Metabolisme Xenobiotik

Xenobiotik(Yunani xenos, asing) adalah zat / senyawa yang asing bagi tubuh (>200rb). Cth:- Obat – obatan - Environment pollutant- Food additives -karsinogen,pestisida,dll

Pengetahuan tentang metabolisme xenobiotik memberikan pengertian yang lebih rasional tentang:- Farmakologi - Toxikologi

- Riset kanker - Drug addiction

- Interaksi obat

Metabolisme xenobiotik dibagi menjadi 2 fase :

• Fase I : reaksi hidroksilasi, dikatalisis oleh enzim monooksigenase atau sistem sitokrom P450

• Enzim ini juga mengkatalisis reaksi :

- Deaminasi - Dehalogenasi

- Desulfurasi - Epoksidasi

- Peroksigenasi - Reduksi

• Fase II : produk tahap I diubah oleh enzim2 spesifik menjadi metabolit yang bersifat polar melalui reaksi– Konjugasi

• Asam glukuronat• Sulfat• Glutation

– Asetilasi– Metilasi

• Hasil tahap I dan II membuat polaritas / kelarutannya dalam air mudah diekskresi dari dalam tubuh

• Pada kasus tertentu reaksi fase I : mengubah Xbinaktif Xbaktif. Pada keadaan ini Xenobiotik asli disebut prodrug atau prokarsinogen.

• Pada keadaan lain reaksi fase I : mengubah Xbaktif Xbinaktif / Xbkurang aktif.

• Pada keadaan yang lain lagi : hasil rekasi fase I yang aktif inaktif / kurang aktif pada fase II

• Pada kasus yang sangat jarang : reaksi tahap II menyebabkan aktivitas biologik

• Detoksifikasi ≠ metabolisme xenobiotik.

Reaksi fase I

• Reaksi utama : Hidroksilasi

• Enzim : monooksigenase atau Sitokrom P450

Gen manusia memiliki 11 famili enzim ini.

Disebut juga sistem sitokrom P450 ttd:• Sitokrom P450• O2

• NADPH• Enzim (NADPH-Sitokrom P450 Reduktase)

• Reaksi ini terutama terjadi dalam : endoplasma retikulum hati (fraksi mikrosom hati).

• Reaksi ini untuk metabolisme:– Xenobiotik eksogen:

• Obat – obatan (50%)

• Karsinogen

• Pollutan

– Xenobiotik endogen• Steroid

• Lipid

Skema reaksi fase I :

1. RH+O2+NADPH+H

2. RH + O2 R-OH +H2O

3.

ROH+H2O+NADPSITOKROM P450 TEREDUKSI SITOKROM P450 TEROKSIDASI

Sit P450 Fe 3+

Sit P450 Fe 2+

R-OH

RH

O2

NADPH + H+

NADP+

H2O

Sit P450 Fe O22+

Sitokrom P450• Terdapat dlm btk isoform(150)perlu Tatanama

homolog struktural.(protein dan gen)

Cth: CYP 1 A 1 CYP 1A1(GEN)

• Merupakan protein Hem(seperti hemoglobin heme)

• Terdapat pada berbagai spesies, terutama bakteri

• Terdapat pada berbagai jaringan, terutama hatidlm retikulum endoplasma(fraksi mikrosom) Absorbpsi max : pada pjg gel (λ) 450 nm

Sitokrom P450 Family Sub FamilyMenunjukan sitokrom P450 yang spesifik

• Ditemukan juga dalam kel adrenal.Berperan dalam biosintesis kolesterol dan steroid. terdapat dalam :– Retikulum endoplasma – Mitokondria(adrenodoksin reduktase dan protein

non heme besi-sulfur)

• Pada manusia terdapat minimal 6 spesies Sit P450 dalam retikulum endoplasma hati kombinasi macam2 cyt metabolisme macam2 racun

• Menggunakan NADPH,sebagai reducing agent

Elektron dari NADPHEnzimSit P450. Sehingga timbul aktivasi reduktif oksigen ke substrat dan H2O

• Mengandung Lipid fosfatidil kolin

• Sit P450 bersifat inducible

Cth : CYP2C9(Fenobarbital Sit P450 ↑↑

CYP2E1 etanol

CYP1A1 utk AHH

• Terlibat dalam metabolisme senyawa hidrokarbon aromatik polisiklik(PAH)

• PAH (prokarsinogen)inaktifkarsinogen aktif

• Sit P450 tertentu dalam bentuk polimorfik

Variasi terhadap respon obat.

cth :CYP2D6metabolisme debrisoquin dan spartein

CYP2A6metab nikotin

Reaksi fase II• Ada 5 jenis reaksi:• Konjugasi dengan asam glukuronat (Glucuronidation)

– Donor glukuronil : UDP asam glukuronat

– Enzim : glukuronil transferase sitosol dan ER

– Untuk metabolisme:• Asetil amino fluoren(suatu karsinogen)

• Anilin

• As benzoat

• Meprobamat

• Fenol

• Steroid

– Di ekskresi sebagai glukuronida(terikat pada gugus O,S,atau N)

• Konjugasi dengan sulfat (Sulfation)– Donor sulfat :

3‘fosfoadenosin5‘fosfosulfat(PAPS)– Untuk metabolisme:

• Beberapa alkohol• Arilamina• Fenol• Steroid• Glikosaminoglikan• Glikolipid• Glikoprotein

• Konjugasi dengan Glutation(GSH)tripeptida– Untuk Xenobiotik yang elektrofilik– Enzim : Glutation S transferase– Reaksi :

R + GSH R-S-G As merkapturat

– Fungsi lain GSH :• Penguraian H2O2

• Reduktor intrasel mempertahankan gugus SH esensial

• Trasport AA tertentu melintasi membran

Glutation S transferase

• Asetilasi– Enzim : asetiltransferase(dlm sitosol hati)– Reaksi : X + Asetil Ko A Asetil-X + Ko A

Cth : metabolisme INH

• Metilasi– Donor metil : S adenosilmetionin– Enzim : metiltransferase

Metabolisme enzim pada Xenobiotik dipengaruhi:

• Species

• Individu genetik

• Umur dan jenis kelamin

• Sifat inducible enzim:– PCB(poliklorinasi bifenil)– HC(hidro carbon)– Fenobarbital

• Metabolit dapat menghambat / menstimulasi

Respon xenobiotik(efek toksik)• Cell injury kematian sel(cytotoxicity)

– Mekanisme >>,terutama : pengikatan kovalen dengan makro molekul (DNA,RNA,Protein)

• Xenobiotik mengubah sifat antigenitas sel. (antigencity)Xb bertindak sebagai hapten terikat antibodi merusak sistem imun

• Xenobiotik yang bersifat karsinogen : bereaksi dengan DNA (karsinogen kimia)Cth : benzo[α]pirenkarsinogen indirect

alkylating agentskarsinogen direct

• Epoxida : sangat reaktif, mutagenik, dan karsinogenik.

Dimetabolisme oleh enzim : epoksid hidrolase menjadi dihidrodiol.

• Konversi Xb inaktif aktif (oleh enzim P450)

Xb aktif (epoksida) inaktif (oleh enzim GSH-S- transferase atau epoksid hidrolase)

xenobiotik Metabolit reaktif Metabolit non toksik

Terikat kovalen pada makro molekul

Cell injuryHapten

Mutasi

Produksi antibodi

Cell injury

Kanker

Sit P450GSH S-transferase atau

Epoksid hidrolase

Skema sederhana yang memperlihatkan bagaimana xenobiotik dapat menyebabkan Cell injury, Kerusakan imunologi,Cancer.