mkn-des2008-41 (4) eosinofil

7/27/2019 mkn-des2008-41 (4) eosinofil

http://slidepdf.com/reader/full/mkn-des2008-41-4-eosinofil 1/6

Tinjauan Pustaka

Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41 y No. 4 y Desember 2008 268

Dedi Ardinata

Departemen Fisiologi, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Abstrak: Asma merupakan gangguan inflamasi kronik pada sistem pernafasan. Terjadi inflamasi yang khas karena disertai infiltrasi eosinofil, hal ini membedakan asma dari gangguan inflamasi jalan napas lainnya. Eosinofil merupakan mediator inflamasi utama pada asma. Eosinofil merangsang produksi mediator inflamasi, sitokin dan mediator. Pemahaman efek eosinofil menjadi dasar terapi asma, yaitu dengan menghambat sitokin, eosinofil dan menghambat interaksi antara eosinofil dan sel endotel. Selain itu menjadi dasar pengembangan modalitas terapi asma seperti Cyklophilin, Antibodi monoklonal antihuman IL-5, Anti Interleukin-1, Interleukin 10,Interleukin 12 dan Antihistamin. Pengetahuan ini memberi pemahaman mekanisme obat yang lazim digunakan seperti Glucocorticoid dan Anti leukotrine.Kata kunci: Asma, eosinofil

Abstract: Asthma is chronic inflammation involving the respiratory system. This special inflammation is cause by Eosinophils infiltration, at this point asthma difference from other air tract inflammation. Eosinophils is the main inflammation mediator on asthma. Eoinophils stimulate inflammation mediator production, cytokines and lipid mediator. Understanding the effect of eosinophils become basic of asthma therapy, by inhibit cytokines, eosinophils and inhibit the interaction between eosinophils and endothelial cell. Then, its become basis of developing agent of asthma therapy like Cyklophilin, Antibodi monoklonal antihuman IL-5, Anti Interleukin-1, Interleukin 10, Interleukin 12 and Antihistamin. This knowledge lead to understanding of usual use drugs mechanisms like Glucocorticoid and Anti leukotrine.

Keywords: Asthma, eosinofil

PENDAHULUANAsma adalah penyakit saluran nafas

kronis yang penting dan merupakan masalahkesehatan masyarakat yang serius diberbagainegara diseluruh dunia.1 Meskipun penyakit ini bukan merupakan penyebab kematian yangutama tetapi penyakit ini mempunyai dampak

sosial yang cukup besar terhadap produktifitaskerja dan kehilangan angka sekolah yang tinggiserta angka kejadiannya meningkat terus dariwaktu kewaktu.1.2

Asma dapat terjadi pada segala usiadengan menifestasi yang sangat bervariasi danberbeda-beda antara satu individu denganindividu lainnya.3 Prevalensi asma pada anak-anak bervariasi antara 0-30%, sedangkan padadewasa secara umum berdasarkan beberapasurvei sekitar 6% pada beberapa negara yang

berbeda.

4

Di Indonesia berdasarkan SurveiKesehatan Rumah Tangga (SKRT) tahun1992, asma, bronkhitis kronis dan emfisiemamerupakan penyebab kematian ke-4 di

Indonesia atau sebesar 5.6%. Pada tahun1995, prevalensi asma diseluruh Indonesiasebesar 13 dari 1000 penderita.1

Asma adalah gangguan inflamasi kronik saluran nafas yang melibatkan banyak sel danelemennya. Inflamasi yang terjadi pada asmaadalah inflamasi yang khas yaitu inflamasi

yang disertai infiltrasi eosinofil, hal ini yangmembedakan asma dari gangguan inflamasi jalan napas lainnya. Eosinofil merupakaninflamasi utama pada asma,5 terbukti setelahinhalasi dengan allergen didapatkanpeningkatan eosinofil pada cairan kurasanbronkoalveolar (BAL) pada saat reaksi asmalambat yang disertai dengan inflamasi.5,6,7

Karena pentingnya peranan sel-selinflamasi terutama sel eosinofil didalammencetuskan simptoms asma, maka pada

tulisan ini akan dibicarakan tentang perananeosinofil pada asma dan aspek patogenesanyaserta pendekatan terapi.



Dedi Ardinata Eosinofil dan Patogenesa Asma


PATOGENESA ASMA Asma merupakan suatu sindroma yang

sangat kompleks melibatkan faktor genetik,antigen, berbagai sel inflamasi, mediator dan

sitokin yang akan menyebabkan kontraksi otot jalan napas, hiperaktivitas bronkus daninflamasi jalan napas.4,5

Sistem imun dibagi menjadi dua yaituimunitas humural dan imunitas selular.Imunitas humoral ditandai oleh produksi dansekresi antibodi spesifik sel limfosit B.Sedangkan imunitas seluler diperankan olehlimfosit T. Sel limfosit T mengontrol fungsiLimfosit B dan meningkatkan proses inflamasimelalui aktivitas sitotoksin clusterdiffrentiation 8 (CD8) dan mensekresikanberbagai sitokin. Sel limfosit T helper (CD4)dibedakan menjadi Th1 dan Th2. Sel Th1mensekresi interleukin-2 (IL-2), IL-3,granulocytet monocyte colony stimulating factor (GMCSF), interferon y (IFN-y) dantumor necrosis factor-a (TNF-a). SedangkanTh2 mensekresi IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13dan GMCSF.4,5,9 (Gambar 1)

Gambar 1. Patogenesa asma

Gambar 2. Reaksi ”early onset” pada asma

Respon imun dimulai dengan masuknyaalergen kedalam seluran nafas akan ditangkapoleh sel dendrit yang merupakan sel pengenalantigen (Antigen Persenting Cell /APC).

Antigen diproses di dalam APC dandipersentingkan kepada sel limfosit T denganbantuan Mayor histocompatibility (MHC)kelas II, limfosit T akan membawa ciri antigenspesifik, teraktivasi dan berdiffrensiasi keprofil Th2.4,5 Subtipe Th2 ini merupakansubtipe utama yang terlibat pada asma,mensekresi berbagai sitokine yangbertanggung jawab bagi berkembangnya reaksitipe lambat atau cell- mediated hypersensitivity reaction .4

Rangsangan interleukin 4 dan interleukin 13 dari Th2, akan memacu sel limfosit Buntuk mensintesa IgE. IgE akan dilepaslimfosit B dan melekat pada high affiniting IgEreseptors (FceRI) pada permukaan sel mast.Bila alergen yang sama masuk lagi maka akandiikat oleh IgE dipermukaan sel mast. CrossLinked Reseptor IgE dengan alergen akanmengaktifkan sel mast yang menyebabkandegranulasi sel mast sehingga terjadi pelepasanperfomed mediator seperti histamin sertanewly generated modiator antara lain:

prostaglandin, leukotrin yang menyebabkanterjadinya kontraksi otot polos bronkus,sekresi mukus, vasodilitasi. Mediator inflamasimenginduksi kebocoran mikrovaskuler yangmelibatkan eksudasi plasma kedalam salurannapas. Kebocoran plasma protein menginduksipenebalan dan edema dinding saluran napasyang menyebabkan penyempitan lumensaluran napas, sehingga menyebabkankontraksi otot pernapasan dan reaksi iniberlangsung selama 1-2 jam. Reaksi ini disebut

”early onset” pada asma (Gambar 2).

2

Degranulasi sel mast juga menghasilkansejumlah sitokin a.l. IL-4,IL-5, IL-6,IL-13 danTNF- a.4,5,9.10

Degranulasi sel mast beserta limfosit Tsubtipe Th2 akan menggerakkan danmengaktifkan sel-sel inflamasi eosinofil,basofil, neutrofil dan magrofage, melaluiaktivitas sel endotel yang akan menyebabkanpembentukan molekul adhesi. Reaksi ini akanterjadi pada 4-8 jam setelah reaksi pertamadan menyebabkan kedatangan sel-sel radangsehingga meningkatkan pelepasan mediator.Reaksi ini disebut reaksi tipe lambat.4,5,9

(Gambar 3)



Tinjauan Pustaka


Gambar 3. Reaksi lambat pada asma

EOSINOFILPada orang normal, kadar eosinofil hanya

sebagian kecil dari lekosit darah perifer dankeberadaannya di jaringan terbatas. Pada

penyakit tertentu, eosinofil dapat berakumulasi pada darah tepi atau jaringantubuh. Gangguan yang menyebabkaneosinofilia didefinisikan sebagai akumulasiabnormal eosinofil dalam darah atau jaringansehingga menimbulkan gejala klinis.5,10,11

Normalnya kadar eosinofil hanya 1-3 %

dari lekosit darah tepi, dan batas dari rentangnilai normal adalah 350 sel/mm

3darah.

Eosinofil diklasifikasikan ringan (351-1500sel/mm3), sedang (>1500-5000 sel/mm3)

atau berat (>5000 sel/mm3).

11

Eosinofil memproduksi mediator toksininflamatori yang unik yang disimpan dalamgranul-granul dan disintetis setelah sel initeraktivasi, granul tersebut mengandungkristaloid yang terdiri dari Major Basic Protein (MBP) dan matrix yang terdiri dari Eosinophil Cationic Protein (ECP), peroxidase eosinofildan Eosinophil Derived Neurotoxin (EDN)yang mengandung efek sitotoksin padaepitelium repiratori. Eosinofil jugamenghasilkan berbagai sitokin yang sebagian

disimpan didalam granul dan mediator lipidyang dihasikan setelah sel ini teraktivasi,antara lain rantes, eotaxin dan platelet activating faktor yang berperan mempercepat migrasi eosinofil.5,7.9,10 (Gambar 4)

Eosinofil terjadi melalui 4 proses:− diffrensiasi sel-sel progenitor dan

proliferasi eosinofil pada sumsum tulang− intaraksi antara eosinofil dan sel endotel,

termasuk: rolling, adhesi dan migrasieosinofil

− rangsangan kimia yang menarik eosinofilke lokasi tertentu dan

− aktivasi serta destruksi eosinofil

Gambar 4. Gambaran fisiologi eosinofil

Eosinofil diproduksi oleh sel progenitordalam sumsum tulang. Tiga sitokin yakniinterleukin-3, IL-5 dan granulocyte macrophage colony stimulating faktor (GH-CSF) adalah bagian penting dalam mengaturperkembangan eosinofil. IL-5 adalah spesifik untuk “eosinofil Lineage” dan bertanggung jawab terhadap diffrensiasi eosinofil,menstimulasi pelepasan eosinofil dari sumsumtulang ke dalam sirkulasi perifer.5,10,11

Eosinofil di sirkulasi akan berputar(rolling) pada endothelium yang di perantaraioleh E- Selectin. Kemudian terjadiperlengketan (adhesion) antara eosinofil dansel endothelial yang di perantarai olehperlengketan molekul-molekul pada selendothelial dan ”counter –ligand” padaeosinofil. Perlengketan (adhesion) ini melalui

perlengketan molekul-molekul dengankelompok integrin dari eosinofil, yaknikelompok CD-18 (B2 Integrin) dan molekul





antigen 4 (VLA-9 atau B1 Integrin). B2Integrin berintereaksi dengan molekul 1intercelular (I-CAM 1) yang melekat pada sel-sel endothelial dan B1 Integrin berintereaksi

dengan molekul yang melekat pada selvaskuler (VCAM–1). Jalur CD18-ICAM-1digunakan untuk semua lekosit sedangkan jalur VLA-9 – VCAM-1 digunakan oleheosinofil dan sel mononukler. ICAM-1 diinduksi oleh berbagai mediator inflamasiantara lain: interleukin 1 dan TNF-asedangkan VCAM-1 di induksi olehinterleukeukin 4, kemudian esinofil bermigrasikedalam jaringan yang diperankan olehmolekul-molekul chemoattractant lokalseperti leukotrin B4, mediator–mediator lipid,interleukin, dan berbagai chemokines. Dari kesemua subtansi yang relatif spesifik untuk eosinofil adalah eotaxin-1 dan eotaxin-2 danefeknya dipertinggi oleh interleukin -5.Eosinofil dapat hidup dan bertahan di jaringandalam jangka waktu lama (sampai berminggu-minggu) bergantung pada sitokin microlingkungan (micro enviroment). Sitokin IL-3,

IL-5 dan GM-CSF menghambat apoptasieosinofil sekurang kurangnya 12 sampai 14hari pada jaringan sebaliknya hanya bertahan48 jam pada keadaan tidak adanya sitokin,

eosinofil jaringan juga dapat meregulasi masahidupnya sendiri melalui jalur autokrin.5,7,910,11 (Gambar 5)

Setelah di jaringan eosinofil melepaskanmediator LTC, PAF, radikal bekas oksigen,MBP, ECP, EDN sehingga terjadi kerusakanepitel saluran nafas. Major basic protein secaralangsung meningkatkan reaktifasi obat polosdan merangsang degranulasi sel mast danbasofil.5,10,11

Remodeling merupakan reaksi tubuhuntuk memperbaiki jaringan yang rusak akibat inflamasi dan diduga menyebabkan perubahanireversibel pada asma. Fibroblas berperanpenting dalan remodeling dan prosesinflamasi. Fibroblas menghasilkan kalogen,serat elastik dan retikuler, proteoglikans danglikoprotein dari matriks ekstraselular(ECM).5,7.9

Gambar 5. Diffrensiasi eosinofil, menstimulasi pelepasan eosinofil dari sumsum tulang ke dalam sirkulasi

perifer



Tinjauan Pustaka


Gambar 6. Faktor mediator maupun sitokin yang berperan pada proses asma

PENDEKATAN TERAPIPengobatan asma dengan dasar

mempelajari faktor mediator maupun sitokinyang berperan pada proses asma, saat inisedang dalam tahap pengembangan yangintensip. Dalam hal peranan eosinofil padaasma, pendekatan terapi didasarkan padapenghambatan sitokin, eosinofil, danmenghambat interaksi antara eosinofil dan selendothelial.10,11 (Gambar 6)

Glucocorticoid. Obat ini merupakan agenpaling efektif untuk mereduksi/mengurangieosinofil, menekan trankripsi sejumlah gen

mediator inflamasi, obat ini dapat menghambat produksi IL -1 sehinggamenghilangkan ekpresi E-selektion danICAM-1 dari stimulasi endotel oleh zat tersebut. Saat ini kortikosteroid merupakanobat lini pertama dalam dalam pengobatanreaksi inflamasi pada asma.

10,11,12

Cyklophilin. (Cyclosporine) Obat inidilaporkan dapat memblokade transkripsi darieosinophil - active cytokines separti IL-5 danGM-CSF. 11

Antihistamin. Cetirizine (CTR) obat antiH1 dari generasi kedua obat antihistamindilaporkan dapat menginhibisi ekspresi ICAM-1.11,13

Antibodi monoklonal antihuman IL-5 .Menghambat interaksi IL-5 beserta reseptor-

reseptornya.Anti leukotrine . (Zileuton, zafirlukas),

menghambat sintesa leukotrine danmenghambat pembentukan leukotrine B4 danleukotrine C4,D4 dan E4. (11,13,14)

Interleukin 10 . Pemberian IL -10 dapat menghambat produksi TNF- a yang dapat mengaktivitas ekspresi ICAM-1 oleh endotel.13

Anti Interleukin-1 . Dapat menghambat IL-1 sehingga menghambat aktivasi endotel untuk menghasilkan ICAM-1.13

Pemberian IL -12 dapat menghambat produksi IL-4 yang mengaktivitas endoteluntuk menghasilkan VICAM. IL -12 jugamenghambat produksi IL-5 yang berperanpada proses eosinophilia. 11,13

KESIMPULAN

− Asma merupakan suatu sindroma yangsangat kompleks melibatkan faktorgenetik, antigen, berbagai sel inflamasi,mediator dan sitokin yang akanmenyebabkan kontraksi otot jalan napas,hiperaktivitas bronkus dan inflamasi jalannapas.





− Eosinofil merupakan inflamasi utama padaasma, terbukti setelah inhalasi denganallergen didapatkan peningkatan eosinofilpada cairan kurasan bronkoalveolar (BAL)

pada saat reaksi asma lambat yang disertaidengan inflamasi.

− Peranan eosinofil menonjol dalam reaksiinflamasi pada penderit asma.

− Saat ini sedang dikembangkan pendekatanterapi asma yang mempengaruhi sitokinyang berperan pada asma.

DAFTAR PUSTAKA

1. PDPI. ASMA. Dalam: Pedoman Diagnosis

dan Penatalaksanaan di Indonesia, BalaiPenerbit FK UI, Jakarta, 2004; 1-19.

2. Yunus F. Terapi Controller Pada Asma.Dalam: Margono BP, Widjaja A, AminM,dkk (editor). Pertemuan Ilmiah ParuMillenium, Surabaya,2002;1-7.

3. Barnes NC, Crompton GK. Asthma.In:Brambilla C, Costabel U,et all.Pulmonary Disease, McGraw-Hill,London, 1999; 65-82.

4. National Institutes of Health, NationalHeart Lung and Blood Institute.Difinition. In: Global Initiative forAsthma 2002, 2-7.

5. Rahmawati I, Yunus F, Wiyono HW.Patogenesis dan Fatofisiologi Asma.Dalam: Cermin Dunia Kedokteran No141, Jakarta, 2003; 5-10.

6. Yddiz F, Basyigit I, Boyact H. Comparisonof Induced Sputum Cell Counts in COPDand Asthma, Turkish Respiratory Journal,4, 2003; 43-6.

7. Mangunnegoro H, Yunus F, SoewartaDKS. Asma,Patogenesis,Diagnosis danPenatalaksanaan; 1-12.

8. Buist SA. Definitions In: Asthma andCOPD Basic Mechanisms and ClinicalManagement, London, Academic Press,2002; 1-17.

9. Surjanto E. Patogenesis Asma. Dalam:Naskah Lengkap Pertemuan IlmiahKhusus (PIK) X, Perhimpunan Dokter

Paru Indonesia, Makasar, 2003; 35-44.10. Busse W, Lemanske FR. Asthma, N Engl J

Med, 344, 2001: 350-62.

11. Rothenberg EM. Eosinophilia, N Engl JMed, 338, 1998: 1592-1600.

12. Saleh T. Peran Kortikosteroid PadaSerangan Asma. Dalam: Margono BP, Widjaja A, Amin M,dkk (editor).Pertemuan Ilmiah Paru Millenium,Surabaya, 2002; 1-16.

13. Patau JM, Hasbi M. PenggunaanKortikosteroid Pada Asma Bronkial.Dalam: Naskah Lengkap PertemuanIlmiah Khusus (PIK) X, PerhimpunanDokter Paru Indonesia, Makasar, 2003;53-44.

14. Yunus F. Terapi Controller Pada Asma.Dalam: Margono BP, Widjaja A, AminM,dkk (editor). Pertemuan Ilmiah ParuMillenium, Surabaya, 2002; 1-6.

mkn-des2008-41 (4) eosinofil

Documents