aktivitas

lebih tinggi, masa kerja lebih panjang, tingkat kenyamanan lebih besar, toksisitas atau efek samping lebih rendah, lebih selektif, lebih stabil dan lebih ekonomis.

• Menemukan gugus farmakofor penting (gugus fungsi) yaitu bagian obat yg dapat memberikan aksi farmakologi.

Beberapa Keuntungan Modifikasi Struktur

• Kemungkinan besar senyawa homolog/analog mempunyai sifat serupa dgn senyawa induk

• Kemungkinan lebih besar utk mendapatkan produk dgn aktivitas biologis lebih tinggi

• Dapat menjelaskan QSAR (HKSA)• Metode sintesis dan uji biologi yg digunakan

sama sehingga menghemat waktu dan biaya.• Produksi obat baru menjadi lebih ekonomis.

Metode Modifikasi Molekul

• Penyederhanaan Molekul• Penggabungan Molekul • Pengubahan dimensi dan kelenturan molekul• Mengubah sifat fisika-kimia molekul

Penyederhanaan Molekul

• Melalui pemecahan, penyisipan atau pemotongan bagian dari struktur molekul besar.

• Contoh: Kokain disederhanakan menjadi benzokain, prokain, tetrakain, butetamin, amilokain, piperokain, dan meprilkain.

NH

OOCH3

O

C

O

Kokain (1865)

O

C

O

H2N

Benzokain (1890)

O

C

O

HN N

Tetrakain (1931)

O

C

O

H2NN

Prokain (1906)

O

C

O

H2NNH

Butetamin (1937)

NH

OOCH3

O

C

O

Kokain (1865)

O

C

O

Amilokain (1904)

O

C

O

Piperokain (1930)

O

C

O

NH

Meprilkain (1956)

Penggabungan Molekul

• Adisi (Penambahan): Gugus berbeda digabung oleh ikatan yg relatif lemah: ion atau ikatan hidrogen.

• Replikasi: Penggabungan gugus/molekul yg sejenis melalui ikatan kovalen atau jembatan gugus tertentu. Dua molekul identik (duplikasi), tiga molekul (triplikasi), empat (tetralikasi), n-plikasi.

• Hibridisasi: penggabungan dua molekul berbeda melalui ikatan kovalen.

Contoh Adisi

• Contoh lain: diminhidrinat (metenamin & asam-8-kloroteofiin), guatifilin (gliserilguaiakolat & teofilin), merkurofilin (merkuri organik + teofilin).

N NH

N

NHC

OH

C

O

O

Metenamin Asam Mandelat

Metanamin mandelat

Contoh Replikasi MolekulS

Fentiklor

CONO2

C CONO2

CONO2

O2NOC

Pentaeritritol tetranitrat

CH3

Si O

CH3

Si

CH3

CH3

O Si

CH3

CH3

Simetikon (n = 200 sampai 3500

Contoh HibridisasiN

HN

SO2 N N COOH

OH

Sulfapiridin Asam amino salisilat

Sulfasalazin

Ampisilin

Sulbaktam

H

NH2

O

HN

N

O

SCH3

CH3

OCOOCH2OOCH2

N

SO2

H3C CH3

OSultamisilin

Pengubahan Dimensi dan Kelenturan

• Penutupan dan pembukaan cincin• Pembentukan seri homolog• Pemasukan ikatan rangkap• Pemasukan pusat kiral• Pemasukan, penghilangan atau penggantian

gugus meruah

Penutupan dan pembukaan cincin

• Penggantian N-metil pd klorpromazin dgn cincin tertutup piperazin proklorperazin meningkatkan efek antimuntah dan menurunkan efek neurolepatik

N

S

CH2

CH2

CH2

N

H3C CH3

N

S

CH2

CH2

CH2

N

N

CH3

Cl Cl

Klorpromazin Proklorperazin

Penutupan dan pembukaan cincin

• Pembukaan cincin dikumarol Warfarin meningkatkan aktivitas antikoagulen

O O

OH

O O

OH

Dikumarol

O

OH

O O

Warfarin

CH3

Pembentukan Seri Homolog

• Aktivitas akan meningkat secara teratur sampai maksimum, dan bila atom C ditambah lagi akan turun drastis. Cth: aktivitas antibakteri 4-alkil fenol terhadap Bacillus typosus.

• Aktivitas meningkat tdk teratur, mencapai maksimal, kemudian turun jg secara tdk teratur. Cth: aktivitas atroponik dari turunan ester benzilik.

• Aktivitas meningkat (menurun) kemudian tetap sampai beberapa anggota seri homolog. Cth: aktivitas pemblok ganglionik dari turunan R3N+(CH2)nN+R3 mencapai maksimal bila n = 4, 5 atau 6.

• Aktivitas bergantian: anggota seri dgn jumlah atom C genap lebih aktif dari seri atom C ganjil. Cth: aktivitas antimalaria dari turunan 6-metoksi-8-aminoquinolin.

• Aktivitas berubah. Cth: N-alkil norefinerfin, gugus alkil yg lebih besar akan menurunkan aktivitas hipertensi dgn urutan –NH2, NHCH3, NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3. Efek hipotensi terjadi bila gugus alkilnya isopropil atau butil.

RHO R = CH3, C2H5, n-C3H7, dst

Pemasukan Ikatan Rangkap

• Dpt menyebabkan:1. Mengubah stereokimia obat2. Mengubah sifat fisika-kimia obat3. Meningkatkan reaktivitas senyawa• Prinsi vinilogi: memasukan gugus vinil (-CH2=CH2-) atau

propil [-(CH=CH)n-]. Kadang2 juga dilakukan dalam modifikasi molekul.

• Adanya ikatan rangkap 2, rangkap 3, keton, lakton, ester, dan karboamida dpt meningkatkan aktivitas biologis senyawa.

Pemasukan Pusat Kiral

• Modifikasi dgn memasukan pusat kiral dpt menyebabkan stereokimia obat, sehingga kadang2 merubah aktivitas farmakologis.

• Kloromfenikol, dari 4 isomer optis hanya bentuk D-(-)-treo yg aktif sbg antibakteri

• (+)-Muskarin mempunyai aktivitas antimuskarinik 700 kali lebih kuat dibandung bentuk (-).

• (+)-Kortison aktif sbg antiradang, bentuk (-) tdk aktif.

Penggantian, Penghilangan atau Penggantian Gugus Meruah

• Perubahan senyawa agonis menjadi antagonis dgn adanya gugus meruah yg bersifat non polar. Cth: asetilkolin (adregenik) dan propantelin (antikolinergik). Juga: 4-antihistamin (agonis H2) dan Simetidin (antagonis H2).

• Benzilpenisilin tdk tahan terhadap enzim β-laktamase (penisilinase). Pemasukan gugus meruah pd cincin aromataik seperti pd metisilin dan nafsilin mencegah serangan β-laktamase karena adanya pengaruh halangan ruang.

Pengubahan Sifat Fisika Kimia Obat• Subtitusi Isosterik: subtitusi isosterik dan bioisosterik telah digunakan secara luas dlm

modifikasi molekul obat tdk hanya pada molekul yg sdh diketahui aktivitasnya tetapi senyawa antagonis, seperti antimetabolit, antihormon, antivitamin.

• Mengubah posisi atau orientasi gugus tertentu.• Pemasukan gugus pengalkilasi. Gugus pengalkilasi dpt membentuk ikatan kovalen dgn

tempat kerja obat dan menyebabkan masa kerja obat menjadi lebih panjang.• Perubahan sifat elektronik. Bbrp gugus kimia tertentu memiliki sifat elektronik

penting: efek induksi, efek konjugatif, efek obstruktif. • Efek induksi (elektrostatik) dihasilkan dr perpindahan elektron di sekitar ikatan

sederhana krn pengaruh gugus elektronegatif. Keelektronegatifan bbrp unsur: F=4, O=3,5, N=Cl=3, Br = 2,8, C=S=I=2,5, Se=2,4, dll.

• Efek konjugasi (resonansi) dihasilkan dr delokalisasi dan mobilitas tinggi π elektron dan terdapat pd ikatan rangkap terkonjugasi.

• Efek obstruktif diakibatkan oleh pemasukan gugus kimia tertentu pd struktur molekul obat reaksi dpt mencegah reaksi metabolisme pd bagian tersebut sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang. Cth halogenasi.

Tugas Kelompok

• Bikin Paper Contoh Pengembangan Obat Melalui Modifikasi Molekul (8-10 halaman)

• Dikirim ke email: laode_aman@ung.ac.id, dalam format pdf.

• Kelompok 1: Antibakteri (cth judul: Pengembangan Antibakteri Turunan Sulfanilamid)

• Kelompok 2: Antibiotika (cth judul: Pengembangan Antibiotika Turunan Penisilin)

• Kelompok 3: Obat Antagonis (Cth Judul: Pengembangan Senyawa Antagonis Reseptor Histamin H2)