menggunakan natrium alginat dan kitosan sebagai...

UNIVERSITAS INDONESIA

MIKROENKAPSULASI DOUBLE COATING

MENGGUNAKAN NATRIUM ALGINAT DAN KITOSAN

SEBAGAI PENYALUT DAN PROPRANOLOL HCL SEBAGAI

MODEL

SKRIPSI

TYAS PAWESTRISIWI

0706265030

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

PROGRAM SARJANA FARMASI

DEPOK

JULI 2011

Mikroenkapsulasi double ..., Tyas Pawestrisiwi, FMIPA UI, 2011

ii

UNIVERSITAS INDONESIA

MIKROENKAPSULASI DOUBLE COATING

MENGGUNAKAN NATRIUM ALGINAT DAN KITOSAN

SEBAGAI PENYALUT DAN PROPRANOLOL HCL SEBAGAI

MODEL

SKRIPSI

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memeperoleh gelar

Sarjana Farmasi

TYAS PAWESTRISIWI

0706265030

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

PROGRAM SARJANA FARMASI

DEPOK

JULI 2011


v

KATA PENGANTAR

Puji syukur saya panjatkan kepada Allah SWT, karena atas berkat dan

rahmat-Nya, saya dapat menyelesaikan skripsi ini. Penulisan skripsi ini dilakukan

dalam rangka memenuhi salah satu syarat untuk mencapai gelar Sarjana Farmasi

pada Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Indonesia.

Saya menyadari bahwa, tanpa bantuan dan bimbingan dari berbagai pihak,

dari masa perkuliahan sampai pada penyusunan skripsi ini, sangatlah sulit bagi

saya untuk menyelesaikan skripsi ini. Oleh karena itu, saya mengucapkan terima

kasih kepada :

1. Sutriyo, M.Si., Apt selaku pembimbing yang telah menyediakan waktu,

tenaga, dan pikiran untuk mengarahkan saya dalam penulisan skripsi ini;

2. Prof. Dr. Yahdiana Harahap, MS., Apt selaku Ketua Departemen Farmasi

FMIPA UI;

3. Dr. Berna Elya, M.Si., Apt selaku Ketua Program Sarjana Farmasi Reguler

Departemen Farmasi FMIPA UI;

4. Dr. Harmita, Apt. selaku pembimbing akademis yang telah memberikan

bimbingan selama penulis menempuh pendidikan di Departemen Farmasi

FMIPA UI;

5. Seluruh dosen/staf pengajar Departemen Farmasi FMIPA UI, terutama atas

ilmu pengetahuan, didikan, bantuan, dan saran selama ini;

6. Seluruh pegawai dan laboran Departemen Farmasi UI terutama mbak Deva,

pak Eri, Mas Slamet, Pak Rustam, Pak Yono, Mbak Tini, pak Ma’ruf, dan

Pak Suroto atas bantuannya selama penulis melakukan penelitian;

7. PT. Kimia Farma yang telah memberikan bantuan berupa bahan baku selama

penelitian;

8. Keluargaku tercinta, Mama, Bapak, Didit, dan seluruh keluarga besar yang

selalu memberikan dukungan baik moral maupun material;

9. Teman-teman terdekat Khai, Mega, Hana, Depe, Isna, Purwinda, Fika, Citra,

Berwi, Marista, Desy, dan Sandi yang selalu memberikan bantuan dan

semangat kepada penulis, serta seluruh teman Farmasi Reguler 2007 yang

telah berjuang bersama dalam suka maupun duka; dan


vi

10. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan namanya yang turut berpartisipasi

dalam memberikan bantuan selama penelitian dan penyusunan skripsi ini.

Akhir kata, saya berharap Allah SWT akan membalas segala kebaikan

dari semua pihak yang telah membantu. Penulis menyadari masih banyak

kekurangan dalam penelitian dan penyusunan skripsi ini. Semoga skripsi ini

memberikan manfaat bagi pengembangan ilmu pengetahuan.

Penulis

2011


viii Universitas Indonesia

ABSTRAK

Nama : Tyas Pawestrisiwi

Program Studi : Farmasi

Judul : Mikroenkapsulasi Double Coating Menggunakan Natrium

Alginat dan Kitosan sebagai Penyalut dan Propranolol HCL

sebagai Model

Natrium alginat merupakan polimer anionik yang akan membentuk gel

yang tidak larut air jika berinteraksi dengan kation divalent seperti

kalsium. Untuk menjaga stabilitas secara kimia dan mekanik, mikrokapsul

alginat disalut kembali dengan polimer kationik, yaitu kitosan. Penelitian

ini bertujuan untuk melihat kemampuan double coating natrium alginat

dan kitosan dalam menahan pelepasan obat. Model zat aktif yang

digunakan adalah propranolol HCl. Mikrokapsul dibuat dengan metode

gelasi eksternal dan dikarakterisasi meliputi bentuk dan morfologi,

distribusi ukuran, efisiensi proses, efisiensi penjerapan dan uji pelepasan

in vitro. Mikrokapsul yang dihasilkan berpori pada permukaan, distribusi

terbesarnya berada pada ukuran lebih besar dari 1180 µm dengan efisiensi

proses sebesar 74,28% dan efisiensi penjerapan sebesar 29,65%. Uji

pelepasan zat aktif dari mikrokapsul dilakukan pada medium asam klorida

pH 1,2 dan dapar fosfat pH 6,8. Hasil penelitian menunjukan, pelepasan

propranolol HCl dari mikrokapsul alginat dan alginat-kitosan tidak

berbeda secara signifikan.

Kata Kunci : Mikroenkapsulasi, Double Coating, Natrium Alginat,

Kitosan, Propranolol HCl

xiv+ 50 halaman; 13 gambar; 4 tabel; 15 lampiran

Daftar Acuan : 27 (1984-2010)


ix Universitas Indonesia

ABSTRACT

Name : Tyas Pawestrisiwi

Program Study : Pharmacy

Title : Double Coating Microencapsulation Using

Sodium Alginate and Chitosan as Coating Agent

and Propranolol HCl as a Model

Sodium alginate is an anionic polymer which will form water-insoluble gel

if it interacts with divalent cations such as calcium. To maintain the

chemical and mechanical stability, alginate microcapsules coated again

with cationic polymers, which is chitosan. This study aims to determine

the ability of the double coating of sodium alginate and chitosan in retard

drug release. Model of the active substance used is propranolol HCl.

Microcapsules were prepared by external gelation method and then

characterized include shape and morphology, size distribution, process

efficiency, adsorption efficiency and in vitro release test. Microcapsules

have porous on the surface, most of particle size distribution is greater than

1180 μ with the process efficiency 74,28% and the adsorption efficiency

29,65%. The release test of active substance from microcapsules

performed in pH 1,2 hydrochloric acid and pH 6,8 phosphate buffer.

Results showed the release of propranolol HCl from alginate

microcapsules and alginate-chitosan microcapsule did not differ

significantly.

Key Word : Microencapsulation, Double Coating, Sodium Alginate,

Chitosan, Propranolol HCL

xiv+ 50 pages; 13 pictures; 4 table; 15 appendixes

References : 27 (1984-2010)


x Universitas Indonesia

DAFTAR ISI

HALAMAN SAMPUL ........................................................................................i

HALAMAN JUDUL ............................................................................................ii

LEMBAR PERNYATAAN ORISINALITAS .....................................................iii

LEMBAR PENGESAHAN .................................................................................iv

KATA PENGANTAR .........................................................................................v

LEMBAR PERSETUJUAN PUBLIKASI ILMIAH ...........................................vii

ABSTRAK ............................................................................................................viii

ABSTRACT .........................................................................................................ix

DAFTAR ISI ........................................................................................................x

DAFTAR GAMBAR ............................................................................................xi

DAFTAR TABEL .................................................................................................xii

DAFTAR LAMPIRAN ........................................................................................xiii

BAB 1 PENDAHULUAN ..................................................................................1

1.1 Latar Belakang ...................................................................................1

1.2 Tujuan Penelitian ...............................................................................3

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA .........................................................................4

2.1 Mikroenkapsulasi ...............................................................................4

2.2 Natrium Alginat .................................................................................11

2.3 Kitosan ...............................................................................................12

2.4 Sedian Lepas Lambat .........................................................................14

2.5 Propranolol HCl .................................................................................15

BAB 3 METODE PENELITIAN ......................................................................16

3.1 Lokasi dan Waktu Penelitian .............................................................16

3.2 Alat .....................................................................................................16

3.3 Bahan .................................................................................................16

3.4 Cara Kerja ..........................................................................................16

BAB 4 PEMBAHASAN .....................................................................................22

4.1 Optimasi Pembuatan Mikrokapsul Kalsium Alginat Kosong

sebagai Uji Pendahuluan ....................................................................22

4.2 Pembuatan Mikrokapsul Kalsium Alginat berisi Propranolol HCl ...23

4.3 Penyalutan Mikrokapsul Kalsium Alginat Berisi Propranolol HCl

dengan Kitosan ...................................................................................24

4.4 Pembuatan Kurva Kalibrasi ...............................................................24

4.5 Evaluasi Mikrokapsul ........................................................................25

BAB 5 KESIMPULAN DAN SARAN ..............................................................35

5.1 Kesimpulan ........................................................................................35

5.2 Saran ...................................................................................................35

DAFTAR ACUAN ..............................................................................................36


xi Universitas Indonesia

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. Morfologi Mikrokapsul .....................................................4

Gambar 2.2. Proses Terjadinya Tautan Silang antara Polimer Natrium

Alginat dan Ion Kalsium ....................................................8

Gambar 2.3. Struktur Kimia Natrium Alginat .......................................11

Gambar 2.4. Struktur Kimia Kitosan .....................................................13

Gambar 2.5. Struktur Kimia Propranolol HCl .......................................15

Gambar 4.1. Kurva Kalibrasi Propranolol HCl dalam Medium Asam

Klorida pH 1,2 ...................................................................23

Gambar 4.2. Kurva Kalibrasi Propranolol HCl dalam Medium Dapar

Fosfat pH 6,8 .....................................................................24

Gambar 4.3. Hasil SEM Mikrokapsul Alginat Formula 2 dengan

Perbesaran 1000 Kali .........................................................25

Gambar 4.4. Hasil SEM Mikrokapsul Alginat Formula 2 yang Disalut

Kitosan dengan Perbesaran 500 Kali .................................25

Gambar 4.5. Profil Pelepasan Propranolol HCl Dari Mikrokapsul

Alginat dalam Medium Asam Klorida pH 1,2 ...................29


Alginat dalam Medium Dapar Fosfat pH 6,8 ....................30


Alginat dan alginat-kitosan dalam Medium Asam

Klorida pH 1,2 ....................................................................32


Alginat dalam Medium Dapar Fosfat pH 6,8 ....................33


xii Universitas Indonesia

DAFTAR TABEL

Tabel 3.1. Formula Mikrokapsul ..............................................................17

Tabel 4.3. Data Distribusi Ukuran Partikel Mikrokapsul ........................26

Tabel 4.4. Data Efisiensi Proses Mikrokapsul Alginat ............................27

Tabel 4.5. Data Kandungan dan Efisiensi Penjerapan Propranolol HCl

dalam Mikrokapsul Alginat .....................................................27


xiii Universitas Indonesia

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Mikrokapsul Alginat Basah ...............................................39

Lampiran 2. Mikrokapsul Alginat dan Alginat-Kitosan ........................39

Lampiran 3. Contoh Serapan Propranolol HCl pada Panjang

Gelombang 289 nm ...........................................................40

Lampiran 4. Data Distribusi Ukuran Partikel Mikrokapsul ...................41

Lampiran 5. Kurva Kalibrasi Propranolol HCl dalam Medium Asam

Klorida pH 1,2 ...................................................................42

Lampiran 6. Kurva Kalibrasi Propranolol HCl dalam Medium Dapar

Fosfat pH 6,8 .....................................................................42

Lampiran 7. Data Disolusi Mikrokapsul Alginat yang Berisi

Propranolol pada Medium HCl pH 1,2 ...............................43

Lampiran 8. Data Disolusi Mikrokapsul Alginat yang Berisi

Propranolol HCl pada Medium Dapar Fosfat pH 6,8 .........43

Lampiran 9. Data Disolusi F2 Alginat dan F2 Alginat-Kitosan dalam

Medium Asam Klorida pH 1,2 ........................................... 44

Lampiran 10. Data Disolusi F2 Alginat dan F2 Alginat-Kitosan dalam

Medium Dapar Fosfat pH 6,8 ............................................. 44

Lampiran 11. Perhitungan Efisiensi Penjerapan dan Kandungan Zat

Aktif dalam Mikrokapsul ................................................... 45

Lampiran 12. Perhitungan Disolusi........................................................... 46

Lampiran 13. Sertifikat Analisis Natrium Alginat ................................... 48

Lampiran 14. Sertifikat Analisis Kitosan ................................................. 49

Lampiran 15. Sertifikat Analisis Propranolol HCl ................................... 50


1 Universitas Indonesia

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Perkembangan di bidang kesehatan dan pengobatan saat ini mengarah

pada suatu cara pengobatan yang lebih efektif, efisien dan praktis. Di bidang

farmasi, sistem pelepasan obat secara lambat merupakan salah satu cara

penghantaran obat yang lebih dipilih. Keuntungan penggunaan sistem lepas

lambat diantaranya adalah kemampuan mengatur pelepasan obat sesuai yang

diinginkan sehingga dapat menjaga kadar terapi obat dalam darah selama waktu

tertentu sehingga diperoleh efek terapi yang lebih lama. Hal ini penting untuk

pengobatan jangka panjang atau menahun, misalnya pada pengobatan penyakit

jantung, hipertensi, gangguan psikis, dan lain-lain.

Sistem penghantaran obat lepas lambat dapat diperoleh dengan berbagai

teknik. Salah satu caranya adalah dengan mikroenkapsulasi, yaitu suatu proses

penggunaan penyalut yang relatif tipis pada partikel-partikel kecil zat padat atau

tetesan cairan dan dispersi. Mikroenkapsulasi digunakan secara luas dalam

farmasetika dan bidang lainnya untuk menutupi rasa atau bau, memperpanjang

waktu pelepasan obat, meningkatkan stabilitas molekul obat, memperbaiki

bioavailabilitas dan sebagai bentuk sediaan multi partikel untuk memproduksi

sistem penghantaran obat yang terkontrol dan menuju target (Lachman, Herbert,

& Joseph, 1994). Salah satu teknik yang biasa dilakukan untuk mengenkapsulasi

zat aktif adalah gelasi ion dengan kation multivalen. Penyalutan dapat dilakukan

dengan mengaduk zat aktif bersamaan dengan polimer anionik dan kemudian

ditaut-silangkan dengan larutan yang mengandung kation multivalen dengan

tujuan membentuk struktur yang dapat menjebak zat aktif didalamnya. Salah satu

contoh polimer tersebut adalah karaginan, kitosan, dan alginat (Liouni, Drichoutis,

& Nerantzis, 2008).

Alginat adalah kopolimer alami yang dibentuk dari dua tipe

monosakarida, asam 1,4-β-D-manuronat dan asam 1,4-α-L-guluronat. Kedua

senyawa ini merupakan komponen utama ganggang cokelat seperti

Macrocystispyrifera, Ascophyllumnodosum, dan Laminariahyperborea (Lisboa,

1


2

Universitas Indonesia

Valenzuela, Grazioli, Diaz, & Sogayar, 2007). Natrium alginat, bentuk garam

yang larut air, akan membentuk gel tak larut air ketika berinteraksi dengan kation

divalen seperti Ca2+

. Gelasi terjadi akibat adanya interaksi antara ion kalsium

dengan residu asam guluronat yang menyebabkan terjadinya perubahan bentuk

tiga dimensinya (Liouni, Drichoutis, & Nerantzis, 2008).

Mikrokapsul alginat berbentuk porous, sehingga zat aktif didalamnya

dapat mengalami kebocoran (leakage). Untuk mencegah kebocoran dari zat aktif

dalam mikrokapsul alginat, mikrokapsul tersebut disalut kembali dengan lapisan

luar yang tidak mengandung zat aktif. Penyalutan dengan lapisan luar tersebut

juga bertujuan untuk meningkatkan stabilitas mekanik dan stabilitas kimia zat

aktif di dalamnya. Secara kimia, gelasi dengan kalsium pada alginat adalah proses

yang reversibel. Pengelat seperti laktat, fosfat, dan kation seperti K+, atau Mg

2+

dapat menggantikan ion Ca2+

pada gel Ca-alginat yang menjadikan gel tersebut

kurang stabil (Liouni, Drichoutis, & Nerantzis, 2008).

Salah satu contoh polimer alami yang dapat digunakan untuk menyalut

mikrokapsul alginat adalah kitosan, yaitu polisakarida alami yang didapat dari

kitin yaitu vertebrata yang tersebar luas di lautan dan pantai. Kitosan terdiri dari β

(1-4)-2 amino-2-deoksi-D-glukosa (D-glukosamin) dan 2-asetamido-2-deoksi-D-

glukosa (N-asetil-D-glukosamin). Kitosan diproduksi dengan deasetilasi kitin,

perbedaan dari sifat kitosan yang diproduksi berdasarkan perbedaan derajat

deasetilasi (Sakkinen, 2003). Keberadaan gugus amino pada kitosan menjadikan

kitosan bersifat polielektrolit kationik yang larut dalam larutan asam lemah.

Ketika polimer anionik seperti alginat dan polimer kationik seperti kitosan

berada bersama dalam larutan, terbentuk kompleks polielektrolit. Kompleks

polielektrolit merupakan kompleks asosiasi yang terbentuk antara poliion dengan

muatan yang berlawanan karena adanya interaksi elektrostatik antara poliion yang

bermuatan tersebut (Lankalapalli & Kolapalli, 2009). Dalam hal ini, muatan

negatif gugus asam karboksilat dari alginat akan berikatan dengan muatan positif

gugus amino dari kitosan secara ionik (Liouni, Drichoutis, & Nerantzis, 2008)

Dalam penelitian ini akan diuji pelepasan mikrokapsul alginat yang

disalut dengan kitosan. Propranolol hidroklorida, suatu obat yang bekerja terhadap

reseptor β non selektif dengan menghambat respon stimulan adrenergik,


3


digunakan sebagai model obat. Obat ini diabsorpsi baik di saluran cerna, tetapi

bioavaibilitasnya rendah serta mempunyai waktu paruh eliminasi yang pendek,

yakni 2-6 jam, sehingga cocok dibuat dalam bentuk mikrokapsul (Sutriyo,

Djajadisastra, & Novitasari, 2004).

1.2 Tujuan Penelitian

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui kemampuan double coating

alginat dan kitosan dalam pengendalian pelepasan obat dari mikrokapsul

menggunakan propranolol HCl sebagai model obat.



BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Mikroenkapsulasi

Mikroenkapsulasi adalah suatu proses penggunaan penyalut yang relatif

tipis pada partikel-partikel kecil zat padat atau tetesan cairan dan dispersi

(Lachman, Herbert, & Joseph, 1994). Hasil dari proses mikroenkapsulasi disebut

mikrokapsul. Mikrokapsul memiliki ukuran lebih dari 1 µm, biasanya antara 1-

2000 µm, dengan bentuk sferis atau tidak beraturan (Ghosh, 2006; Deasy, 1984).

Mikrokapsul dapat diformulasikan kembali menjadi berbagai bentuk sediaan,

seperti serbuk, kapsul keras, tablet, larutan oral, suspensi, salep, krim, dan

suppositoria (Swarbick & Boylan, 1994)

2.1.1 Morfologi Mikrokapsul (Ghosh, 2006)

Morfologi mikrokapsul yang dihasilkan terutama tergantung pada bahan

inti dan proses pembentukan dinding mikrokapsul. Berdasarkan morfologinya,

mikrokapsul dapat diklasifikasikan menjadi tiga tipe, yaitu mononuklear,

polinuklear, dan matriks.

[Sumber: Ghosh, 2006]

Gambar 2.1. Morfologi mikrokapsul

Tipe mononuklear terdiri dari satu inti yang dikelilingi bahan penyalut

(dinding mikrokapsul), sedangkan tipe polinuklear terdiri dari banyak inti dalam

mikrokapsul

mononuklear polinuklear matriks


5


satu mikrokapsul. Pada tipe matriks, bahan inti terdistribusi secara homogen pada

bahan penyalut.

2.1.2 Tujuan Mikroenkapsulasi (Ghosh, 2006; Deasy, 1984)

Proses mikroenkapsulasi memiliki beberapa tujuan, antara lain :

1. Perlindungan bahan inti yang sensitif atau tidak stabil dari pengaruh

lingkungan sebelum digunakan

2. Memperbaiki kelarutan, kemampuan dispersi, dan sifat alir bahan inti

3. Peningkatan waktu simpan dengan mencegah reaksi degradasi (oksidasi,

dehidrasi)

4. Mengatur pelepasan bahan inti

5. Mengurangi bahaya dari bahan inti yang toksik

6. Menutupi bau dan rasa yang tidak enak

7. Mengubah bentuk cairan menjadi padatan

8. Mengurangi sifat iritasi bahan inti terhadap lambung dan saluran pencernaan

9. Mencegah inkompatibilitas antara komposisi dalam sediaan

10. Mengurangi sifat higroskopis bahan inti

Proses mikroenkapsulasi juga memiliki beberapa kerugian, antara lain

sebagai berikut (Lachman, Herbert, & Joseph, 1994; Deasy, 1984)

a. Tidak ada proses mikroenkapsulasi tunggal yang dapat diterapkan pada semua

calon bahan inti produk

b. Proses penyalutan terkadang tidak sempurna

c. Kadang-kadang terjadi penggumpalan mikrokapsul

2.1.3 Komponen Mikrokapsul

Komponen mikrokapsul terdiri dari bahan inti dan bahan penyalut.

a. Bahan inti

Bahan inti adalah bahan spesifik yang akan disalut, dapat berupa

zat padat, cair, maupun gas (Lachman, Herbert, & Joseph, 1994;

Ghosh, 2006). Inti zat padat dapat berupa campuran dari bagian-bagian

yang aktif, stabilisator, pengencer, pengisi, dan penghambat atau

pemacu pelepasan (Lachman, Herbert, & Joseph, 1994). Inti zat cair


6


dapat terdiri dari senyawa polar atau nonpolar sebagai bahan aktif atau

sebagai media bagi bahan aktif dalam bentuk larutan, suspensi, atau

emulsi (Lachman, Herbert, & Joseph, 1994; Mathiowitz, 1999).

Kompatibilitas dari bahan inti dengan bahan penyalut menjadi

kriteria yang penting untuk meningkatan efisiensi mikroenkapsulasi.

Bahan inti sebaiknya tidak larut dan tidak bereaksi dengan bahan

penyalut dan pelarut yang digunakan. Ukuran bahan inti juga

memegang peranan penting untuk difusi, permeabilitas, dan

pengendalian pelepasan bahan inti (Ghosh, 2006; Swarbick & Boylan,

1994). Mikrokapsul dapat mengandung bahan inti sampai 99%

dihitung terhadap berat mikrokapsul (Lachman, Herbert, & Joseph,

1994)

b. Bahan penyalut

Bahan penyalut adalah bahan yang digunakan untuk melapisi

bahan inti. Bahan penyalut harus mampu memberikan suatu lapisan

tipis yang kohesif dengan bahan inti, dapat bercampur secara kimia dan

tidak bereaksi dengan bahan inti, dan dapat memberikan sifat

penyalutan yang diinginkan seperti kekuatan, fleksibilitas,

impermeabilitas, sifat-sifat optik, dan stabilitas (Lachman, Herbert, &

Joseph, 1994). Bahan penyalut yang digunakan dapat berupa

karbohidrat, protein, dan polimer sintetik (Ghosh, 2006). Jumlah

polimer penyalut dapat bervariasi dari 1 hingga 70% dari berat

mikrokapsul, biasanya antara 3 hingga 30% dengan ketebalan 0,1

hingga 60 nm (Swarbick & Boylan, 1994)

2.1.4 Metode Pembuatan Mikrokapsul

Ada banyak metode enkapsulasi yang dapat digunakan untuk membuat

mikrokapsul. Metode pembuatan mikrokapsul yang paling sering diterapkan

dalam bidang farmasi antara lain suspensi udara, pemisahan fase koaservasi,

semprot kering dan pembekuan, penyalutan dalam panci, proses multi lubang

sentrifugal, serta metode penguapan pelarut (Lachman, Herbert, & Joseph, 1994;

Swarbick & Boylan, 1994).


7


Pada penelitian ini akan digunakan metode gelasi ion dengan penyalut

natrium alginat. Prinsip metode gelasi ion adalah proses taut silang antara polimer

dengan kation multivalen. Selain alginat, polimer yang dapat digunakan dalam

metode gelasi ion antara lain kitosan dan karaginan (Liouni, Drichoutis,

&Nerantzis, 2008). Kemampuan natrium alginat membentuk gel tidak larut air

dengan adanya kation divalen menjadi dasar penggunaan natrium alginat pada

proses penyalutan obat (Manz, Hillgartner, Zimmermann, Zimmermann, Volke, &

Zimmermann, 2003).

Teknik gelasi ion terdiri dari dua macam, yaitu gelasi eksternal dan gelasi

internal. Perbedaan gelasi internal dan gelasi eksternal ini terdapat pada sumber

kation divalennya. Dinamakan teknik gelasi internal, jika sumber kation divalen

didispersikan bersama dengan natrium alginat. Teknik gelasi internal dilakukan

dengan cara mencampur garam kalsium yang tidak larut (misalnya CaCO3)

dengan larutan natrium alginat. Hasil campuran tersebut kemudian

diemulsifikasikan ke dalam fase minyak yang mengandung surfaktan, gelasi ion

dimulai dengan menambahkan asam asetat. CaCO3 tersebut akan telarut dan

melepaskan Ca2+

kemudian terjadi gelasi ion menbentuk Ca-alginat. Sedangkan

pada teknik gelasi eksternal sumber kation divalennya tidak didispersikan bersama

dengan natrium alginat (Liu, et al, 2004). Tautan silang pada teknik gelasi

eksternal dapat dicapai dengan meneteskan droplet-droplet natrium alginat ke

medium yang mengandung ion divalen (misalnya Ca2+

), Ca2+

kemudian akan

langsung bereaksi dengan gugus karboksilat dari residu asam guluronat pada

permukaan tetesan droplet, selanjutnya Ca2+

tersebut akan berdifusi ke dalam

droplet dan bereaksi membentuk Ca-alginat (Liu, et al, 2002).

Ketika natrium alginat dimasukkan ke dalam larutan yang mengandung

ion kalsium, ion kalsium akan menggantikan ion natrium pada polimer. Setiap ion

kalsium dapat berikatan dengan dua rantai polimer. Proses tersebut disebut tautan

silang dan dapat digambarkan seperti gambar 2.2. Gelasi alginat terjadi saat kation

divalen berinteraksi dengan gugusan residu asam guluronat pada natrium alginat

sehingga terbentuk jaringan gel tiga dimensi dan biasa digambarkan sebagai

model “egg-box” (Liouni, Drichoutis, & Nerantzis, 2008).


8


[Royal Society of Chemistry, 2011]

Gambar 2.2. Proses terjadinya tautan silang antara polimer natrium alginat dan ion

kalsium (telah diolah kembali)

Mikrokapsul alginat yang terbentuk kemudian akan disalut kembali

dengan kitosan melalui membentuk komplek polielektrolit. Kompleks

polielektrolit merupakan kompleks asosiasi yang terbentuk antara poliion dengan

muatan yang berlawanan karena adanya interaksi elektrostatik antara poliion yang

bermuatan tersebut (Lankalapalli & Kolapalli, 2009). Dalam hal ini, muatan

negatif gugus asam karboksilat dari alginat akan berikatan dengan muatan positif

gugus amino dari kitosan secara ionik (Liouni, Drichoutis, & Nerantzis, 2008).

Pembuatan mikrokapsul double coating alginat dan kitosan dapat

dilakukan dengan prosedur dua tahap dan satu tahap. Prosedur dua tahap

dilakukan dengan cara meneteskan larutan alginat ke dalam larutan yang

mengandung ion kalsium, kemudian mikrokapsul tersebut dipindahkan ke dalam

larutan kitosan untu membentuk membran pada permukaan mikrokapsul alginat.

Sedangkan prosedur satu tahap dilakukan dengan meneteskan langsung larutan

alginat ke dalam larutan kitosan yang berisi ion kalsium. (Gåserød, Smidsrød, &

Skjåk-Bræk, 1998)

2.1.5 Mekanisme Pelepasan Obat dari Mikrokapsul

Pelepasan obat dari bentuk mikrokapsul dapat melalui berbagai cara, yaitu

melalui proses difusi melewati lapisan polimer, erosi dari lapisan polimer, atau


9


melalui kombinasi dari erosi dan difusi. Proses pelepasan obat yang umum terjadi

pada mikrokapsul adalah proses difusi. Cairan dari saluran pencernaan berdifusi

melalui membran ke dalam sel, kemudian obat akan berdifusi melalui membran

dari daerah berkonsentrasi tinggi di dalam mikrokapsul ke daerah berkonsentrasi

rendah pada cairan saluran pencernaan (Krowcynsk, 1987).

2.1.6 Evaluasi Mikrokapsul (Sutriyo, Djajadisastra, & Novitasari, 2004)

Setiap produk yang dibuat, termasuk mikrokapsul, tidak lepas dari proses

evaluasi untuk mengontrol kualitas produk dan mengetahui layak atau tidaknya

produk yang dibuat untuk digunakan dan dipasarkan. Evaluasi yang dilakukan

pada mikrokapsul meliputi pemeriksaan bentuk dan morfologi mikrokapsul,

ukuran dan distribusi ukuran mikrokapsul, faktor perolehan kembali, penentuan

kandungan zat inti, efisiensi penjerapan, serta uji disolusi secara in vitro.

2.1.6.1 Pemeriksaan bentuk dan morfologi mikrokapsul

Bentuk dan morfologi permukaan mikrokapsul diamati dengan scanning

electron microscopy (SEM). Mikrokapsul disalut dengan logam emas

menggunakan fine coater di bawah vakum, kemudian sampel diuji dengan SEM.

2.1.6.2 Ukuran dan distribusi ukuran mikrokapsul (United States Pharmacopoeial

Convention, 2007)

Ukuran dan distribusi ukuran mikrokapsul dapat dievaluasi dengan

particle size analyzer atau dengan ayakan bertingkat (sieve shaker).

2.1.6.3 Faktor perolehan kembali proses

Faktor perolehan kembali dapat digunakan dengan menggunakan rumus

sebagai berikut :

(2.1)

Keterangan :

Wp : faktor perolehan kembali proses

Wm : bobot bahan pembentuk mikrokapsul

Wt : bobot mikrokapsul yang diperoleh


10


2.1.6.4 Penentuan kandungan zat inti

Penentuan kandungan obat dalam mikrokapsul dilakukan untuk

mengetahui banyaknya zat aktif yang dapat terenkapsulasi. Metode yang

digunakan tergantung dari kelarutan bahan inti.

Jika bahan inti dan bahan penyalut larut dalam pelarut bukan air, maka

penentuan kandungan mikrokapsul dilakukan dengan melarutkan mikrokapsul

dalam pelarut organik yang sesuai dan kadar obat kemudian ditentukan dengan

metode analitik yang sesuai. Jika hanya bahan inti saja yang larut dalam air

sedangkan bahan penyalutnya tidak larut, maka dapat dilakukan pelarutan

mikrokapsul dalam air dengan pengadukan kecepatan tinggi sehingga bahan inti

akan terlarut atau dapat pula dilakukan penggerusan mikrokapsul sehingga

penyalut pecah dan inti dapat terlarut dalam pelarut yang sesuai. Setelah itu,

dilakukan penyaringan untuk menghilangkan fragmen polimer yang tidak larut.

Bahan inti selanjutnya ditentukan kadarnya dengan metode yang sesuai.

Propranolol HCl dapat ditentukan kadarnya dengan metode

Spektrofotometri (United States Pharmacopoeial Convention, 2007), Kromatogafi

Cair Kinerja Tinggi dan Kromatografi Gas (Moffat, 1986).

2.1.6.5 Efisiensi penjerapan

Perhitungan persen penjerapan berguna untuk mengetahui efisiensi

metode mikroenkapsulasi yang digunakan. Persen penjerapan diperoleh dengan

membandingkan jumlah kandungan zat inti yang diperoleh dengan jumlah zat inti

teoritis menggunakan rumus :

(2.2)

2.1.6.6 Uji disolusi in vitro

Uji disolusi in vitro dilakukan untuk mengukur laju dan jumlah pelarutan

obat dalam suatu medium dengan adanya satu atau lebih bahan tambahan yang

terkandung dalam produk obat. Proses tersebut sangat berpengaruh terhadap


11


kecepatan dan besarnya ketersediaan zat aktif dalam tubuh dan selanjutnya akan

mempengaruhi respon klinis yang akan dihasilkan oleh suatu sediaan.

Persamaan yang menggambarkan kecepatan disolusi zat padat telah

dikembangkan oleh Noyes dan Whitney, yaitu (Martin, Swarbick, & Cammarata,

1993):

(2.3)

Keterangan :

dM/dt = laju disolusi

D = koefisien difusi zat yang terlarut dalam larutan

S = luas permukaan zat padat yang menyentuh larutan

h = ketebalan lapisan difusi

Cs = kelarutan zat padat

C = konsentrasi zat terlarut pada waktu t

2.2 Natrium Alginat

Natrium alginat terdiri dari garam natrium dari asam alginat (Rowe,

Sheskey, & Owen, 2006). Alginat diperoleh dari ganggang cokelat Phaeophyceae

dalam bentuk polimer linear dari 1,4-β-D-asam mannuronat dan residu 1,4-α-L-

asam guluronat (Lisboa, Valenzuela, Grazioli, Diaz, & Sogaray, 2007).

OO

OO

OO

OO O

NaOOC

OH NaOOC

OHOH

COONa

COONa

OHOH

OHOH

OH

[Sumber: Rowe, Sheskey, & Owen, 2006]

Gambar 2.3. Struktur kimia natrium alginat

Natrium alginat berupa serbuk berwarna putih hingga kuning pucat, tidak

berbau, dan tidak berasa, larut dalam air membentuk larutan koloidal. Larutan 1%


12


natrium alginat (b/v) memiliki pH sekitar 7,2. Natrium alginat praktis tidak larut

dalam etanol (95%), eter, kloroform, campuran metanol dan air dengan

kandungan etanol lebih besar dari 30%, dan juga larutan asam encer dengan pH

kurang dari 3 (Rowe, Sheskey, & Owen, 2006).

Natrium alginat tersedia secara komersial dalam berbagai tingkat

viskositas. Viskositas larutan natrium alginat juga tergantung pada konsentrasi,

pH, dan temperatur. Natrium alginat inkompatibel dengan derivat akridin, kristal

violet, fenilmerkuri asetat dan nitrat, garam kalsium, logam berat, dan etanol

dengan konsentrasi lebih dari 5% (Rowe, Sheskey, & Owen, 2006).

Natrium alginat digunakan pada berbagai formulasi sediaan oral dan

topikal. Selain sebagai pengisi, pengikat, dan penghancur, natrium alginat juga

memiliki sifat sebagai pengental, pensuspensi, dan pembentuk gel (Rowe,

Sheskey, & Owen, 2006). Alginat dapat membentuk gel tidak larut air dengan

adanya ion divalen seperti Mg2+

, Ca2+

, Sr2+

, Ba2+

(Lisboa, 2007). Pemilihan

natrium alginat sebagai polimer yang digunakan dalam penelitian ini dikarenakan

sifatnya yang tidak toksik dan biokompatibel dengan berbagai macam komponen

kimia. Selain itu natrium alginat juga digunakan untuk mikroenkapsulasi obat

tanpa menggunakan pelarut organik sehingga meminimalisasi efek toksik akibat

penggunaan pelarut organik dalam pembuatan mikrokapsul (Rowe, Sheskey, &

Owen, 2006).

2.3 Kitosan

Kitosan merupakan polisakarida linear yang tersusun dari β (1-4)-2 amino-2-

deoksi-D-glukosa (D-glukosamin) dan 2-asetamido-2-deoksi-D-glukosa (N-asetil-

D-glukosamin). Kitosan dihasilkan dari deasetilasi senyawa kitin yang terkandung

dalam cangkang suku crustaceae seperti udang, lobster, kepiting dan lain-lain.

Derajat deasetilasi untuk kitosan umumnya berkisar antara 70%-95% dengan

bobot molekul sekitar 10-1000 kDa (Sakkinen, 2003).

Kitosan terdapat dalam bentuk serbuk atau serpihan berwarna putih atau

putih kecoklatan dan tidak berbau. Kitosan sangat sukar larut dalam air dan

praktis tidak larut dalam etanol 95%, pelarut organik lain dan larutan netral atau


13


basa pada pH di atas 6,5. Kitosan mudah larut dalam larutan asam organik encer

maupun pekat (Rowe, Sheskey, & Owen, 2006).

Kitosan akan bersifat polikationik dalam lingkungan asam. Hal ini

dikarenakan kitosan memiliki gugus amin yang dapat terprotonasi oleh H+ dari

asam (Rowe, Sheskey, & Owen, 2006). Karena sifat kationik yang dimilikinya,

kitosan dapat berinteraksi dengan polianion membentuk suatu kompleks

polielektrolit.

[Sumber: Sakkinen, 2003]

Gambar 2.4. Struktur kimia kitosan (telah diolah kembali)

pKa kitosan diketahui sekitar 6,5. Kitosan merupakan polimer hidrofilik.

Kitosan dapat menahan air di dalam strukturnya dan membentuk gel secara

spontan. Pembentukan gel terjadi pada lingkungan pH asam. Penurunan pH akan

menyebabkan peningkatan viskositas. Hal ini disebabkan karena terjadi

perpanjangan konformasi kitosan pada pH rendah karena adanya gaya tolak

menolak antara gugus amino yang bermuatan. Viskositas juga akan meningkat

bila derajat deasetilasi meningkat (Sakkinen, 2003).

Kitosan memiliki sifat tidak toksik, tidak mengiritasi, biokompatibel dan

biodegradabel (Rowe, Sheskey, & Owen, 2006). Kitosan juga dapat diperoleh dari

sumber alam yang jumlahnya berlimpah dan dapat diperbaharui. Sifat-sifat

tersebut membuat kitosan berpotensi untuk digunakan secara luas sebagai eksipien

dalam sediaan farmasi oral dan sediaan farmasi lainnya. Sifat lainnya yang

membuat kitosan menarik untuk digunakan sebagai eksipien farmasi adalah

kemampuannya untuk terhidrasi dan membentuk gel dalam lingkungan asam.

Karena kemampuannya untuk membentuk gel, maka kitosan dapat dimanfaatkan

untuk membuat sediaan lepas lambat (Sakkinen, 2003).


14


2.4 Sediaan Lepas Lambat

Sediaan lepas lambat merupakan sediaan dengan pelepasan termodifikasi di

mana laju pelepasan obat terjadi lebih lambat dibandingkan bentuk sediaan

konvensional yang diberikan dengan rute yang sama. Suatu sediaan lepas lambat

dirancang untuk melepaskan obat secara lambat dan memberi suatu cadangan obat

selama terus menerus dalam waktu yang lama (Shargel & Andrew, 1999). Bentuk

sediaan seperti ini bertujuan untuk mencegah absorpsi obat yang sangat cepat,

yang dapat mengakibatkan konsentrasi puncak obat dalam plasma sangat tinggi.

Tujuan dari sediaan lepas lambat antara lain (Krowcynsk, 1987;

Remington, 2006) :

1. Untuk mengurangi frekuensi pemberian dosis dalam satu hari sehingga

meningkatkan kepatuhan pasien

2. Pada pemberian obat secara parenteral, maka dapat mengurangi frekuensi

injeksi yang sering kali menyakitkan dan dapat menyebabkan infeksi.

3. Untuk mempertahankan kadar terapi obat untuk jangka waktu yang lebih

lama.

4. Mencegah fluktuasi obat di dalam darah.

5. Untuk mengurangi efek samping yang tidak diinginkan akibat konsentrasi

obat yang terlalu tinggi di dalam darah.

6. Pada sediaan oral, dapat mengurangi iritasi mukosa pencernaan.

7. Untuk mencapai aksi farmakologi yang konstan bahkan untuk obat-obat

dengan waktu paruh biologis yang pendek.

8. Untuk mengurangi risiko terjadinya resistensi bakteri terhadap suatu obat

antibakteri.

Adapun syarat obat yang dapat dibuat menjadi sediaan lepas lambat adalah

sebagai berikut (Ansel, Allen, & Popovich, 1999):

1. Tidak boleh diabsorpsi dan/atau diekskresi sangat cepat atau sangat lambat.

2. Diabsorpsi secara seragam pada saluran gastrointestinal

3. Memberikan efek terapi pada dosis yang kecil

4. Memiliki indeks terapi yang cukup besar


15


5. Lebih digunakan untuk pengobatan kronik daripada pengobatan akut

2.5 Propranolol HCl

Propranolol hidroklorida merupakan obat anti hipertensi yang bekerja

terhadap reseptor β non selektif, dengan menghambat respon stimulan adrenergik.

Propanolol hidroklorida diabsorpsi secara baik (90%) di saluran cerna, tetapi

bioavaibilitasnya rendah (tidak lebih dari 50%) serta memiliki waktu paruh

eliminasi yang pendek, yakni berkisar 2-6 jam. Metabolit aktif dari propranolol

adalah hidroksi propranolol, yang mempunyai aktivitas sebagai β-bloker

(Nafrialdi, 2007; Moffat, 1986).

Propranolol hidroklorida larut dalam 20 bagian air dan etanol, mudah larut

dalam kloroform, praktis tidak larut dalam eter, benzene, dan etil asetat. Panjang

gelombang maksimum spektrum ultraviolet propranolol hidroklorida dalam asam

encer adalah 288, 305, 319 nm dan dalam metanol 290, 306, 319 nm. (Moffat,

1986)

O

O H

NH

C H 3

C H 3

H C l

[Sumber : USP 30 & NF 25, 2007)

Gambar 2.5. Struktur kimia Propranolol HCl (telah diolah kembali)



BAB 3

METODE PENELITIAN

3.1 Lokasi dan Waktu Penelitian

Penelitian ini dilakukan di Laboratorium Farmasetika dan Laboratorium

Formulasi Tablet Departemen Farmasi, FMIPA UI. Waktu pelaksanaannya adalah

dari bulan Februari 2011 hingga Mei 2011.

3.2 Bahan

Natrium alginat grade low viscous (Sigma, Amerika Serikat), kitosan from

shrimp cells (Sigma, Amerika Serikat), propranolol HCl (diperoleh dari PT Kimia

Farma), kalsium klorida (diperoleh dari PT Brataco), asam asetat glasial (Merck,

Jerman), asam klorida (Merck, Jerman), kalium dihidrogen fosfat (Merck,

Jerman), natrium hidroksida (Merck, Jerman), dan aquadest.

3.3 Alat

Timbangan analitik (Mettler Toledo), syringe needle 26 G (Terumo,

Jepang), Magnetic stirrer C-MAG HS7 (IKA), oven, Spektrofotometer UV-vis

(Shimadzu, Jepang), Scanning electron microscopy (Oxford model 6599), ayakan

(Retsch, Jerman), Dissolution tester (Electrolab, India), pH-meter (Eutech

Instruments pH 510, Singapura), dan alat-alat gelas yang biasa digunakan di

laboratorium.

3.4 Cara Kerja

3.4.1 Pembuatan Mikrokapsul

3.4.1.1 Penentuan Kondisi Optimum (Haque, et al, 2005; Paul, Shum-Tim, &

Prakash, 2010)

Pembuatan mikrokapsul diawali dengan penentuan kondisi optimum

proses mikroenkapsulasi. Dalam pembuatan mikrokapsul alginat kosong,

ditentukan kondisi optimum, yaitu konsentrasi natrium alginat, molaritas larutan

kalsium klorida yang digunakan, lama pendiaman dalam kalsium klorida dan lama

pengeringan dalam oven.


17


Optimasi konsentrasi natrium alginat dibandingkan kekentalannya untuk

melihat kemampuan larutan natrium alginat melewati syringe needle. Larutan

natrium alginat yang digunakan tidak boleh terlalu kental agar dapat melewati

syringe needle. Konsentrasi yang dibandingkan adalah 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, dan

3%.

Molaritas larutan kalsium klorida yang dibandingkan adalah 0,1; 0,15 dan

0,2 M. Lama pendiaman yang dibandingkan adalah 20, 25, dan 30 menit.

Sedangkan lama pengeringan di dalam oven yang dibandingkan adalah 1,5 jam

dan 2 jam.

3.4.1.2 Formula Mikrokapsul

Mikrokapsul alginat dibuat dengan formula sebagai berikut:

Tabel 3.1. Formula mikrokapsul

Bahan Formula

1 2 3 4

Propranolol HCl (g) 1 1 1 2

Natrium alginat (g) 1 2 3 3

CaCl2 (M) 0,15 0,15 0,15 0,15

Formula terbaik kemudian disalut lagi dengan kitosan 1% (b/v) dalam

asam asetat 1% (v/v).

3.4.1.2 Pembuatan Mikrokapsul (Mandal, et al, 2010; Lim, L.Y., &Wan, S. C.,

1997)

a. Pembuatan mikrokapsul alginat kosong

Sejumlah natrium alginat ditambahkan sedikit demi sedikit ke

dalam aquadest sambil diaduk terus menerus sampai diperoleh larutan

natrium alginat dengan konsentrasi 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, dan 3%.

Selanjutnya, campuran tersebut diteteskan ke dalam larutan CaCl2

dengan menggunakan syringe needle 26 G sambil terus diaduk dengan

magnetic stirrer dengan kecepatan 200 rpm, kemudian didiamkan


18


sesuai waktu yang telah ditentukan pada penentuan kondisi optimum.

Setelah itu, saring dan cuci dengan aquadest, lalu dikeringkan dalam

oven dengan suhu 50oC selama waktu yang ditentukan pada penentuan

kondisi optimum.

b.Pembuatan mikrokapsul alginat yang berisi propranolol HCl

Pembuatan mikrokapsul dilakukan dengan metode sekuensial,

yaitu mikrokapsul alginat kosong yang masih basah dimasukkan

kedalam larutan propranolol HCl 5% sambil terus diaduk dengan

kecepatan 300 rpm dan didiamkan selama 4 jam. Kemudian

mikrokapsul disaring dan dicuci dengan aquadest, lalu dikeringkan

dalam oven 50oC selama 6 jam.

c.Pembuatan mikrokapsul alginat yang disalut kitosan (Paul, Shum-Tim,

& Prakash, 2010; Haque, et al, 2005; Lisboa, Valenzuela, Grazioli,

Diaz, & Sogayar, 2007; Gåserød, Smidsrød, & Skjåk-Bræk, 1998)

Pembuatan mikrokapsul double coating alginat dan kitosan dapat

dilakukan dengan prosedur dua tahap dan satu tahap. Dalam penelitian

kali ini digunakan prosedur dua tahap. Mikrokapsul basah yang berisi

propranolol HCl dimasukkan kedalam larutan kitosan 1% dalam asam

asetat 1% sambil terus diaduk dengan kecepatan 300 rpm dan

didiamkan selama 2 jam. Kemudian mikrokapsul disaring dan

dikeringkan dalam oven 50oC selama 4 jam.

3.4.2 Evaluasi mikrokapsul (Sutriyo, Djajadisastra, & Novitasari, 2004)

Evaluasi mikrokapsul dilakukan mencakup:

3.4.2.1 Pemeriksaan bentuk dan morfologi permukaan mikrokapsul

Bentuk dan morfologi permukaan mikrokapsul diamati dengan scanning

electron microscopy (SEM). Mikrokapsul disalut dengan logam emas

menggunakan fine coater di bawah vakum, kemudian sampel diuji dengan SEM.


19


3.4.2.2 Ukuran dan distribusi ukuran partikel (United States Pharmacopoeial

Convention, 2007)

Ukuran dan distribusi ukuran mikrokapsul dievaluasi dengan ayakan

bertingkat (sieve shaker). Suatu seri empat ayakan dengan nomor ayakan 16, 25,

35, dan 45 disusun secara menurun dari ukuran lubang ayakan yang paling besar.

Lima gram mikrokapsul ditempatkan dalam ayakan yang paling atas, kemudian

mesin pengayak dijalankan selama 10 menit. Masing-masing fraksi dalam ayakan

ditimbang, dan dilakukan tiga kali tiap formula.

3.4.2.3 Faktor perolehan kembali proses

Faktor perolehan kembali proses ditentukan dengan membandingkan

jumlah mikrokapsul yang diperoleh terhadap semua bahan pembentuk

mikrokapsul. Rumus yang digunakan adalah sebagai berikut :

(3.1)

Keterangan :

Wp = faktor perolehan kembali proses

Wm = bobot bahan pembentuk mikrokapsul

Wt = bobot mikrokapsul yang diperoleh

3.4.2.4 Penentuan kadar zat inti dalam mikrokapsul

Penentuan kadar zat inti dalam mikrokapsul dilakukan dengan

menggunakan alat Spektrofotometri UV-Vis dengan langkah kerja sebagai

berikut:

a. Pembuatan spektrum serapan dan kurva kalibrasi Propranolol HCl

Sebanyak 50 mg propranolol HCl baku ditimbang secara seksama,

kemudian dimasukkan ke dalam labu ukur 50,0 mL dan dilarutkan dalam

asam klorida 0,1 N sehingga didapatkan larutan propranolol HCl baku

dengan konsentrasi 1000 µg/mL. Pipet 10,0 mL larutan diatas, kemudian

masukkan ke dalam labu ukur 100,0 mL dan diencerkan dengan asam

klorida 0,1 N sehingga didapat larutan propranolol HCl baku dengan

konsentrasi 100 µg/mL. Pipet 10,0 mL larutan diatas, kemudian masukkan

ke dalam labu ukur 100,0 mL dan diencerkan dengan asam klorida 0,1 N


20


sehingga didapat larutan propranolol HCl baku dengan konsentrasi 10

µg/mL. Ukur serapan larutan tersebut pada panjang gelombang 200-400

nm. Catat panjang gelombang maksimumnya.

Untuk pembuatan kurva kalibrasi, larutan 100 µg/mL di atas

diencerkan dengan asam klorida 0,1 N hingga diperoleh berbagai

konsentrasi, yaitu 10 µg/mL, 16 µg/mL, 20 µg/mL, 28 µg/mL, 30 µg/mL,

dan 40 µg/mL. Larutan dari tiap konsentrasi dimasukkan ke dalam kuvet

sebanyak 2/3 volume kuvet. Serapan diukur dengan Spektrofotometer UV-

Vis pada panjang gelombang maksimum yang didapat dari pengukuran

spektrum serapan (Moffat, 1986).

b. Penentuan kadar zat inti

Sejumlah mikrokapsul dari formula yang terpilih digerus dan

ditimbang secara seksama, kemudian dilarutkan dalam asam klorida 0,1 N

dan disaring ke dalam labu ukur 100,0 mL. Setelah itu, volume

dicukupkan dengan asam klorida 0,1 N hingga garis batas pada labu ukur.

Larutan sampel dimasukkan ke dalam kuvet sebanyak 2/3 volume kuvet.

Serapan Propranolol HCl ditentukan dengan Spektrofotometri UV-Vis

pada panjang gelombang 289 nm. Kadar Propranolol HCl dihitung dengan

membandingkan terhadap kurva kalibrasi sehingga jumlah Propanolol HCl

yang terjerap dapat dihitung (Moffat, 1986).

3.4.2.5 Efisiensi penjerapan

Perhitungan persen penjerapan berguna untuk mengetahui efisiensi metode

mikroenkapsulasi yang digunakan. Persen penjerapan diperoleh dengan

membandingkan jumlah kandungan zat inti yang diperoleh dengan jumlah zat inti

teoritis menggunakan rumus :

(3.2)

3.4.2.6 Uji disolusi in vitro

Uji disolusi dilakukan menggunakan alat disolusi tipe dayung pada dua

medium yang berbeda, yaitu medium asam klorida 0,1 N pH 1,2 dan medium


21


dapar fosfat pH 6,8. Volume medium 900 mL pada suhu 37 ± 0,5oC dengan

kecepatan pengadukan 50 rpm.

a. Pembuatan medium asam pH 1,2

Larutkan 8,33 ml asam klorida pekat ke dalam 1 L aquadest, kocok hingga

homogen.

b. Pembuatan medium basa pH 6,8

Larutkan 21,72 g kalium dihidrogen fosfat dan 4,94 g asam sitrat

monohidrat dalam aquadest. Encerkan dengan aquadest sampai 1 L, kocok

hingga homogen.

c. Cara disolusi

Mikrokapsul yang setara dengan 10 mg propranolol HCl dimasukkan ke

dalam medium disolusi. Dalam medium asam pengambilan sampel

dilakukan pada menit ke 15, 30, 45, 60, 90 dan 120. Dalam medium basa

pengambilan sampel dilakukan pada jam ke 0,25; 0,5; 0,75; 1; 2; 4; 6; dan

8. Sampel dianalisa dengan menggunakan Spektrofotometer UV-Vis,

diukur pada panjang gelombang 289 nm.



BAB 4

HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1 Optimasi pembuatan mikrokapsul alginat kosong sebagai uji

pendahuluan

Penelitian ini diawali dengan penentuan kondisi optimum proses

pembuatan mikrokapsul alginat kosong, yang mencakup penentuan konsentrasi

larutan natrium alginat, konsentrasi larutan kalsium klorida, lama pendiaman

dalam larutan kalsium klorida dan lama pengeringan dalam oven. Setelah

dilakukan optimasi, mikrokapsul memberikan hasil optimum pada kondisi

percobaan dengan kecepatan pengadukan 200 rpm, menggunakan larutan natrium

alginat 2%, konsentrasi larutan kalsium klorida sebesar 0,2 M, lama pendiaman

dalam larutan kalsium klorida 25 menit, dan lama pengeringan dalam oven 50oC 2

jam.

Optimasi konsentrasi larutan natrium alginat dilakukan untuk melihat

syringe ability. Larutan alginat yang digunakan tidak boleh terlalu tinggi

viskositasnya agar dapat melewati syringe needle 26 G, sehingga dipilih larutan

natrium alginat 2 % yang tidak terlalu tinggi viskositasnya dan dapat melewati

syringe needle 26 G yang digunakan.

Konsentrasi larutan kalsium klorida akan mempengaruhi bentuk

mikrokapsul yang dihasilkan. Konsentrasi larutan kalsium klorida yang

dibandingkan adalah 0,1; 0,15; dan 0,2 M. Mikrokapsul yang dibuat dengan

larutan kalsium klorida 0,1 M berbentuk pipih dan tidak bulat. Sedangkan

mikrokapsul yang dibuat dengan larutan kalsium klorida 0,15 M dan 0,2 M

berbentuk bulat. Dipilih larutan kalsium klorida 0,2 M, karena mikrokapsul yang

dihasilkan berbentuk paling bulat. Hal ini dikarenakan semakin banyak jumlah

kalsium yang mengikat alginat, sehingga semakin besar tautan silang yang terjadi

dan bentuk mikrokapsul pun semakin bulat.

Optimasi lama pendiaman mikrokapsul alginat dalam larutan kalsium

klorida dilakukan untuk menentukan waktu yang dibutuhkan kalsium klorida

untuk berikatan dengan alginat. Waktu yang dibandingkan adalah 20 menit, 25

menit, dan 30 menit. Waktu yang dipilih untuk mendiamkan mikrokapsul alginat


23


dalam larutan kalsium klorida adalah 25 menit. Mikrokapsul yang dibuat dengan

waktu pendiaman dalam larutan kalsium klorida selama 20 menit tidak berbentuk

bulat. Hal ini dikarenakan belum cukupnya waktu yang dibutuhkan kalsium untuk

berikatan dengan alginat. Mikrokapsul yang dibuat dengan waktu pendiaman

dalam larutan kalsium klorida selama 25 menit dan 30 menit berbentuk bulat. Hal

tersebut dikarenakan telah cukupnya waktu yang dibutuhkan kalsium untuk

berikatan dengan alginat.

Pengeringan mikrokapsul basah dalam oven yang dibandingkan adalah 1,5

jam dan 2 jam. Setelah dikeringkan selama 1,5 jam, mikrokapsul alginat dalam

oven masih basah sehingga pengeringan dilanjutkan hingga 2 jam. Mikrokapsul

yang dikeringkan selama 2 jam dalam oven 50oC terlihat sudah kering dan

berwarna kekuningan.

4.2 Pembuatan mikrokapsul alginat berisi propranolol HCl

Mikrokapsul kosong yang masih basah dimasukkan ke dalam larutan

propranolol HCl 5% dengan perbandingan bobot zat aktif dan polimer 1:1, 1:2,

1:3, dan 2:3. Pembuatan mikrokapsul dengan zat aktif propranolol HCl dapat

dilakukan dengan dua cara, metode simultan dan metode sekuensial. Metode

simultan dilakukan dengan meneteskan larutan natrium alginat ke dalam larutan

kalsium klorida yang berisi propranolol HCl kemudian mikrokapsul yang

terbentuk disaring dan dicuci dengan aquadest selanjutnya dikeringkan. Metode

sekuensial dilakukan dengan meneteskan larutan alginat ke dalam larutan kalsium

klorida, mikrokapsul alginat kosong yang masih basah tersebut kemudian

dimasukkan ke dalam larutan propranolol HCl dan didiamkan beberapa saat,

setelah itu mikrokapsul yang terbentuk disaring dan dicuci dengan aquadest.

Dipilih metode sekuensial karena metode tersebut berdasarkan penelitian

terdahulu menghasilkan efisiensi penjerapan yang lebih besar dibandingkan

dengan metode simultan (Mandal, et al, 2010; Lim, L. Y., & Wan, S. C., 1997).

Pada pembuatan mikrokapsul alginat berisi propranolol HCl digunakan

kecepatan pengadukan sebesar 300 rpm. Hal tersebut agar propranolol HCl dapat

berikatan dengan alginat dengan lebih maksimal. Waktu pendiaman pun

diperlama dari 2 jam menjadi 6 jam, agar propranolol HCl dapat bereaksi dengan


24


mikrokapsul alginat lebih maksimal. Waktu pengeringan di oven berbeda dengan

optimasi pada mikrokapsul kosong sebelumnya. Hal ini dikarenakan mikrokapsul

baru benar-benar kering setelah dikeringkan selama 4 jam.

4.3 Penyalutan mikrokapsul alginat berisi propranolol HCl dengan kitosan

Mikrokapsul yang berisi propranolol HCl dengan hasil terbaik kemudian

disalut dengan larutan kitosan 1% dalam asam asetat 1%. Formula yang dipilih

adalah formula 2 yaitu formula dengan perbandingan propranolol HCl dan alginat

1:2. Penyalutan mikrokapsul alginat berisi propranolol HCl dilakukan dengan cara

memasukan mikrokapsul ke dalam larutan kitosan 1% dan didiamkan selama 2

jam dengan kecepatan pengadukan 300 rpm. Setelah itu, mikrokapsul disaring dan

dicuci dengan aquadest untuk memisahkan mikrokapsul dari larutan kitosan yang

tersisa. Pencucian juga dilakukan untuk menghilangkan bau asam asetat dari

larutan kitosan. Selanjutnya mikrokapsul dikeringkan selama 4 jam dalam oven

50o C.

4.4 Pembuatan kurva kalibrasi

Pembuatan kurva kalibrasi propranolol HCl dalam medium asam klorida

pH 1,2 dan dapar fosfat pH 6,8, dengan konsentrasi 10, 16, 20, 28, 30 dan 40

µg/ml menghasilkan persamaan sebagai berikut:

a. medium asam klorida pH 1,2 y = 0.0183x + 0.0259

Gambar 4.1. Kurva Kalibrasi Propranolol HCl dalam Medium Asam Klorida pH

1,2 dengan panjang gelombang 289 nm

0.2020.32

0.397

0.560.583

0.751

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 10 20 30 40 50

Sera

pan

Konsentrasi (µg/ml)


25


b. medium dapar fosfat pH 6,8 y = 0.0188x + 0.0198

Gambar 4.2. Kurva Kalibrasi Propranolol HCl dalam Medium Dapar Fosfat pH

6,8 dengan Panjang Gelombang 289 nm

4.5 Evaluasi Mikrokapsul

Mikrokapsul dievaluasi secara fisika dan kimia dengan melihat morfologi

mikrokapsul, ukuran patikel mikrokapsul, efisiensi proses, kandungan zat inti,

persentase zat inti yang tersalut dan profil pelepasan in vitro.

4.5.1 Pemeriksaan bentuk dan morfologi mikrokapsul

Pada pemeriksaan morfologi mikrokapsul formula 2 dan alginat kitosan

terlihat pori-pori matriks pada permukaan mikrokapsul, dapat dilihat pada gambar

4.3. dan gambar 4.4. Pada permukaan mikrokapsul alginat dapat dilihat bahwa

kitosan tidak menyalut permukaan mikokapsul seluruhnya, hanya pada bagian-

bagian tertentu. Hal ini mungkin terjadi karena situs tempat kitosan mengikat pada

alginat sudah jenuh dengan ikatan kalsium klorida, sehingga hanya sedikit kitosan

yang dapatberikatan dan menyalut mikrokapsul alginat.

0.203

0.322

0.396

0.563

0.585

0.766

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

0 10 20 30 40 50

Sera

pan

konsentrasi (µg/ml)


26


Gambar 4.3. Hasil SEM Mikrokapsul alginat formula 2 dengan perbesaran 1000

kali

Gambar 4.4. Hasil SEM Mikrokapsul alginat formula 2 yang disalut kitosan

dengan perbesaran 500 kali


27


4.5.2 Ukuran dan distribusi ukuran partikel

Pada pengukuran partikel yang telah dilakukan, mikrokapsul alginat yang

berisi propranolol HCl distribusi ukuran partikel terbesarnya berada pada kisaran

710 – 1180 μm yaitu 68 % untuk formula 1, 52 % untuk formula 2, 58% untuk

formula 3, dan 60 % untuk formula 4. Untuk formula 2 yang disalut kitosan

distribusi ukuran partikel terbesarnya berada pada ukuran lebih besar dari 1180

μm. Ukuran mikrokapsul alginat lebih kecil dibandingkan dengan mikrokapsul

alginat yang disalut kitosan. Hal tersebut dikarenakan penambahan bobot penyalut

dalam mikrokapsul sehingga meningkatkan ukuran mikrokapsul.

Tabel 4.1. Data distribusi ukuran partikel

Diameter Bobot (%)

(μm) F1 F2 F3 F4 F2 alginat-kitosan

> 1180 18 32 16 20 60

1180 – 710 62 52 58 60 30

710 – 500 18 12 20 18 8

500 – 355 2 2 6 2 2

< 355 0 2 0 0 0

4.5.3 Faktor perolehan kembali proses

Penimbangan berat mikrokapsul yang diperoleh penting dilakukan untuk

mengetahui jumlah mikrokapsul yang dihasilkan, serta nilai efisiensi proses

pembuatan mikrokapsul. Efisiensi proses dari formula 1, 2, 3 dan 4 berturut-turut

adalah 80,43%, 83,33%, 90% dan 82%. Data selengkapnya dapat dilihat pada

tabel 4.2. Dari hasil tersebut dapat dilihat bahwa semakin besar perbandingan

bobot polimer dan zat aktif yang digunakan maka semakin besar pula efisiensi

proses yang didapatkan. Pada mikrokapsul alginat yang disalut kitosan didapat

efisiensi proses yang diperoleh 74,28%. Hal tersebut dikarenakan kitosan tidak

sempurna menyalut mikrokapsul alginat, sehingga efisiensi proses yang didapat

pun kecil.


28


Tabel 4.2. Data efisiensi proses mikrokapsul alginat

Formula Berat

Polimer (g)

Berat Zat

aktif (g)

Berat Mikrokapsul

yang diperoleh (g)

Efisiensi

Proses (%)

Formula 1 5 5 8,043 80,43

Formula 2 8 4 10,0 83,33

Formula 3 9 3 10,8 90,00

Formula 4 6 4 8,2 82,00

Formula 2

alginat-kitosan 10 4 10,4 74,28

4.5.4 Penentuan kadar zat inti dalam mikrokapsul

Kandungan Propranolol HCl dalam mikrokapsul alginat berkisar antara

13,04% sampai 32,35%. Data selengkapnya dapat dilihat pada tabel di bawah ini.

Tabel 4.3. Data kandungan propranolol dalam mikrokapsul alginat

Formula Berat mikrokapsul

yang diperoleh (g)

Berat Zat Aktif

terjerap (g)

Kandungan

zat aktif (%)

Efisiensi

Penjerapan (%)

Formula 1 8,043 2,603 32,35 52,075

Formula 2 10,0 2,244 22,44 56,10

Formula 3 10,8 1,407 13,04 46,93

Formula 4 8,2 1,151 28,06 57,55

Formula 2

alginat-kitosan 10,4 1,028 9,88 29,65

Hasil terbaik didapat pada formulasi 1, dengan rasio alginat dan propranolol HCl

1:1, dengan kandungan zat inti sebesar 32,35 %. Semakin besar rasio alginat dan

propranolol HCl, semakin kecil pula kandungan propranolol HCl dalam

mikrokapsul. Kandungan propranolol HCl yang kecil ini dikarenakan jumlah

propranolol HCl dalam larutan tetap sedangkan jumlah mikrokapsul alginat yang

ditambahkan semakin banyak. Hal ini mengakibatkan mikrokapsul tidak terendam

seluruhnya di dalam larutan propranolol HCl, sehingga banyak mikrokapsul yang

tidak dapat berikatan dengan propranolol HCl. Untuk mengupayakan agar

mikrokapsul alginat terendam seluruhnya ke dalam larutan propranolol HCl waktu

pendiaman diperlama dari 2 jam menjadi 6 jam. Mikrokapsul alginat yang disalut


29


kitosan mempunyai kandungan propranolol HCl sebesar 9,88%, yang lebih kecil

dibandingkan mikrokapsul alginat yang tidak disalut kitosan. Hal ini karena

propranolol HCl tidak tersalut oleh alginat tetapi hanya masuk ke dalam

mikrokapsul melalui pori-pori yang terdapat pada permukaan mikrokapsul

sehingga propranolol HCl yang sudah masuk ke dalam mikrokapsul dapat keluar

lagi ketika direndam dalam larutan kitosan.

4.5.5 Efesiensi penjerapan mikrokapsul

Penentuan presentase zat inti yang tersalut penting untuk mengetahui

efisiensi penjerapan mikrokapsul. Efisiensi penjerapan mikrokapsul berkisar dari

46,93 % sampai 57,55 %. Data selengkapnya dapat dilihat pada tabel 4.3. Formula

4 memberikan hasil terbaik, yaitu 57,55%. Dari formula 2, 3 dan 4 dapat diambil

kesimpulan bahwa semakin besar rasio alginat dan propranolol HCl, semakin

kecil pula efisiensi penjerapannya. Efisiensi penjerapan formula 1 sebesar 52, 075

% berada diantara efisiensi penjerapan formula 2 dan formula 3. Perbedaan pola

efisiensi penjerapan tersebut mungkin dikarenakan pencucian mikrokapsul dengan

aquadest yang terlalu lama, sehingga propranolol HCl yang sangat mudah larut

dalam air ikut tercuci dari mikrokapsul. Efisiensi penjerapan mikrokapsul yang

disalut kitosan sebesar 29,65%. Efisiensi penjerapan yang tidak terlalu besar ini

juga dikarenakan jumlah propranolol HCl dalam larutan tetap sedangkan jumlah

mikrokapsul alginat yang ditambahkan semakin banyak. Hal ini mengakibatkan

mikrokapsul tidak terendam seluruhnya di dalam larutan propranolol HCl,

sehingga banyak mikrokapsul yang tidak dapat berikatan dengan propranolol HCl.

Untuk mengupayakan agar mikrokapsul alginat terendam seluruhnya ke dalam

larutan propranolol HCl waktu pendiaman diperlama dari 2 jam menjadi 6 jam.

Hilangnya zat aktif dalam proses pencucian mikrokapsul dapat pula menjadi

penyebab kecilnya efisiensi penjerapan mikrokapsul.

4.5.6 Uji pelepasan in vitro

Uji Pelepasan in vitro dilakukan dalam larutan asam klorida pH 1,2

sebagai simulasi pH lambung dan dapar fosfat pH 6,8 sebagai simulasi pH usus.

Pada larutan asam klorida pH 1,2 mikrokapsul alginat berisi propranolol HCl


30


melepaskan obat secara cepat. Pada formula 1 propranolol HCl yang terdisolusi

mencapai 89,10 % pada menit ke 15, dan telah terdisolusi seluruhnya pada menit

ke 30 dengan persentase terdisolusi sebesar 99,07 %. Pada formula 2 propranolol

HCl yang terdisolusi mencapai 91,78 % pada menit ke 15 dan pada menit ke 60

semua propranolol HCl telah terdisolusi, dengan persentase terdisolusi sebesar

98,54 %. Pada formula 3 propranolol HCl yang terdisolusi mencapai 98,51 %

pada menit ke 15 dan jumlah yang terdisolusi terus meningkat sampai menit ke

120 dengan persentase terdisolusi sebesar 105,72 %. Pada formula 4 propranolol

HCl langsung mencapai kadar puncak pada menit ke 15 dengan persentase

terdisolusi sebesar 100,93%. Dengan perkataan lain, pada formula 4 semua

propranolol HCl terdisolusi pada menit ke 15.

Gambar 4.6. Profil pelepasan propranolol HCl dari mikrokapsul alginat dalam

medium asam klorida pH 1,2. Setiap titik menggambarkan nilai rata-rata ±SD

(n=3)

Pada larutan dapar fosfat pH 6,8, mikrokapsul alginat diuji pelepasannya

selama 8 jam dengan waktu pengambilan sampel pada jam ke 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2,

4, 6, dan 8 jam. Pada formula 1 propranolol HCl yang terdisolusi mencapai 75,89

% pada menit ke 15, selanjutnya jumlah yang terdisolusi terus meningkat sampai

propranolol HCl terdisolusi seluruhnya, yaitu pada jam ke 4 dengan jumlah yang

terdisolusi sebesar 100,86 %. Pada formula 2 propranolol HCl yang terdisolusi

0.00

20.00

40.00

60.00

80.00

100.00

120.00

-20 0 20 40 60 80 100 120 140

% t

erd

iso

lusi

waktu (menit)

F1F2F3F4


31


pada menit ke 15 sebesar 46,84 %. Propranolol HCl terdisolusi seluruhnya pada

jam ke 2 dengan persentase terdisolusi sebesar 99,43%. Pada formula 3

propranolol yang terdisolusi mencapai 29,99 % pada menit ke 15 dan propranolol

HCl terdisolusi seluruhnya pada jam ke 4 dengan persentase terdisolusi sebesar

97,91 %. Pada formulasi 4 propranolol HCl yang terdisolusi pada menit ke 15

sebesar 44,05 % dan propranolol HCl terdisolusi seluruhnya pada jam ke 2,

dengan persentase terdisolusi sebesar 98,02 %. Data tersebut menunjukan

mikrokapsul dengan jumlah natrium alginat lebih sedikit akan melepaskan

propranolol HCl lebih cepat. Sebaliknya, mikrokapsul dengan jumlah alginat lebih

banyak akan lebih lambat melepaskan propranolol HCl. Hal ini dikarenakan

semakin banyak jumlah polimer yang menahan laju pelepasan obat dari

mikrokapsul.

Gambar 4.7. Profil pelepasan propranolol HCl dari mikrokapsul alginat dalam

medium dapar fosfat pH 6,8. Setiap titik menggambarkan nilai rata-rata ± SD

(n=3)

Disolusi cepat dari mikrokapsul alginat yang berisi propranolol HCl

tersebut dikarenakan propranolol HCl tidak terenkapsulasi sempurna dalam

mikrokapsul alginat. Proses pembuatan mikrokapsul alginat berisi propranolol

0.00

20.00

40.00

60.00

80.00

100.00

120.00

0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00

% t

erd

iso

lusi

waktu (jam)

F1

F2

F3


32


HCl yang berbeda dengan pembuatan mikrokapsul lain dengan metode yang

sama, menyebabkan zat aktif tidak berada ditengah-tengah polimer penyalut.

Pembuatan mikrokapsul alginat dengan metode gelasi eksternal biasanya

dilakukan dengan cara mendispersikan zat aktif ke dalam polimer penyalut, dalam

hal ini alginat, namun karena propranolol HCl membentuk endapan dengan

natrium alginat, maka metode tersebut tidak dapat digunakan. Propranolol HCl

dan natrium alginat akan membentuk asam alginat yang tidak larut air, sehingga

akan mengendap jika didispersikan bersamaan.

Metode yang sekuensial yang dilakukan untuk membuat mikrokapsul

alginat lebih cenderung menghasilkan mikrosfer dibandingkan mikrokapsul. Hal

tersebut dikarenakan zat aktif tidak terjerap di dalam polimer, tetapi berikatan

dengan tangan-tangan polimer. Hal ini juga dapat menjadi penyebab pelepasan zat

aktif yang terlalu cepat.

Dalam uji pelepasan mikrokapsul di medium asam klorida pH 1,2,

mikrokapsul alginat tetap utuh hanya propranolol HCl saja yang terlarut. Hal

tersebut mengindikasikan bahwa propranolol HCl tidak tersalut oleh alginat,

melainkan hanya masuk ke dalam mikrokapsul melalui pori-pori yang terdapat

pada permukaan mikrokapsul. Sedangkan uji pelepasan dalam medium dapar

fosfat pH 6,8, mikrokapsul alginat terlarut sebanding dengan larutnnya

propranolol HCl dalam medium disolusi tersebut.

Dari hasil disolusi yang dianggap terbaik selanjutnya dibuat mikrokapsul

alginat yang disalut dengan kitosan. Formula yang dipilih adalah formula 2 yang

pelepasan zat aktif dalam medium asam mencapai puncak pada menit ke 60.

Mikrokapsul alginat yang disalut kitosan, pelepasannya dalam larutan asam

klorida pH 1,2 lebih lambat dibandingkan dengan mikrokapsul yang tidak disalut

kitosan. Pada formula 2 yang tidak disalut kitosan, jumlah propranolol yang

terdisolusi pada menit ke 15 sebesar 91,78 % dan propranolol HCl terdisolusi

seluruhnya pada menit ke 60 dengan persentase tedisolusi sebesar 98,54 %,

sedangkan pada formula 2 alginat-kitosan pada menit ke 15, jumlah propranolol

HCl yang terdisolusi sebesar 89,42 % dan pada menit ke 60 propranolol HCl yang

terdisolusi sebesar 93,54 %.


33


Gambar 4.8. Profil pelepasan propranolol HCl dari mikrokapsul alginat dan

alginat-kitosan dalam medium asam klorida pH 1,2. Setiap titik menggambarkan

nilai rata-rata ± SD (n=3)

Terdapat perbedaan jumlah propranolol yang terdisolusi antara

mikrokapsul yang disalut kitosan dan yang tidak disalut kitosan. Hal ini

dikarenakan kitosan akan mengembang dalam larutan asam klorida, sehingga

memberikan barrier yang lebih besar dibandingkan dengan mikrokapsul yang

tidak disalut kitosan. Namun perbedaan persentase terdisolusi tersebut tidak

terlalu signifikan. Hal tersebut diperkirakan karena kitosan tidak menyalut

permukaan mikrokapsul alginat seluruhnya, hanya pada bagian-bagian tertentu.

Hal ini dikarenakan situs tempat kitosan berikatan dengan alginat sudah jenuh

dengan ikatan kalsium dan alginat. Oleh karena itu kitosan hanya berikatan pada

sisi-sisi alginat yang masih kosong. Demikian juga pada larutan dapar fosfat pH

6,8, mikrokapsul yang tidak disalut kitosan lebih cepat melepaskan propranolol

HCl dibandingkan dengan yang disalut kitosan. Pada menit ke 15 propranolol

yang terdisolusi dari formula 2 alginat sebesar 46,84 %, sedangkan pada formula

2 alginat-kitosan sebesar 65,31 %. Propranolol HCl pada formula 2 alginat

terdisolusi seluruhnya pada jam ke 2, yaitu sebesar 99,43 %. Sedangkan pada jam

0.00

20.00

40.00

60.00

80.00

100.00

120.00

-20 0 20 40 60 80 100 120 140

% t

erd

iso

lusi

waktu (menit)

F2 alginat

F2 alginat-kitosan


34


ke 2 mikokapsul formula 2 alginat-kitosan telah melepaskan propranolol sebanyak

86,30 % dan terus meningkat sampai jam ke 8.

Gambar 4.9. Profil pelepasan propranolol HCl dari mikrokapsul alginat dan

alginat-kitosan dalam dapar fosfat pH 6,8. Setiap titik menggambarkan nilai rata-

rata ± SD (n=3)

0.00

20.00

40.00

60.00

80.00

100.00

120.00

0 2 4 6 8 10

% t

erd

iso

lusi

Waktu (Jam)

F2 alginat

F2 alginat-kitosan



BAB 5

KESIMPULAN DAN SARAN

5.1 Kesimpulan

Pembuatan mikrokapsul alginat-kitosan mengandung propranolol HCl

dengan metode gelasi eksternal belum menghasilkan mikrokapsul yang optimal.

Pelepasan propranolol HCl dari mikrokapsul alginat dan mikrokapsul alginat-

kitosan baik dalam medium asam klorida pH 1,2 dan dapar fosfat pH 6,8 tidak

berbeda secara signifikan.

5.2 Saran

1. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai mikroenkapsulasi double

coating propranolol HCl dalam mikrokapsul alginat menggunakan metode

gelasi eksternal satu tahap dengan kitosan.

2. perlunya didesain alat pembuat mikrokapsul metode gelasi eksternal untuk

pembuatan skala besar.


36


DAFTAR ACUAN

Ansel, H.C., Allen, L.V., dan Popovich, N.G. (1999). Modified Release Dosage

Forms and Drug Delivery Systems dalam: Ansel, H.C., Allen, L.V., dan

Popovich, N.G. (1999). Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery

Systems (7th

ed.). USA: Lippincott Williams ,dan Wilkins.

Deasy, B. P. (1984). Microencapsulation and Related Drug Processes.New York:

Marcel Dekker. 1-14.

Gåserød, O., Smidsrød, O., & Skjåk-Bræk, G. (1998). Microcapsules of Alginate-

Chitosan I A Quantitative Study of the Interaction Between Alginate and

Chitosan. Biomaterials, 19, 1815-1825.

Ghosh, S. K. (2006). Fuctional Coatings and Microencapsulation: A General

Perspective. In Functional Coating by Polymer Microencapsulation.

Weinheim: WILEY-VCH VerlagGmbH & Co. KGaA.

Haque, T., Chen, H., Ouyang, W., Martoni, C., Lawuyi, B., Urbanska, A. M., et

al. (2005). In Vitro Study of Alginat-Chitosan Microcapsules an

Alternative to Liver Cell Transplants for the Treatment of Liver Failure.

Biotechnology Letter, 317-322.

Illum, L. (1998). Chitosan and It's Use as Pharmaceutical Excipient.

Pharmaceutical Research, 15 No 9.

Krowcynsk, L. (1987). Extended-release Dosage Forms. CRC Press, Inc.

Lachman, L., Herbert, L., & Joseph, L. K. (1994). Teori dan Praktek Farmasi

Industri (2nd ed.). (S. Suyatmi, Trans.) Jakarta: UI Press. 384-407.

Lankalapalli, S., & Kolapalli, V. (2009). Polyelectrolyte Complexes: A Review of

Their Applicability in Drug Delivery Technology. Indian Journal

Pharmaceutical Science 7 (5) , 481-487.

Lim, L. Y., & Wan, S. C. (1997). Propranolol Hydrochloride Binding in Calcium

Alginate Beads. Drug Development and Industrial Pharmacy Vol 23 No

10, 973-980.

Liouni, M., Drichoutis, P., & Nerantzis, E. T. (2008). Studies of the Mechanical

Properties and the Fermentation Behavior of Double Layer Alginat-


37


Chitosan Beads, Using Saccharomyces cerevisiae Entrapped Cells. World

J Microbiol Biotechnol 24 , 281-288.

Lisboa, A. C., Valenzuela, M. G., Grazioli, G., Diaz, F. R., & Sogayar, M. C.

(2007). Polymeric Microcapsules Production from Sodium Alginic Acid

for Cell Therapy. Material Research Vol 10 No 4 , 353-358.

Liu, X. D., Yu, W. Y., Zhang, Y., Xue, W. M., Yu, W. T., Xiong, Y., et al.

(2002). Characterization of Structure and Diffusion Behaviour of Ca-

alginate Beads Preprared with External or Internal Calcium Sources.

Journal of Microencapsulation, 19, 775-782.

Liu, X., Xue, W., Liu, Q., Yu, W., Fu, Y., Xin, X., et al. (2004). Swelling

Behaviour of Alginate-chitosan Microcapsules Prepared by External

Gelation or Internal Gelation Technology. Carbohydrate Polymer , 56,

459-464.

Mandal, S., Kumar, S. S., Khrisnamoorthy, B., & Basu, S. K. (2010).

Development and Evaluation of Calcium Alginate Beads Prepared by

Sequential and Simultaneous Methods. Brazilian Journal of

Pharmaceutical Sciences Vol 46 No 4, 785-793

Manz, B., Hillgartner, M., Zimmermann, H., Zimmermann, D., Volke, F., &

Zimmermann, U. (2003). Cross-linking Properties of Alginat Gels

Determined bu Using Advanced NMR Imaging and Cu2+ as Contrast

Agent. European Biophysic Journal 33 , 50-58.

Mathiowitz, E. (1999). Encyclopedia of Controlled Drug Delivery (Vol. 1 & 2).

New York: John Wiley & Sons, Inc.

Moffat, A. C. (1986). Clarke's Isolation and Identification of Drugs (2nd ed.).

London: The Pharmaceutical Press. 936-937.

Nafrialdi. (2007). Antihipertensi. Dalam: Gunawan, G. S. (2007). Farmakologi

dan Terapi, Ed. V. Bagian farmakologi FKUI. Jakarta: Gaya Baru. 346-

347.

Paul, A., Shum-Tim, D., & Prakash, S. (2010). Investigation on PEG Integrated

Alginat-Chitosan Microcapsules for Myocardial Therapy Using Marrow

Stem Cells Genetically Modified by Recombinant Baculovirus.

Cardiovascular Engineering and Technology Vol 1 no 2 , 154-164.


38


Remington, J. P. (2006). The Science and Practice of Pharmacy.Maryland:

Lippincott William & Wilkinski.

Rowe, R. C., Sheskey, P. J., & Owen, S. C. (2006). Handbook of Pharmaceutical

Excipients. London: Pharmaceutical Press and American Pharmacists

Association. 159-162, 656-658.

Royal Society of Chemistry. (2011). Retrieved January 22, 2011, from Royal

Society of Chemistry:

http://www.rsc.org/education/teachers/resources/inspirational/chapind.htm

Sakkinen, M. (2003). Biopharmaceutical Evaluation of Microcrystalline Chitosan

as Release-rate-controlling Hydrophilic Polymer in Granules for Gastro-

retentive Drugs Delivery. Academic Dissertation Faculty of Science of the

University of Helsinki .

Shargel, L., & Andrew, B. C. (1999). Applied Biopharmaceutics and

Pharmacokinetics. Appleton Century Croffts.

Sutriyo, Djajadisastra, J., & Novitasari, A. (2004). Mikroenkapsulasi Propanolol

Hidroklorida dengan Penyalut Etil Selulosa Menggunakan Metoda

Penguapan Pelarut. Majalah Ilmu Kefarmasian, I, 93-101.

Swarbick, J., & Boylan, J. C. (1994). Encyclopedia of pharmaceutical Technology

(Vol. 9). New York: Marcel Dekker, Inc. 2315-2338.

United States Pharmacopoeial Convention. (2007). The United States

Pharmacopoeia, 30st revision and The National Formulary, 25

th revision.

Rockville: United States Pharmacopoeial Convention, Inc. 318, 3047.


LAMPIRAN


Daftar Lampiran

Lampiran Gambar 1-4

Lampiran Tabel 5-10

Lampiran Rumus Perhitungan 11-12

Lampiran Sertifikat 13-15


39

Lampiran 1.

Mikrokapsul alginat basah

Lampiran 2.

Mikrokapsul alginat dan alginat-kitosan

Formula 1 Formula 2

Formula 3 Formula 4

Formula 2

alginat-kitosan


40

Lampiran 3.

Contoh serapan propranolol HCl pada panjang gelombang 289 nm

sera

pan

Panjang gelombang (nm)


41

Lampiran 4.

Distribusi ukuran partikel mikrokapsul

0

10

20

30

40

50

60

70

f1 f2 f3 f4 f2 ALG-CHI

Bo

bo

t (%

)

diameter (µm)

>1180

1180-710

710-500

500-355

<355


42

Lampiran 5.

Data kurva kalibrasi propranolol HCl dalam medium asam klorida pH 1,2

Konsentrasi

(µg/ml)

Serapan

10.1 0.202

16.16 0.32

20.2 0.397

28.28 0.56

30.3 0.583

40.4 0.751

a= 0,0259

b= 0,0183

r= 0,998599

persamaan kurva kalibrasi y= 0,0183x +0,0259

Lampiran 6.

Data kurva kalibrasi propranolol HCl dalam medium dapar fosfat pH 6,8

Konsentrasi

(µg/ml)

Serapan

10.06 0.203

16.096 0.322

20.12 0.396

28.168 0.563

30.18 0.585

40.24 0.766

a= 0,0198

b=0,0188

r= 0,9992

Persamaan kurva kalibrasi y= 0,0188x + 0,0198


43

Lampiran 7.

Data Disolusi mikrokapsul alginat yang berisi propranolol HCl pada medium HCl

pH 1,2

Waktu % terdisolusi rata-rata

(Menit) F1 F2 F3 F4

0 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00

15 89,10 ± 1,40 91,78 ± 2,35 98,51 ± 1,76 100,93 ± 1,49

30 99,07 ± 1,78 98,43 ± 1,43 101,07 ± 1,12 99,55 ± 0,37

45 98,34 ± 4,46 98,43 ± 0,96 101,69 ± 1,12 99,05 ± 0,01

60 96,14 ± 1,10 98,54 ± 0,66 102,54 ± 0,08 98,02 ± 0,62

90 98,48 ± 2,60 98,21 ± 0,04 103,64 ± 0,08 95,85 ± 1,11

120 98,10 ± 2,40 98,21 ± 0,20 105,72 ± 0,10 92,89 ± 0,25

Lampiran 8.

Data Disolusi Mikrokapsul Alginat berisi Propranolol HCl pada Medium Dapar

Fosfat pH 6,8

Waktu % terdisolusi rata-rata

(Jam) F1 F2 F3 F4

0 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00

0,25 75,89 ± 2,67 46,84 ± 0,32 29,99 ± 2,65 44,05 ± 0,10

0,5 87,90 ± 0,40 76,45 ± 2,34 50,24 ± 4,01 73,05 ± 1,43

0,75 97,14 ± 1,30 89,57 ± 0,03 72,01 ± 3,42 90,07 ± 0,38

1 99,60 ± 0,07 95,45 ± 0,04 86,35 ± 2,31 96,17 ± 1,65

2 100,16 ± 0,06 99,43 ± 0,15 97,58 ± 0,64 98,02 ± 0,78

4 100,86 ± 0,91 98,14 ± 0,38 97,91 ± 0,80 96,98 ± 0,47

6 97,75 ± 1,53 96,79 ± 0,10 96,55 ± 1,71 96,14 ± 0,14

8 97,50 ± 2,50 94,85 ± 0,50 96,14 ± 2,31 95,15 ± 0,71


44

Lampiran 9.

Data Disolusi F2 alginat dan F2 alginat-kitosan medium HCl pH 1,2

Waktu % terdisolusi

(Menit) F2 asam F2 alg-chi asam

0 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00

15 91,78 ± 2,35 89,42 ± 1,18

30 98,43 ± 1,43 93,83 ± 0,89

45 98,43 ± 0,96 94,30 ± 0,60

60 98,54 ± 0,66 93,04 ± 0,91

90 98,21 ± 0,04 93,34 ± 0,51

120 98,21 ± 0,20 93,05 ± 0,73

Lampiran 10.

Data Disolusi F2 alginat dan F2 alginat-kitosan medium dapar fosfat pH 6,8

Waktu % terdisolusi

(Jam) F2 alginat F2 alg-chi

0 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00

0,25 46,84 ± 0,32 65,31 ± 1,77

0,5 76,45 ± 2,34 82,51 ± 0,32

0,75 89,57 ± 0,03 84,45 ± 0,54

1 95,45 ± 0,04 84,84 ± 0,80

2 99,43 ± 0,15 86,30 ± 1,00

4 98,14 ± 0,38 86,32 ± 1,00

6 96,79 ± 0,10 87,61 ± 0,33

8 94,85 ± 0,50 88,48 ± 0,33


45

Lampiran 11.

Perhitungan Efisiensi Penjerapan dan Kandungan Zat Aktif dalam Mikrokapsul

Persamaan kurva kalibrasi dalam medium asam klorida 0,1 N

y= 0,0183x +0,0259

Berat mikrokapsul = 29,7 mg

Mikrokapsul digerus kemudian dimasukkan ke dalam labu ukur 100 ml, kemudian

didispersikan dalam dengan larutan HCl 0,1 N hingga batas. Kemudian larutan

disaring dan dipipet sebanyak 5 ml. Setelah itu dimasukkan ke dalam labu ukur 25

ml dan diukur serapannya.

mg

Berarti dalam 29,7 mg mikrokapsul terdapat 9,609 mg propranolol HCl

Berat propranolol teoritis = 14,85 mg

Jadi,


46

Lampiran 12.

Perhitungan Disolusi

Persamaan garis yang diperoleh dari y = a + bx

Perhitungan kandungan zat dalam sampel

Jumlah pelepasan Propranolol HCl dari serbuk campuran

Menit ke-15 =

Menit ke-30 =

Menit ke-45 =

Menit ke-n =

keterangan :

y = serapan propranolol HCl

yn = serapan propranolol HCl pada menit ke-n

x = konsentrasi propranolol HCl

fp = faktor pengenceran

M = volume medium disolusi

S = volume sampling

a = koefisien intersep

b = slope

Contoh perhitungan :

Persamaan garis linear y= 0,0188x + 0,0198

Diketahui :

Y30 = 0,320 Y15 = 0,222 b = 0,0188

M = 900 mL Fp = 1

S = 10 mL a = 0,0198


47

Misalnya, untuk disolusi ditimbang 79,6 mg mikrokapsul

Kandungan zat aktif dalam mikrokapsul sebesar 22,44%

Berarti, jumlah zat aktif dalam 79,6 mg mikrokapsul sebanyak:

= 14,478 mg


48

Lampiran 13.

Sertifikat Analisis Natrium Alginat


49

Lampiran 14.

Sertifikat Analisis Kitosan


50

Lampiran 15.

Sertifikat Analisis Propranolol HCl


menggunakan natrium alginat dan kitosan sebagai...

Documents