Metformin (N’,N’-dimethylbiguanide) merupakan biguanidesemi sintetik

dengan dua gugus metil yang melekat pada nitrogen sebagai inti dari biguanide

(Barco et al.,2011). Metformin digunakan secara luas sebagai terapi diabetes tipe

II (Sahra et al., 2010). Efektivitas metformin sebagai antidiabetes tampak dari

kemampuannya dalam menurunkan glukosa darah melalui penekanan

glukoneogenesis hepatik dan menstimulasi penggunaan glukosa di otot. Efek ini

terkait dengan AMPK yang merupakan regulator metabolisme energi di tingkat

seluler (Dowling et al., 2007).

Aktivator AMPK termasuk metformin terbukti mampu menyebabkan downregulation

DVL3 dan menekan ekspresi β-catenin dan cyclin D1 sehingga

menganggu proses proliferasi sel (Kwan et al., 2012).

Metformin dapat menekan pertumbuhan sel tumor secara langsung karena metformin mampu

mengaktivasi AMPK sehingga akan menekan jalur mTOR. Jalur ini telah diketahui sebagai

jalur pengontrol proliferasi seluler pada berbagai sel kanker (Park, 2013). Di samping itu,

AMPK yang teraktivasi dapat secara langsung memfosforilasi p53 karena p53 merupakan

salah satu subtrat dari AMPK. Hal ini akan menginduksi berhentinya siklus sel (Imamura et

al., 2001 ; Jones et al., 2005). Fosforilasi p53 pada Ser-15 yang diinduksi oleh AMPK juga

akan menstabilisasi p53 dan menyebabkan akumulasi p53 di dalam mitokondria. Hal ini

selanjutnya akan menginduksi proses apoptosis jalur intrinsik (Nieminen et al., 2012).

Metformin mampu mengaktivasi AMPK, yang meregulasi metabolisme energi di dalam sel

(Rattan et al., 2011). AMPK yang teraktivasi dapat secara langsung memfosforilasi p53 dan

menginduksi berhentinya siklus sel karena p53 merupakan salah satu substrat AMPK (Jones

et al., 2005 ; Imamura et al., 2001). Fosforilasi p53 pada Ser-15 yang diinduksi oleh AMPK

juga akan menstabilisasi 94 p53 dan menyebabkan akumulasi p53 di dalam mitokondria yang

selanjutnya akan menginduksi proses apoptosis jalur instrinsik (Nieminen et al., 2012).

Berdasarkan hal ini, pemberian metformin diharapkan mampu memfosforilasi p53 pada Ser-

15 yang diinduksi oleh AMPK yang teraktivasi sehingga mampu mengaktivasi dan

merestorasi fungsi p53. Metformin dilaporkan juga meregulasi jalur AMPK/mTOR sehingga

berperan pada kontrol sintesis protein dan proliferasi sel (Sahra et al., 2010). Hal ini

didasarkan pada aktivasi AMPK oleh metformin akan menekan jalur-jalur yang

membutuhkan banyak energi seperti proses proliferasi sel dan sintesis protein.

Penelitian Zhuang dan Miskimins (2008) menunjukkan bahwa metformin mampu

menghambat siklus sel pada kultur sel kanker MCF-7 melalui aktivasi AMPK dan penekanan

ekspresi cyclin D1. Cyclin D1 merupakan protein starter siklus sel yang akan berikatan

dengan CDK 4/6 dan terjadi aktivasi kompleks 95 cyclin D1-CDK 4/6. Aktivasi kompleks ini

selanjutnya akan memfosforilasi Prb dan melepaskan faktor E2F yang merupakan faktor

transkripsi gen-gen yang diperlukan untuk transisi dari fase G1 ke fase S. Oleh karena itu,

penekanan cyclin D1 akan mengakibatkan terhentinya siklus sel pada fase G1/S (Alison,

2001 ; Matsushime et al., 1994) Berdasarkan informasi tersebut di atas, pemberian metformin

diharapkan mampu menghambat proliferasi sel HeLa melalui penekanan ekspresi cyclin D1

dan aktivasi p53. Di samping itu, metformin diharapkan juga mampu menginduksi proses

apoptosis pada sel HeLa. Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui potensi antikanker

metformin, khususnya untuk terapi kanker serviks dengan menggunakan sel HeLa sebagai

model kanker serviks.