METABOLISME UREUM DAN KREATININ

UREUM

Ureum adalah salah satu produk dari pemecahan

protein dalam tubuh yang disintesis di hati dan 95%

dibuang oleh ginjal dan sisanya 5% dalam feses.

Secara normal kadar ureum dalam darah adalah 7 –

25 mg dalam 100 mililiter darah. Kadar ureum di luar

negeri sering disebut sebagai Blood Urea Nitrogen

(BUN) dan jika akan dikonversi menjadi ureum maka

rumus yang digunakan adalah

Secara biokimia asam amino yang terlibat dalam sintesis urea adalah

asetilglutamat, aspartat, arginin, ornitin, sitrulin dan argininosuksinat.

Manusia yang mengkonsumsi sekitar 300 gr karbohidrat, 100 gr lemak

dan 100 gr protein setiap harinya, harus mengeksresikan sekitar 16,5 gr

nitrogen per hari. Sembilan puluh lima persennya dikeluarkan melalui ginjal

dan 5 % sisanya melalui feses. Lintasan utama eksresi nitrogen pada

manusia adalah sebagai urea yang disintesis dalam hati, dilepaskan ke

dalam darah dan dibersihkan oleh ginjal. Urea merupakan 80-90% dari

nitrogen yang dieksresikan.

Protein akan dipecah menjadi asam amino. Asam amino akan dipecah

dan dipakai untuk energi atau disimpan terutama sebagai lemak.

Pemecahan ini terjadi hampir seluruhnya di dalam hati. Dan dimulai dengan

proses deaminasi (pengeluaran gugus amino dari asam amino). Amonia yang

dilepaskan selama deaminasi dikeluarkan dari darah hampir seluruhnya

dengan diubah menjadi ureum (dua molekul amonia dengan satu molekul

ureum = 2,2 X BUN (milligram per desiliter)

karbon dioksida). Sesudah reaksi pembentukan ureum,ureum berdifusi dari

sel hati ke dalam cairan tubuh dan diekskresikan oleh ginjal.

Ureum direabsorpsi secara pasif dari tubulus. Bila terjadi kekurangan

air, dan konsentrasi ADH dalam darah tinggi, sebagian besar ureum

direabsorpsi secara pasif dari bagian dalam medula duktus koligentes masuk

ke dalam interstitium. Pada umumnya kecepatan ekskresi ureum terutama

ditentukan oleh konsentrasi ureum dalam plasma dan LFG.

Sewaktu ureum memasuki tubulus proksimal, terjadi reabsorpsi

sejumlah kecil ureum, tetapi meskipun demikian, konsentrasi ureum cairan

tubulus meningkat karena ureum idak sepermeabel air. Konsentrasi ureum

semakin meningkat sejalan dengan aliran cairan tubulus ke segmen tipis

ansa henle. Segmen tebal ansa henle, tubulus distal dan tubulus koligentes

semuanya relatif impermeabel terhadap ureum. Saat ureum berada dalam

duktus koligentes bagian dalam medula, konsentrasi ureum yang tinggi

menyebabkan ureum berdifusi ke dalam intestisium medula. Sebagian

ureum akan berdifusi ke dalam segmen tipis ansa henle sehingga terjadi

resirkulasi ureum.

Resirkulasi tersebut menyediakan suatu mekanisme tambahan untuk

pembentukan medula ginjal yang hiperosmotik. Karena ureum adalah produk

buangan yang banyak dan harus dibuang ginjal, mekanisme ini akan

melakukan pemekatan ureum sebelum dikeluarkan yang bermanfaat untuk

menjaga cairan tubuh bila suplai air hanya sedikit.

Proses sintesis urea melalui beberapa reaksi yaitu :

a. Sintesis karbamoil fosfat

Sintesis karbamoil fosfat ini terbentuk dari kondensasi ion amonium,

karbondioksida, dan fosfat (berasal dari ATP) dengan bantuan enzim

Carbamoil Phosphat Sintase (CPS).

b. Sintesis sitrulin

Terjadi pemindahan gugus karbamoil dari karbamoil fosfat ke ornitin

membentuk Sitrulin + Pi dengan bantuan enzim L-Ornitin

Transcarbamoilase.

c. Sintesis argininosuksinat

Aspartat dan sitrulin diikat bersamaan melalui gugus amino aspartat

dengan bantuan enzim argininosuksinat sintase menghasilkan

argininosuksinat.

d. Pembelahan argininosuksinat menjadi arginin dan fumarat

Proses pembelahan ini dikatalisis oleh argininosuksinase.

e. Pembelahan arginin menjadi ornitin dan urea

Reaksi ini menyempurnakan siklus urea untuk membentuk kembali

ornitin, substrat untuk reaksi kedua.

Ureum sebagai petanda LFG

Kadar BUN normal pada seorang anak dengan gizi dan hidrasi yang

baik dianggap mencerminkan LFG yang normal. Dibandingkan dengan

kreatinin serum, BUN agak kurang akurat dalam menilai LFG, oleh karena

beberapa faktor ekstra renal yang mempengaruhi kadarnya dalam serum.

Meskipun bebas filtrasi dalam glomerulus, urea mengalami reabsorpsi yang

bermakna dalam tubulus renal. Sejumlah urea yang telah difiltrasi di

reabsorpsi dalam tubulus proksimal, loop of henle dan dalam duktus

koligentes medulla. Reabsorbsi urea di sepanjang tubulus proksimal dan loop

of Henle terjadi secara pasif dan reabsorbsi dalam duktus koligentes sangat

bergantung pada vasopressin. Dalam keadaan antidiuresis atau apabila

aliran kemih berkurang maka absorbsi urea pada nefron distal meningkat.

Adanya proses reabsorbsi urea dalam tubulus ginjal menurunkan

kegunaan BUN sebagai indikator LFG . Selain itu nilai ureum baru meningkat

pada keadaan gagal ginjal jika kerusakan yang terjadi di ginjal lebih dari 60%

sehingga penilaian gangguan ginjal tidak dapat dideteksi lebih dini.

Kadar ureum dapat meningkat pada keadaan :

Diet tinggi protein

Perdarahan gastrointestinal bagian atas

Peninggian katabolisme protein misalnya akibat luka bakar, infeksi,

penggunaan steroid, dan fase awal dari keadaan starvasi

Dehidrasi

Sedangkan kadar ureum yang menurun dapat ditemui pada keadaan:

Insufisiensi asupan protein dari diet pada malnutrisi

Penyakit hati

Fase lanjut dari keadaan starvasi

Konsumsi alkohol yang berlebih

Pemberian cairan intravena yang berlebih

Nilai normal ureum dan Blood Urea Nitrogen sesuai dengan tabel berikut:

Urea Nitrogen

(BUN)

mg/dl μmol

urea/L

Neonatus

Bayi / anak

Anak besar

3 - 12

5 - 18

7 – 20

1,1 – 4,3

1,8 – 6,4

2,5 – 7,2

Ureum Serum

anak

15– 40

Tabel Nilai normal Ureum dan BUN

Protein akan dipecah menjadi asam amino. Asam amino akan dipecah

dan dipakai untuk energi atau disimpan terutama sebagai lemak.

Pemecahan ini terjadi hampir seluruhnya di dalam hati. Dan dimulai dengan

proses deaminasi (pengeluaran gugus amino dari asam amino). Amonia yang

dilepaskan selama deaminasi dikeluarkan dari darah hampir seluruhnya

dengan diubah menjadi ureum (dua molekul amonia dengan satu molekul

karbon dioksida). Sesudah reaksi pembentukan ureum,ureum berdifusi dari

sel hati ke dalam cairan tubuh dan diekskresikan oleh ginjal.

Ureum direabsorpsi secara pasif dari tubulus. Bila terjadi kekurangan

air, dan konsentrasi ADH dalam darah tinggi, sebagian besar ureum

direabsorpsi secara pasif dari bagian dalam medula duktus koligentes masuk

ke dalam interstitium. Pada umumnya kecepatan ekskresi ureum terutama

ditentukan oleh konsentrasi ureum dalam plasma dan LFG.

Laju filtrasi glomerulus (LFG) mengukur fungsi filtrasi ginjal. Cara yang

paling sering dipakai dalam klinik adalah dengan prinsip klirens. Klirens

berarti volume plasma yang dibersihkan dari suatu zat dalam jangka waktu

tertentu.

Rumus klirens adalah:

Pada LFG yang akan diukur filtrasi glomerulus, sedangkan yang ditampung

adalah urin yang keluar dari uretra, maka zat yang dipakai harus memenuhi

persyaratan tertentu yaitu:

1. Difiltrasi bebas oleh glomerulus

2. Tidak boleh direabsorpsi

3. Tidak boleh disekresi di tubulus

4. Tidak terikat protein plasma

Klirens ureum juga pada dasarnya hampir mirip dengan klirens kreatinin,

walaupun keduanya difiltrasi dan direabsorpsi dan bervariasi dengan

keadaan hidrasi dan diet. Klirens urea, bagaimanapun juga, lebih sedikit

dibandingkan dengan laju filtrasi glomerulus. Jika asupan protein dan

metabolismenya konstan, kadar dalam plasma akan meningkat seiring

penurunan laju filtrasi glomerulus. Jadi tidak ada adaptasi tubulus yang

mampu memodifikasi kadar ureum karena ureum diekskresi terutama oleh

filtrasi glomerulus.

Klirens = Ux x V

Px

Ux = konsentrasi zat x dalam urin

(mg/dl)

Px = konsentrasi zat x dalam plasma

Vx = volume urin per menit (ml/mnt)

Penggunaan klirens ureum sebagai pengganti LFG harus berhati-hati,

karena ureum mengalami reabsorpsi di tubulus, sehingga kadar ureum urin

lebih kecil daripada ureum urin yang difiltrasi glomerulus. Dengan demikian

hasil klirens ureum hanya + 70% daripada LFG yang sebenarnya. Pada

keadaan penurunan fungsi ginjal yang berat, karena klirens kreatinin

memberi angka yang melebihi LFG karena disekresi ditubulus dan klirens

ureum yang lebih kecil dari LFG karena di reabsorpsi maka untuk

mendapatkan angka yang mendekati LFG hasil klirens ureum dan kreatinin

dijumlahkan dan dibagi dua.

Kesukaran dalam penampungan urin pada neonatus dan bayi kecil

menyebabkan para peneliti mencari formula perhitungan LFG dengan kadar

kreatinin serum daja. Dari beberapa penelitian didapat rumus hubungan

antara LFG, P kreatinin dan tinggi / panjang badan anak sebagai rumus

Schwartz :

LFG = Klirens ureum + Klirens

kreatinin

2

LFG = konstanta x tinggi badan(cm)

Kreatinin serum

Angka konstanta berbeda pada berbagai usia

- Pada neonates sampai umur 1 tahun :

k=0,45

- Pada anak sampai umur 13 tahun :

k=0,55

- Pada anak umur 13 – 21 laki-laki :

KREATININ

Sumber utama kreatinin dalam plasma adalah

metabolime normal keratin fosfat dalam otot.

Sebagian besar kreatin (94%) ditemukan

dalam jaringan otot. Pada laki-laki kecepatan

metabolisme 20-25 mg/kgBB/hari sementara

pada perempuan 15-20 mg/kgBB/hari. Pada

keadaan stabil, eksresi kreatinin urin

sebanding dengan kecepatan produksinya.

Otot tidak tidak memiliki kemampuan

membuat kreatin, kreatin diambil dari darah

melawan gradien konsentrasi melalui kreatin transporter yang tergantung Na

dan Cl. Kebutuhan kreatin didapat dari absospsi usus dari makanan atau de

novo biosintesis kreatin. Biosintesis kreatin terjadi terutama pada ginjal

dimana hati merupakan organ yang menyelesaikan metilasi asam

guanidinoasetik (GAA) menjadi kreatin. Kreatin dan fosfokreatin otot diubah

secara nonenzimatik menjadi kreatinin yang nantinya akan berdifusi keluar

sel dan diekskresikan oleh ginjal.

Gambar Metabolisme biokimia kreatinin

Keterangan:

1. Reaksi pertama adalah proses transamidanasi dari arginin menjadi

glisin untuk membentuk guanidoasetat (glikosiamina). Proses ini

terjadi di dalam ginjal.

2. Reaksi kedua adalah metilasi glikosiamin oleh metionin aktif dalam

hati menjadi fosfokreatin (kreatin fosfat).

3. Reaksi terakhir adalah reaksi non enzimatik di dalam otot untuk

merubah fosfokreatin menjadi kreatin.

Umumnya kecepatan sintesis kreatinin tetap konstan dan kadar dalam

serum mencerminkan kecepatan eliminasi ginjal.

Transfer asam amino arginin dan glisin untuk menghasilkan L-ornitin

dan asam guanidinoasetik (GAA) merupakan tahap pertama biosintesis

kreatin. Selanjutnya produk dari kedua asam amino ini akan dikatalisa oleh

enzim metiltransferase dan kemudian dimetilasi menjadi keratin. Kreatinin

yang terjadi dari proses ini selanjutnya akan mengalami reaksi non enzimatik

untuk menghilangkan gugus forfornya dan menjadi kreatinin.

Beberapa jalur degradasi yang perlu diketahui:

1) Sekitar 68% kreatinin yang dimetabolisme mungkin diubah kembali

menjadi kreatin. Kreatinin dieksresikan ke dalam usus dimana akan

diubah oleh kreatinase bakteri menjadi kreatin yang nantinya akan

kembali diserap ke dalam darah (siklus enterik).

2) Degradasi bakteri kreatinin dalam usus tidak hanya menjadi kreatin

tetapi diproses lebih lanjut menjadi 1-metilhidantoin, kreatin,

sarcosine, metilamin dan glikolat.

3) Dua jalur degradasi oksidatif kreatinin dengan pembentukan

metilguanidin dan metilurea. Penelitian in vivo dan in vitro

menunjukkan kreatinin diubah menjadi metilguanidin dengan kreatol,

kreatone A dan kreatone B.

Gambar Metabolisme kreatinin

Sifat kreatinin yang khas ini

menjadikannya penanda untuk

mengukur klirens ginjal. Beberapa

keadaan yang dapat mempengaruhi

kadar kreatinin

Kadar kreatinin dapat meningkat pada keadaan:

Penurunan kliren kreatinin dan penurunan laju filtrasi pada gagal

ginjal

Pelepasan kreatinin dari otot dalam jumlah yang banyak misalnya

karena crush injury atau rhabdomiolisis

Asupan makanan daging matang (well cooked) dalam jumlah

banyak juga akan meningkatkan kadar kreatinin serum karena

terjadi penambahan kreatinin eksogen. Setiap 1 gram daging yang

dimakan akan menghasilkan 3,5 – 5 mg kreatin. Proses memasak

merubah sekitar 65% kreatin menjadi kreatinin yang akan

diabsorbsi dari saluran cerna.

Pengaruh obat-obatan misalnya beberapa jenis antibiotik

(trimethoprim), probenesid dan H-2 blocker.

Sedangkan kadar kreatinin menurun dapat ditemukan pada keadaan:

Pada orang yang massa ototnya berkurang misalnya karena

malnutrisi

Penyakit otot lanjut.

Dalam keadaan stabil penurunan

LFG sebesar 50% akan melipatduakan

kadar kreatinin. Korelasi antara

kreatinin serum dan LFG tidaklah

linear. Misal kenaikan (doubling)

kreatinin serum dari 1,0 mg/dL menjadi

2,0 mg/dL mencerminkan penurunan

LFG sebesar 50%, sementara kenaikan

kreatinin serum dalam jumlah yang

sama (misal 1,0 mg/dL) dari 5,0 mg/dL

menjadi 6,0 mg/dL hanya menurunkan

LFG sebesar 5 %.

Kreatinin serum normal

Kadar kreatinin serum mengalami perubahan sejalan dengan usia dan

penambahan massa otot anak. Mula-mula kadar kreatinin rendah pada saat

lahir dan kemudian mengalami peningkatan. Kadar kreatinin serum normal

untuk anak laki-laki dan perempuan terlihat pada tabel berikut ini:

Gambar 5. Korelasi kreatinin dengan LFGGambar Mean Serum kreatinin pada anak menurut umur

Kreatinin sebagai petanda Laju Filtrasi Glomerulus

Kreatinin serum dapat menggambarkan estimasi LFG. Walaupun kreatinin

serum dipercaya cukup akurat untuk menentukan laju filtrasi ginjal tetapi

kreatinin mempunyai kelemahan yaitu kreatinin disekresi oleh tubulus ginjal

walaupun sangat sedikit dan dapat diabaikan, hanya saja bila pada keadaan

kerusakan ginjal jumlah sekresi di tubulus bertambah sehingga perlu

diperhatikan pada perhitungan klirens kreatinin. Kelemahan lainnya adalah

bahwa kreatinin baru meningkat apabila LFG telah menurun dibawah 60-70%

dari normal, sehingga tidak dapat dipakai untuk mendeteksi dini kerusakan

ginjal .

Gambaran kreatinin yang lebih tepat dapat dengan memakai salah

satu dari beberapa formula dan normogram. Sebagian besar formula

tersebut didasari pada korelasi antara LFG (mL/min/1,73m2) dengan kadar

kreatinin serum yang dapat diperoleh dari rumus Schwartz sebagai berikut

Tabel Kadar kreatinin normal pada anak berbagai usia

LFG = k X L

PCR

Keterangan :

L = tinggi badan dalam cm

k = konstanta proporsional, yang dihubungkan dengan

ekskresi kreatinin per unit ukuran tubuh

Bayi aterm – 1 tahun : k = 0,45

1 tahun – 13 tahun : k = 0,55

13 tahun – 21 tahun (remaja) : k = 0,70 (laki-

laki)

k = 0,57 (perempuan)

Pkr = kreatinin plasma

Schwartz at all dalam penelitiannya menemukan bahwa nilai k

bergantung pada usia yang berhubungan dengan perubahan masa otot yang

terjadi selama masa kanak-kanak. Dari rumus tersebut dibuatlah normogram

untuk memudahkan pemakaian di klinik.

Gambar Normogram untuk menghitung klirens kreatinin pada

anak

Prosedur pelaksanaan uji klirens kreatinin

Metode klirens kreatinin untuk penentuan LFG membutuhkan

pengumpulan kemih yang akurat. Meskipun pengumpulan kemih 24 jam

dipakai sebagai metode standar dalam pengukuran klirens kreatinin,

pengumpulan kemih jangka pendek (1-2 jam) juga dapat dilakukan. Prosedur

pelaksanaannya adalah sebagai berikut. Anak diminta untuk miksi dan

mengosongkan buli pada pukul 7 pagi. Kemih tersebut dibuang, dan saat itu

dicatat sebagai waktu mulainya pengumpulan kemih. Semua kemih yang

dikeluarkan dalam 24 jam berikutnya ditampung dan disimpan dalam kulkas

atau termos dingin. Pada akhir dari 24 jam pengumpulan (pukul 7 pagi

keesokan harinya), anak diminta kencing dan mengosongkan bulinya dan

kemih ditampung. Volume kemih tampung dicatat dengan seksama lalu

kirim ke laboratorium untuk estimasi kadar kreatinin. Darah untuk estimasi

kreatinin sebaiknya diambil pada midpoint dari pengumpulan kemih (lebih

kurang 12 jam); apabila pengambilan darah tersebut tidak memungkinkan,

darah dapat diambil pada akhir dari pengumpulan kemih. Klirens kreatinin

dihitung dengan memakai rumus:

LFG = U x V

P

Untuk menyeragamkan satuan pengukuran LFG, hasilnya

diinterpolasikan terhadap luas permukaan tubuh (mL/Min/1,73m2) sehingga

didapatkan rumus sebagai berikut:

Ccr (mL/Min/1,73m2) = Ucr (mg/dL) x V (mL) x 1,73

Pcr (mg/dL) x 1440 x SA (m2)

Ccr = klirens kreatinin

Ucr = kadar kreatinin

V = volume kemih yang dikumpulkan dalam 24 jam

Pcr = kreatinin plasma

SA = luas permukaan tubuh

1440 = jumlah waktu dalam menit dimana kemih ditampung

Jumlah menit dimana kemih ditampung (24 jam x 60 menit = 1440

menit)