MEKANISME TERJADINYA NYERI KEPALA PRIMERJimmy Hadi Widjaja

Dosen Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya

ABSTRAK

Yang disebut sebagai nyeri kepala primer adalah suatu nyeri kepala tanpa disertai adanya penyebabstruktural organik. Berdasarkan klasifikasi Internasional Nyeri Kepala Edisi 2 dari IHS (InternationalHeadache Society) yang terbaru tahun 2004, Nyeri Kepala Primer terdiri atas Migraine, Tension typeHeadache, Cluster Headache and other trigeminal-autonomic cephalalgias dari Other Primary Headaches(IHS, 2004). Banyak faktor yang berperan dalam mekanisme patofisiologi nyeri kepala primer ini, akantetapi pada dasarnya secara umum patofisiologinya hampir mirip satu sama lainnya dengan disertai adanyasedikit perbedaan spesifik yang masing-masing belum diketahui selengkapnya dengan benar.

Kata kunci : patofisiologi Nyeri Kepala Primer, Migraine, Tension type Headache

PRIMARY MECHANISMS OF HEAD PAINJimmy Hadi Widjaja

Lecturer Faculty of Medicine, University of Wijaya Kusuma Surabaya

ABSTRACT

The so-called primary headache is a headache without any organic cause of structural. Based on theclassification of the International Headache second edition of the IHS (International Headache Society) themost recent in 2004. Primary Head Pain consists of Migraine, Tension-type Headache, Cluster Headache andother trigeminal-autonomic cephalalgias from Other Primary Headaches (IHS, 2004). Many factors play arole in the pathophysiological mechanisms of primary headache is but basically the general pathophysiologyis almost similar to each other with slight differences with the specific individual is not known morecorrectly

Keywords : pathophysiology of Primary Head Pain, Migraine, Tension-type Headache

PENDAHULUAN

Sebagian besar orang pernahmengalami nyeri kepala (sefalgi) padasepanjang hidupnya, terbukti dari hasilpenelitian population base di Singapore (Ho,2002) didapati prevalensi life time nyerikepala penduduk Singapore adalah pria 80%,wanita 85% (p= 0.0002). Angka tersebuthampir mirip dengan hasil penelitianpendahuluan di Medan terhadap mahasiswaFakultas Kedokteran USU mendapati hasilpria 78% sedangkan wanitanya 88% (Sjahrir,1978).

Dalam tulisan ini di jelaskanmekanisme perkembangan terkini mengenaineuropatofisiologi nyeri kepala primerberdasarkan bukti-bukti penelitian yangteruji. Lebih tahu mengenai hal mekanismeterjadinya suatu penyakit, maka lebih tahu

pula kita mengenai prospek pengobatannyauntuk masa mendatang.

Patofisiologi Nyeri kepala.

Pada nyeri kepala, sensitisasiterdapat di nosiseptor meningeal dan neurontrigeminal sentral. Fenomena pengurangannilai ambang dari kulit dan kutaneusallodynia didapat pada penderita yangmendapat serangan migren dan nyeri kepalakronik lain yang disangkakan sebagairefleksi pemberatan respons dari neurontrigeminalsentral (Milanov, 2003).

lnervasi sensoris pembuluh darahintrakranial sebagian besar berasal dariganglion trigeminal dari didalam serabutsensoris tersebut mengandung neuropeptiddimana jumlah dan peranannya adalah yangpaling besar adalah CGRP (Calcitonin GeneRelated Peptide), kemudian diikuti oleh SP

(substance P), NKA (Neurokinin A),pituitary adenylate cyclase activating peptide(PACAP) nitricoxide (NO), molekulprostaglandin E2 (PGEJ2), bradikinin,serotonin (5-HT) dan adenosin triphosphat(ATP), mengaktivasi atau mensensitisasinosiseptor-nosiseptor. Khusus untuk nyerikepala klaster clan chronic parox-ysmalheadache ada lagi pelepasan VIP (vasoactiveintestine peptide) yang berperan dalamtimbulnya gejala nasal congestion danrhinorrhea (Bolay, 2002).

Marker pain sensing nerves lain yangberperan dalam proses nyeri adalah opioiddynorphin, sensory neuron-specific sodiumchannel (Nav 1.8), purinergic reseptors(P2X3), isolectin B4 (IB4), neuropeptide Y,galanin dan artemin reseptor( GFR-α3 =GDNF Glial Cell Derived NeourotrophicFactor family receptor-α3) (Machelska,2003). Sistem ascending dan descending painpathway yang berperan dalam transmisi danmodulasi nyeri terletak dibatang otak. Batangotak memainkan peranan yang paling pentingsebagai dalam pembawa impuls nosiseptifdan juga sebagai modulator impuls tersebut.Modulasi transmisi sensoris sebahagian besarberpusat di batang otak (misalnyaperiaquaductal grey matter, locus coeruleus,nukleus raphe magnus dan reticularformation), ia mengatur integrasi nyeri,emosi dan respons otonomik yangmelibatkan konvergensi kerja dari kortekssomatosensorik, hipotalamus, anteriorcyngulate cortex, dan struktur sistem limbiklainnya. Dengan demikian batang otakdisebut juga sebagai generator dan modulatorsefalgi (Cecchini, 2003).

Stimuli elektrode, atau deposisi zatbesi Fe yang berlebihan pada periaquaductgrey (PAG) matter pada midbrain dapatmencetuskan timbulnya nyeri kepala sepertimigren (migraine like headache). Padapenelitian MRI (Magnetic ResonanceImaging) terhadap keterlibatan batang otakpada penderita migren, CDH (Chronic DailyHeadache) dan sampel kontrol yang nonsefalgi, didapat bukti adanya peninggiandeposisi Fe di PAG pada penderita migrendan CDH dibandingkan dengan kontrol(Lake, 2002).

Patofisiologi CDH belumlahdiketahui dengan jelas .Pada CDH justruyang paling berperan adalah prosessensitisasi sentral. Keterlibatan aktivasireseptor NMDA (N-metil-D-Aspartat),produksi NO dan supersensitivitas akanmenaikkan produksi neuropeptide sensorisyang bertahan lama. Kenaikan nitrit Likuorserebrospinal ternyata bersamaan dengankenaikan kadar cGMP (cytoplasmicGuanosine Mono phosphat) di likuor. KadarCGRP, SP maupun NKA juga tampakmeninggi pada likuor pasien CDH (Gallai,2003).

Reseptor opioid di downregulatedoleh penggunaan konsumsi opioid analgetikyang cenderung menaik setiap harinya. Padasaat serangan akut migren, terjadi disregulasidari sistem opoid endogen, akan tetapidengan adanya analgesic overusedmakaterjadi desensitisasi yang berperan dalamperubahan dari migren menjadi CDH (Lake,2002).

Adanya inflamasi steril pada nyerikepala ditandai dengan pelepasan kaskadezat substansi dari perbagai sel. Makrofagmelepaskan sitokin lL1 (Interleukin 1), lL6dan TNFα (Tumor Necrotizing Factor α) danNGF (Nerve Growth Factor). Mast cellmelepas/mengasingkan metabolit histamin,serotonin, prostaglandin dan arachidonic aciddengan kemampuan melakukan sensitisasiterminal sel saraf. Pada saat proses inflamasi,terjadi proses upregulasi beberapa reseptor(VR1, sensory specific sodium/SNS, danSNS-2) dan peptides (CGRP, SP) (Buzzi,2003).

Patofisiologi MigrenCutaneous allodynia (CA) adalah

nafsu nyeri yang ditimibulkan oleh stimulusnon noxious terhadap kulit normal. Saatserangan/migren 79% pasien menunjukkancutaneus allodynia (CA) di daerah kepalaipsilateral dan kemudian dapat menyebarkedaerah kontralateral dan kedua lengan(Bolay,2002).

Allodynia biasanya terbatas padadaerah ipsilateral kepala, yang menandakansensitivitas yang meninggi dari neuron

trigeminal sentral (second-order) yangmenerima input secara konvergen. Jikaallodynia lebih menyebar lagi, ini disebabkankarena adanya kenaikan sementara daripadasensitivitas third order neuron yangmenerima pemusatan input dari kulit padasisi yang berbeda, seperti sama baiknyadengan dari duramater maupun kulit yangsebelumnya (Bolay,2002).

Ada 3 hipotesa dalam halpatofisiologi migren yaitu

1. Pada migren yang tidak disertai CA,berarti sensitisasi neuron gangliontrigeminal sensoris yang meng-inervasiduramater.

2. Pada migren yang menunjukkan adanyaCA hanya pada daerah referred pain,berarti terjadi sensitisasi perifer darireseptor meninggal (first order) dansensitisasi sentral dari neuron komudorsalis medula spinalis (second order)dengan daerah reseptif periorbital.

3. Pada migren yang disertai CA yangmeluas keluar dari area referred pain,terdiri atas penumpukan dan pertambahansensitisasi neuron talamik (third order)yang meliputi daerah reseptif seluruhtubuh.

Pada penderita migren, disampingterdapat nyeri intrakranial juga disertaipeninggian sensitivitas kulit. Sehinggapatofisiologi migren diduga bukan hanyaadanya iritasi pain fiber perifer yang terdapatdi pembuluh darah intrakranial, akan tetapijuga terjadi kenaikan sensitisasi set safarsentral terutama pada sistem trigeminal, yangmemproses informasi yang berasal daristruktur intrakranial dan kulit.

Pada beberapa penelitian terhadappenderita migren dengan aura, pada saatpaling awal serangan migren diketemukanadanya penurunan cerebral blood flow (CBF)yang dimulai pada daerah oksipital danmeluas pelan-pelan ke depan sebagai sepertisuatu gelombang ("spreading oligemia”), dandapat menyeberang korteks dengankecepatan 2-3 mm per menit. hal iniberlangsung beberapa jam dan kemudianbarulah diikuti proses hiperemia. Pembuluhdarah vasodilatasi, blood flow berkurang,

kemudian terjadi reaktif hiperglikemia danoligemia pada daerah oksipital, kejadiandepolarisasi sel saraf menghasilkan gejalascintillating aura, kemudian aktifitas sel sarafmenurun menimbulkan gejala skotoma.Peristiwa kejadian tersebut disebut suatucortical spreading depression (CDS). CDSmenyebabkan hiperemia yang berlamadidalam duramater, edema neurogenikdidalam meningens dan aktivasi neuronaldidalam TNC (trigeminal nucleus caudalis)ipsilateral. Timbulnya CSD dan aura migrentersebut mempunyai kontribusi pada aktivasitrigeminal, yang akan mencetuskantimbulnya nyeri kepala (Lauritzen, 2001).

Pada serangan migren, akan terjadifenomena pain pathway pada sistemtrigeminovaskuler, dimana terjadi aktivasireseptor NMDA, yang kemudian diikutipeninggian Ca sebagai penghantar yangmenaikkan aktivasi proteinkinase sepertimisalnya 5-HT, bradykinine, prostaglandin,dan juga mengaktivasi enzym NOS. Prosestersebutlah sebagai penyebab adanyapenyebaran nyeri, allodynia dan hiperalgesiapada penderita migren.

Fase sentral sensitisasi pada migren,induksi nyeri ditimbulkan oleh komponeninflamasi yang dilepas dari dura, seperti olehion potasium, protons, histamin, 5HT(serotonin), bradikin, prostaglandin E dipembuluh darah serebral, dan serabut sarafyang dapat menimbulkan nyeri kepala.Pengalih komponen inflamasi tersebutterhadap reseptor C fiber di meningens dapatdihambat dengan obat-obatan NSAIDs (nonsteroid anti inflammation drugs) dan 5-HT1B/1D agonist, yang memblokade reseptorvanilloid dan reseptor acid-sensittive ionchannel yang juga berperan melepaskanunsur protein inflamator).

Fase berikutnya dari sensitisasisentral dimediasi oleh aktivasi reseptorpresinap NMDA purinergic yang mengikatadenosine triphosphat (reseptor P2X3) danreseptor 5-HT IB/ID pada terminal sentral darinosiseptor C-fiber. Nosiseptor C-fibermemperbanyak pelepasan transmitter. Jadiobat-obatan yang mengurangi pelepasantransmitter seperti opiate, adenosine dan 5-

HT1B/1D reseptor agonist, dapat mengurangiinduksi daripada sensitisasi sentral.

Proses sensitisasi di reseptormeningeal perivaskuler mengakibatkanhipersensitivitas intrakranial denganmanifestasi sebagai perasaan nyeri yangditimbulkan oleh berbatuk, rasa mengikat dikepala, atau pada saat menolehkan kepala.Sedangkan sensitivitas pada sentral neurontrigeminal menerangkan proses timbulnyanyeri tekan pada daerah ektrakranial dancutaneus allodynia. Sehingga ada pendapatbahwa adanya cutaneus allodynia (CA) dapatsebagai marker dari adanya sentral sensitisasipada migren.

Pada pemberian sumaptriptan makaaktivitas batang otak akan stabil danmenyebabkan gejala migren pun akanmenghilang sesuai dengan penguranganaktivasi di cingulate, auditory dan visualassociation cortical. Hal itu menunjukkanbahwa patogenesis migren sehubungandengan adanya aktivitas yang imbalanceantara brain stem nuclei regulatingantinoception dengan vascular control. Jugadiduga bahwa adanya aktivasi batang otakyang menetap itu berkaitan dengan durasiserangan migren dan adanya serangan ulangmigren sesudah efek obat sumatriptantersebut menghilang (Lake, 2002).

Kruit MC dalam laporanpenelitiannya yang dimuat pada The Journalof American Medical Association Januari2004 vol 291 mengenai gambaran MRI yangsupersensitif pada 161 pasien migrendibandingkan dengan 141 orang tanpamigren. Temuan ini telah mengubahpandangan terhadap migren yang selama inidianggap sebagai suatu episodic disorderdengan gejala transient menjadi suatuchronic progressive disorder yangmengakibatkan perubahan permanen dariparenkhim otak. Pada subyek kontrol tanpamigren didapati 38% adanya tiny brainlesion. Peneliti mendapatkan adanya lesidiotak yang lebih banyak dan lebih luas padapasien wanita migren 2 kali banyakdibandingkan dengan laki-laki secarasignifikan. Pasien yang lebih seringmendapat serangan migren dan juga disertaiaura lebih banyak menunjukkan lesi infarkdibandingkan tanpa aura (IHS, 2004).

Patofisiologi Tension Type Headache.

Pada penderita Tension typeheadache didapati gejala yang menonjolyaitu nyeri tekan yang bertambah padapalpasi jaringan miofascial perikranial.Impuls nosiseptif dari otot perikranial yangmenjalar kekepala mengakibatkan timbulnyanyeri kepala dan nyeri yang bertambah padadaerah otot maupun tendon tempatinsersinya.

TTH adalah kondisi stress mental,non-physiological motor stress, dan miofasiallokal yang melepaskan zat iritatif ataupunkombinasi dari ke tiganya yang menstimuliperifer kemudian berlanjut mengaktivasistruktur persepsi supraspinal pain, kemudianberlanjut lagi ke sentral modulasi yangmasing-masingh individu mempunyai sifatself limiting yang berbeda-beda dalam halintensitas nyeri kepalanya (Jensen, 2001).

Pengukuran tekanan palpasi terhadapotot perikranial dilakukan dengan alatpalpometer (yang ditemukan oleh Atkins,1992) sehingga dapat mendapatkan skornyeri tekan terhadap otot tersebut.Langemark & Olesen tahun 1987 telahmenemukan metode palpasi manual untukpenelitian nyeri kepala dengan cara palpasisecara cepat bilateral dengan cara memutarjari ke-2 dan ke-3 ke otot yang diperiksa,nyeri tekan yang terinduksi dinilai denganskor Total Tenderness Scoring system. Yaitusuatu sistem skor dengan 4 point penilaiankombinasi antara reaksi behaviour denganreaksi verbal dari penderita (Bendtsen,2000).

Pada penelitian Bendtsen tahun 1996terhadap penderita chronic tension typeheadache ternyata otot yang mempunyai nilaiLocal tenderness score tertinggi adalah ototTrapezeus, insersi otot leher dan ototsternocleidomastoid (Bendtsen, 2000). Nyeritekan otot perikranial secara signifikanberkorelasi dengan intensitas maupunfrekwensi serangan tension type headachekronik. Belum diketahui secara jelas apakahnyeri tekan otot tersebut mendahului atausebab akibat daripada nyeri kepala, ataunyeri kepala yang timbul dahulu baru timbulnyeri tekan otot. Pada migren dapat jugaterjadi nyeri tekan otot, akan tetapi tidak

selalu berkorelasi dengan intensitas maupunfrekwensi serangan migren.

Nyeri miofascial adalah suatu nyeripada otot bergaris termasuk juga strukturfascia dan tendonnya. Dalam keadaan normalnyeri miofascial di mediasi oleh serabut kecilbermyelin (Aoc) dan serabut tak bermyelin(C), sedangkan serabut tebal yang bermyelin(Aα dan AB) dalam keadaan normalmengantarkan sensasi yang ringan/ tidakmerusak (inocuous). Pada rangsang noxiousdan inocuous event, seperti misalnya prosesiskemik, stimuli mekanik, maka mediatorkimiawi terangsang dan timbul prosessensitisasi serabut Aa dan serabut C yangberperan menambah rasa nyeri tekan padatension type headache (Sjahrir, 2003).

Pada zaman dekade sebelum inidianggap bahwa kontraksi dari otot kepaladan leher yang dapat menimbulkan iskemikotot sangatlah berperan penting dalamtension type headache sehingga pada masaitu sering juga disebut muscle contractionheadache. Akan tetapi pada akhir-akhir inipada beberapa penelitian-penelitian yangmenggunakan EMG (elektromiografi) padapenderita tension type headache ternyatahanya menunjukkan sedikit sekali terjadiaktifitas otot, yang tidak mengakibatkaniskemik otot, jika meskipun terjadi kenaikanaktifitas otot maka akan terjadi pula adaptasiprotektif terhadap nyeri. Peninggian aktifitasotot itupun bisa juga terjadi tanpa adanyanyeri kepala.

Nyeri myofascial dapat di dideteksidengan EMG jarum pada miofascial triggerpoint yang berukuran kecil beberapamilimeter saja (tidak terdapat pada semuaotot). Mediator kimiawi substansi endogenseperti serotonin (dilepas dari platelet),bradikinin (dilepas dari belahan precursorplasma molekul kallin) dan kalium (yangdilepas dari sel otot), SP dan CGRP dariaferens otot berperan sebagai stimulansensitisasi terhadap nosiseptor otot skelet.Jadi dianggap yang lebih sahih pada saat iniadalah peran miofascial terhadap timbulnyatension type headache (Bendtsen, 2000).

Untuk jenis TTH episodik biasanyaterjadi sensitisasi perifer terhadap nosiseptor,sedang yang jenis kronik berlaku sensitisasisentral. Proses kontraksi otot sefalik secara

involunter, berkurangnya supraspinaldescending pain inhibitory activity, danhipersensitivitas supraspinal terhadap stimulinosiseptif amat berperan terhadap timbulnyanyeri pada Tension type Headache. Semuanilai ambang pressure pain detection, thermal& electrical detection stimuli akan menurundi sefalik maupun ekstrasefalik (Bendtsen,2000)

Stress dan depresi pada umumnyaberperan sebagai faktor pencetus (87%),exacerbasi maupun mempertahankanlamanya nyeri kepala. Prevalensi life timedepresi pada penduduk adalah sekitar 17%.Pada penderita depresi dijumpai adanyadefisit kadar serotonin dan noradrenalin diotaknya (DeNoon, 2004).

Pada suatu penelitian dengan PETScan, ternyata membuktikan bahwakecepatan biosintesa serotonin pada pria jauhlebih cepat 52% dibandingkan denganwanita. Dengan bukti tersebut di asumsikanbahwa memang terbukti bahwa angkakejadian depresi pada wanita lebih tinggi 2- 3kali dari pria (Gutman, 2002).

CGRP

CGRP immunoreactive fibresbermula dari ganglion trigeminal yangmenginervasi pembuluh darah serebralbagian kranial. Terletak di serabut sarafperivaskuler yang mensupply sebagian arteriserebral besar (seperti misalnya arteritemporalis superfisial) dan pial arterioledipermukaan korteks.

CGRP didapati dalam jumlah yangterbanyak (40% dari sel body semua selneuron) bersamaan dengan SP (18%), danneurotransmitter lain NOS (15%), danPACAP (20%) di serabut sensoris trigeminalperivaskuler (Lassen, 2002).

Fungsi CGRP di neuron sensorisbelumlah jelas sekali, diduga berfungsisebagai vasodilator atau "anti-vasokonstriktor" (Jensen, 2001). Stimuli padaserabut safar sensoris tersebutmengakibatkan pelepasan CGRP sehinggamenyebabkan vasodilatasi serebral terutamaarteri serebri media. CGRP juga berperansebagai mediator dalam proses inflamasineurogenik dan CGRP juga berpengaruh

menurunkan tekanan darah. Pada saatserangan migren datang ternyata CGRPmeninggi dalam darah didaerah venajugularis ekstema (cephalic release) yangkemudian mengalir ke daerah jaringanekstrakranial seperti pada duramater danganglion Gasseri, sedangkan didaerahekstrakranial lain tidak meninggi (Lassen,2002).

CGRP bukan hanya dapat berperansebagai penyebab timbulnya proses nyerikepala seketika, akan tetapi berperanmenginduksi timbulnya migren. CGRP akanmeninggi pada penderita migren maupunnyeri kepala klaster. Sehingga peptide CGRPini menjadi suatu marker bagi penderitamigren.Sedangkan VIP menjadi suatu markerbagi aktifitas parasematik . Pada saatserangan migren kadar SP tidak meninggi,sehingga diduga bahwa SP tidak ikutberperan dalam bagian proses nosisepsivaskular.

NOS & PACAP

Peranan NO pada sistem sensorisbelum jelas benar, kan tetapi diduga kuatbahwa NO berpatisipasi dalampatogengenisis timbulnya sefalgi primer. NOjuga berperan sebagai mediator pelepasanCGRP untuk menginduksi nyeri kepala. NOmempunyai sifat otoinduksi dimana akanterjadi produksi NO yang berlama.Transmitter-tranmitter tersebut dilepas padaruang perivaskuler dan kemudian mengalirdifus kedarah vena (Lassen, 2002).

NOS (Nitric Oxyde Synthesa)serabut saraf perivascular terutamadisirkulasi seberal pembuluh darah besar dandidaerah sphenopalatina dan gangliaoticucum. Adanya NOS Immunureactivydidalam sel bodi saraf trigeminalmenunjukan bahwa NO berperan dalaminduksi timbulnya migren, TTH dan nyerikepala klaster. NO dilepas dari endotel ataudari saraf perivaskuler, dan mengaktifkansistem guanylate cyclase pada sel otot polos.Kejadian ini mengakibatkan penurunan kadarCa

++intraseluler, vasodilatasi dan ini akan

mengaktivasi struktur pain sensitif disekitarpembuluh darah kranial (Jensen, 2001).

Diduga pada tension type headacheaktivasi terhadap brain stem interneuronlebih sedikit sedikit dibandingkan denganmigren. Keadaan tersebut diatas menyokongteori bahwa nyeri kepala disebabkanaktivitasi batang otak. Keberadaan PACAPbersamaan dengan SP dan CGRP diserabutsaraf dan ganglia. Ia terdapat di dorsal hornmedula spinalis, dan di sel bodi gangliaspinal spinal dan ganglia trimegeminal,diganglia dan parasimpatik, homolog denganVIP. PACAP berperan penting sebagaineuromodulator di sistem sensorik danotonomik. PACAP membuat dilatasi dankenaikan ceberal blood flow (Milanov,2003).

SP & NEUROKININ

Substance (SP) adalah suatuneuropeptide pain transmitter yang berfungsisebagai nosisepsi modulator, inflamsineurogenik dan menjadi suatu bagian integralCNS pathway dari stress psikologis. JugaSubstance P berfungsi sebagai vasodilatoryang potensial. Jika timbul suatu stress makaSubtance P akan dilepas sebagai responterhadap stress atau depresi tersebut.Substance P adalah termasuk salah satu jenisfamili neurokinin. Hanya jenis reseptorNeurokinin 1 (NK1) yang mempunyaiafinitas kuat dengan substance P. SubstanceP juga berperan sebagai transmitter nosiseptifprimer di serabut saraf aferen sensoris (CFibers). pada beberapa penelitian didugabahwa SP terlibat dalam ekstrapasasi plasmadari post-capitallary venules di duramaterpada saat serangan nyeri kepla primer(Lindsay, 2001).

SP-Immunoreactive nerve fibersberasal dari ganglion trigeminal, dijumpaibanyak berlebihan di pembuluh darahanterior daripada Sirkulus Willisii, terutamaarteri serebri anterior dan juga disebagianvena serebral. Serabut saraf perivakulartersebut juga berada di ganglia radiksdorsalis servekalis superior.

SP dan NK1 banyak konsentrasinyakornu dorsalis medula spinalis akan tetapiterdapat juga beberapa tempat SSP ( SistemSaraf Pusat) yaitu di sistem limbik, termasukdi hipotalamus, amygdala yang mengurusbehaviour emosional. Substance P mengaturregulasi transmisi sinaptik di kornu dorsalis

dan seterusnya memproses informasi noxioussensory cutaneous ke otak, terintegrasi dalamsemua proses nyeri, stress, ansietas, muntah-muntah, tonus kardiovaskuler, stimulasisekresi saliva, kontraksi otot polos, danvasodilatasi (Lindsay, 2001).

Serotonin dan nor-epinefrin

Serotonin (5-HT) dan nor-epinefrin(NE) adalah neurotransmitter yang berperandalam proses nyeri maupun depresi, yangmengurus mood dan depresi terletak dikorteks prefrontal dan sistem limbik,sedangkan yang mengurus pain modulatingcircuit terletak di amygdala, periaquaductalgray (PAG), dorsolateral pontine tegmentum(DLPT), dan rostroventral medulla (RVM).Modulasi efek serotonin di otakmenunjukkan efek impulsif, modulasi sexualbehaviour; appetite dan agresi. Sedang NEsistem menunjukkan modulasi waspada,sosialisasi, energi, dan motivasi. Kalaukeduanya bersamaan maka ia akanmemodulasi ansietas, iritabilitas, nyeri,mood, emosi dan fungsi kognitif. Padapenderita depresi dijumpai adanya defisitkadar serotonin dan norad renalin di otaknya.

Platelet mempunyai kemiripanfungsi, bentuk, biokimiawi maupunfarmakologikal dengan serotonergic nerveending. Platelet sendiri tidak mensintesa5HT, akan tetapi hanya tempatmenumpuknya 5HT yang berasal darisirkulasi di plasma dan terutama yang berasaldati enterochromaffin tissue daripadatraktusgastrointestinal (Bendtsen, 2000).

Serotonin platelet (Platelet 5HT)disimpan dalam bentuk granul padat yangakan berubah secara lambat sekali jikalausifat farmakologikalnya tidak aktif.Sebaliknya pada plasma 5HT ekstraselularsangat cepat berubah dan farmakologikalnyaaktif. Kadar 5HT di platelet dan plasmamengekspresikan kandungan 5HT diserotonergic nerve ending dan sinaps.Banyak laporan penelitian mengenaimetabolisme dan kadar 5HT pada TTH, yangmendapatkan hasil yang berbeda beda secaratidak konsisten. Akan tetapi pada dasarnyadisimpulkan bahwa pasien dengan EpisodikTTH menunjukkan platelet 5HT uptake akanberkurang, dan terdapat peninggian kadarplatelet 5HT dan plasma 5HT. Sedangkan

pada TTH kronik didapati kadar platelet 5HTataupun plasma 5HT adalah normal ataumenurun). 5HT adalah suatuneurotransmitter penting yang berperandalam modulasi nyeri secara kompleks. Yaitusebagai antinociceptive pathway ascendingmaupun descending dari brain stem ke spinalcord. Reseptor-reseptor 5HT tersebar dimeningens, beberapa lapis korteks, strukturotak bagian dalam, dan paling banyak di inti-inti di batang otak (Bendtsen, 2000).

Neurotransmitter maupunneurokimiawi lain yang berperanan padaproses nyeri kepala maupun migrenadalahjenis katekolamin seperti misalnyanoradrenalin/ norepinefrin & dopamin yangterutama banyak dijumpai di locus ceruleous.Yang berperanan sebagai media prosesvasokonstriksi maupun vasodilatasi danpelepasan asam lemak bebas yang bergunasebagai signal kepada platelet untukmelepaskan serotonin.

Norepinefrine dan serotoninberperan sangat penting dalam fungsiendogen pain-supressing descendingprojection. Stress yang kronik memproduksipeninggian aktivitas tyrosine hydroxylase,yaitu suatu enzym yang terlibat dalambiosintesa NE di LC. Pada suatu penelitianterhadap pasien depresi ternyata didapatipengurangan kadar NE dan metabolitnya,dan homovanilic acid (metabolit daridopamin) di darah venoarteriai. KomponenDorsal Raphe Nucleus (DRN) didalam PAGmengirim pancaran serotonergik ke korteksserebri dan pembuluh darah, yang dapatmelancarkan neuron excitability danvasomotor kontrol. Aktivitas metabolik yangabnormal dari PAG dapat menyebabkan areaini menjadi lebih peka dan mudah rusakterhadap modulasi reseptor sesudahpenggunaan obat2an abortif maupunanalgetikum yang terlampau sering (Lake,2002).

Penutup

Seperti yang telah diterangkandiatas, begitu kompleks mekanismebagaimana terjadinya nyeri kepala primeryang melibatkan perubahan neurokimiawidikepala, perubahan dinding pembuluh darahotak, aktivasi serabut safar trigeminal danbatang otak dan lain-lain, yang dapat

ditimbulkan oleh pelbagai faktor pencetusseperti stres, depresi, makanan tertentu,cuaca dan lain-lain.

Demikianlah sekilas mengenaiperkembangan terkini mekanisme danpengobatan dari nyeri kepala, dengan adanyatulisan seperti diatas maka diharapkansemoga ada manfaatnya bagi upayapenyembuhan dan mengurangi penderitaanbagi penderita nyeri kepala pada khususnya,juga dapat mencegah timbulnya angkakesakitan serangan nyeri kepala sehinggadapat meningkatkan kapasitas sumber dayamanusia pada masyarakat Indonesia padakhususnya.

Kepustakaan

Bendtsen L. 2000. Central sensitization intension type headache-possiblepathophysiological mechanisms.Cephalalgia;20:486-508.

Bolay H, Moskowitz MA. 2002. Mechanismof pain modulation in chronic syndromes.Neurology;59(suppl):S2-S7.

Buzzi MG, Tassolrelli C, Nappi G. 2003.Peripheral and central activation oftrigeminal pain pathways in migraine: datafrom experimental animal models.Cephalalgia;23(Suppl.l): 1-4.

Cecchini AP, Sandrini, Fokin IV, Moglia A,Nappi G. 2003. Trigeminofacial reflexes inprimary headaches. Cephalalgia;23(Suppl 1):33-41.

DeNoon D. 2004. Migraine Linked to BrainLesions, damage worse with more frequent,more severe migraines.

Gallai V, Alberti A, Gallai B, Coppola F,Floridi A, Sarchielli P. 2003. Glutamate andnitic oxide pathway in chronic dailyheadache: evidence from cerebrospinal fluid.Cephalagia;23: 166-174.

Gutman D, Nemeroff CB. 2002. TheNeurobiology of Depression. Laboratory ofNeuropsychopharmacology, Department ofPsychiatry, Emory University School ofMedicine, Atlanta, Georgia.

Ho KH, Ong BKC. 2002. A communitybased study of headache diagnosis and

prevalence in Singapore. Cephalalgia;23:6-13.

Jensen R. 2001. Mechanisms of tension typeheadache. Cephalalgia;21:786-789.

Lake III AE, Saper JR. 2002. ChronicHeadache: New advances in treatmentstrategies. Neurology;59(Suppl 2):S8-S 13.

Lassen Lh, Hadersley PA, Jacobson VB,Inversen HK, Perling B, Olesen J. 2002.CGRP may Play a Causative role inmigraine. Cephalalgia; 22:54-61.

Lauritzen M. 2001. Cortical spreadingdepression in migraine. Cephalalgia;21:757-760.

Lindsay DeVane C. 2001. Substance P: AEra, a New Role. Pharmacotherapy; 21(9):1061-1069.

Machelska H, Heppenstall PA, Stein C.2003. Breaking the Pain Barrier. NatMed;9(11): 1353-1354.

Milanov I, Bogdanova D. 2003. Trigemino-cervical reflex in patients with headache.Cephalalgia;23:33-38.

Sjahrir H, Nasution D, Rambe H. 1978.Prevalensi nyeri kepala paroksismal padamahasiswa FK.USU Medan. BienniealMeeting PNPNCh, Surabaya 1978.

Sjahrir H. 2003. Insidens jenis penyakitpasien yang berobat jalan dipraktek kliniksaraf Klinik spesialis Bunda.

The International Classification of HeadacheDisorders,2nd Edition. 2004. Cephalalgia;42Supplement.