MAKALAH FARMAKOTERAPI TERMINOLOGI MEDIK

MUAL DAN MUNTAH

Disusun Oleh :Abdullah Zen Felicia Mariana Utomo Mayangsari P.L. Rinif Lensia P. Wahyu Prastyanto Priska Yunita Sari Erni Rilianing Ramadhan Reza A. (1061121001) (1061121008) (1061121015) (1061121022) (1061121029) (1061121036) (1061111023) (1061111062)

PROGRAM STUDI APOTEKER SEKOLAH TINGGI ILMU FARMASI YAYASAN PHARMASI SEMARANG 2012

I.

PENDAHULUAN Mual dan muntah bukan merupakan penyakit, namun suatu gejala. Mual sering kali

diartikan sebagai keinginan untuk muntah atau gejala yang dirasakan ditenggorokan dan di daerah sekitar lambung, yang menandakan kepada seseorang bahwa ia akan segera muntah. Muntah diartikan sebagai pengeluaran isi lambung melalui mulut yang sering kali membutuhkan dorongan yang sangat kuat (Sukandar, 2008: 378). Epidemiologi Mual muntah muncul pada orang dewasa dan anak-anak. Data statistik epidemiologi mual muntah tidak ada karena banyak kasus penyakit dimana gejala ini muncul, dan banyak pasien tidak melaporkan keadaan ini pada praktisi kesehatan yang menanganinya. Tiga kondisi umum yang berhubungan dengan mual muntah adalah mabuk perjalanan, mual muntah karena hamil (NVP), dan gastroenteritis karena virus. II. PATOFISIOLOGI

Etiologi : 1. Penyakit psikogenik 2. Proses-proses sentral (misal : tumor otak) 3. Proses sentral tak langsung (misal : obat-obatan, kehamilan) 4. Penyakit perifer (misal : peritonitis) 5. Iritasi lambung atau usus (Walsh, 1997: 310). Mual dan muntah dapat disebabkan oleh banyak rangsangan seperti bepergian (contah: mabuk perjalanan), kehamilan, terapi obat, stres, infeksi lambung karna virus, terlalu banyak makan, keracunan makanan, bulimia, dan faktor- faktor lainnya. Kejadian mual muntah tergantung pada tiap individu dan membutuhkan terapi yang minimal. Patofisiologi : Mekanisme terjadinya mual dan muntah :

http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/29669/4/Chapter%20II.pdf

Muntah dikendalikan oleh pusat muntah pada dasar ventrikel otak keempat. Pusat muntah terletak di bagian dorsal lateral dari formasio retikularis medula oblongata, yaitu pada tingkat nukleus motorik dorsal dari saraf vagus. Pusat ini terletak dekat dengan pusat vasomotor, pernapasan dan salivasi. Pusat muntah menerima impuls dari CTZ (Chemoreceptor Trigger Zone), hipotalamus, korteks serebri dan areavestibular. Alat keseimbangan dapat terserang akibat proses-proses sentral atau perifer. Peranan dari pusat muntah adalah untuk mengkoordinir semua komponen kompleks yang telibat dalam proses muntah. Stimulus psikologis, neurologik, refleks, endokrin, dan kimiawi dapat menyebabkan muntah. Terjadinya muntah didahului oleh salivasi dan inspirasi dalam. Sfingter esofagus dan relaksasi, laring dan palatum mole terangkat, dan glotis menutup. Selanjutnya diafragma akan berkontrasi dan menurun, dan dinding perut juga berkontraksi mengakibatkan suatu tekanan pada lambung, sehingga isinya dimuntahkan. Peristiwa ini didahului oleh stasis lambung dan kontraksi duodenum dan antrum lambung. Muntah serinhkali disertai dengan gejala-gejala dan tanda vasomotorik. Mual dirasakan sebagai sensasi tidak enak di epigastrium, di belakang tenggorokan dan di perut. Sensasi mual

biasanya disertai dengan berkurangnya motilitas lambung dan peningkatan kontraksi duodenum. Mual masih dapat terjadi bahkan setelah gastrektomi. Mual biasanya disusul muntah, namun keduanya tidak selalu harus terjadi bersama-sama. Mual kronik dapat terjadi tanpa adanya muntah, pada kasus-kasus muntah sentral, muntah terjadi tanpa didahului oleh mual. Penyebab muntah dibagi menjadi 3 fase berbeda, yaitu:1. Nausea, merupakan sensasi psikis yang dapat ditimbulkan akibat rangsangan pada organ-

organ dalam, labirin, atau emosi dan tidak selalu diikuti oleh retching atau muntah.2. Retching, merupakan fase di mana terjadi gerak nafas pasmodik dengan glotis tertutup,

bersamaan dengan adanya usaha inspirasi dari otot dada dan diafragma sehingga menimbulkan tekanan intratoraks yang negatif.3. Emesis, terjadi bila fase retching mencapai puncaknya yang ditandai dengan kontraksi kuat

otot perut, diikuti dengan bertambah turunnya diafragma, disertai penekanan mekanisme anti refluks. Pada fase ini, pilorus dan antrum berkontraksi, fundus dan eksofagus relaksasi, dan mulut terbuka (Walsh, 1997 : 479) Obat-obat yang dapat menyebabkan mual dan muntah, seperti obat kemoterapi kanker, opioid, NSAID, antibiotik, dan estrogen dapat menyebabkan mual dan muntah. Pengobatan yang lain, seperti penggunaan digitalis atau teofilin, dapat menyebabkan mual muntah seperti pada orang keracunan. Dalam situasi ini tidak ada indikasi peresepan antemetik.

III.

PENATALAKSANAAN TERAPI

Terapi Non Farmakologi. - Minimalkan penyebab. - Pasien dengan keluhan ringan, mungkin berkaitan dengan konsumsi makanan dan minuman, dianjurkan menghindari masuknya makanan.-

Muntah psikogenik mungkin diatasi dengan intervensi psikologik.

- Makan atau minum 4 jam sebelum perjalanan dan selama perjalanan usahakan tidak makan atau minum.

- Jika haus, minum minuman beralkohol rendah atau berkarbonasi dan jika lapar, makan makanan ringan yang bercita rasa asin-pedas. Terapi nonfarmakologi untuk mencegah mual atau muntah selama kehamilan 1. Bangun secara perlahan - lahan dan jangan membuat gerakan secara tiba-tiba. 2. Sebelum sarapan, makan roti tawar atau kraker di ruangan terbuka untuk mendapat udara segar. 3. Di sela-sela makan cemilan, minum sedikit air, jika terasa mual coba sedikit minum berkarbonasi atau jus buah. 4. Hindari makanan berminyak, berdaging, mayonaise atau salad, gorenggerengan atau makanan pedas, dan makanan asam (buah jeruk atau tomat). Terapi Farmakologi. - Obat antiemetik bebas dan dengan resep paling umum direkomendasikan untuk mengobati mual muntah. Untuk pasien yang bisa mematuhi pemberian dosis oral, obat yang sesuai dan efektif dapat dipilih tetapi karena beberapa pasien tidak dapat menggunakan obat oral, obat oral tidak sesuai. Pada pasien tersebut ddisarankan penggunaan obat secara rectal atau parenteral. - Untuk sebagian besar kondisi, dianjurkan antiemetik tunggal; tetapi bla pasien tidak memberikan respon dan pada pasien yang mendapat kemoterapi emetonik kuat, biasanya dibutuhkan regimen multi obat. - Terapi mual-muntah simpel biasanya membutuhkan terapi minimal. Obat bebas atau resesp berguna pada terapi ini pada dosis lazim efektif yang rendah. - Penanganan mual-muntah komplek membutuhkan terai obat yang bekerja kuat, mungkin lebih dari 1 obat emetik (Tim penyusun, 2008: 381). Prinsip-prinsip umum penatalaksanaan terapi :

Seringkali mual dan muntah berkaitan dengan suatu infeksi usus yang dapat sembuh sendiri atau kebanyakan makan atau minum alkohol. Keadaan-keadaan ini tidak memerlukan pengobatan spesifik.

Mual dan muntah yang menetap dihubungkan dengan stasis lambung. Stasis lambung menyebabkan perlambatan absorpsi dari emetik-emetik atau obat-obat lain

yang diberikan secara per-oral, ini merupakan salah satu sebab mengapa antiemetik diberikan per-injeksi. Bila muntah menetap, maka obat-obatan yang diberikan melalui oral akan hilang percuma jika pasien muntah. Dehidrasi, gangguan keseimbangan elektrolit dan asam-basa harus diobati secara tepat. Cairan intravena harus diberikan pada kasus-kasus yang mengalami dehidrasi, yaitu cairan garam isotonik dengan tambahan kalium.

Kasus-kasus mual dan muntah akibat pemberian obat dapat diatasi dengan memberikan obat tersebut bersama makanan atau dengan pemberian anti-emetik seperti metoklopramid secara teratur.

Retching yaitu muntah tanpa isi yang dikeluarkan, lebih mengganggu daripada itu sendiri. Keadaan ini dapat diatasi dengan memberikan sedikit cairan, air garam, atau susu, dalam interval yang teratur.

Antasid efektif pada mual menetap yang diinduksi oleh obat, karena dapat meningkatkan laju pengosongan lambung.

Semua pasien yang mendapat anti-emetik harus diperingatkan akan kemungkinan terjadinya sedasi. Pasien-pasien ini harus diingatkan untuk berhati-hati jika mengemudi, menjalankan peralatan yang berbahaya dan lain-lain.

Pada kasus-kasus mual dan muntah yang berat dan menetap, pengalaman klinis menunjukkan bahwa pemberian kombinasi anti-emetik cukup efektif. Hal ini agaknya disebabkan oleh fakta bahwa anti-emetik tersebut bekerja pada reseptor yang berbeda.

Pasien-pasien dengan penyebab muntah yang bersifat mekanik, seringkali tidak berespons terhadap anti-emetik. Fenotiazin tidak berguna dalam mengobati mabuk mperjalanan, sementara obat-obatan antikolinergik dan antihistamin tampaknya dapat berefek (Walsh, 1997: 313-314).

(Linn W. D., Wofford M.R ,OKeefeM. E.,Posey L. M,. 2008: 164)

(Dipiro T.J. 2008: 610) Antasid Antasid OTC tunggal atau kombinasi, terutama yang mengandung magnesium hidroksida, aluminium hidroksida, dan atau kalsium karbonat, mungkin memberikan perbaikan yang cukup pada mual / muntah, terutama lewat penetralan asam lambung Dosis umum adalah satu atau lebih dosis kecil antasid tunggal atau kombinasi. Antihistamin, antikolinergik

Antagonis H2 : simetidin, famotidin, nizatidin, ranitidine, mungkin dapat digunakan pada dosis rendah untuk mual / muntah simple yang berkaitan dengan heartburn.

Antihistamin dan antikolinergik mungkin cocok untuk terapi simtomatis simple. Reaksi yang tidak diinginkan termasuk mengantuk, bingung, pandangan, kabur, mulut kering, retensi urin, pada orang tua mungkin takikardia.

Fenotiazin Untuk pasien mual ringan atau yang mendapat kemoterapi ringan. Pemberian rectal lebih disarankan bila parenteral tidak praktis dan oral tidak dapat diterima. Pada beberapa pasien, dosis rendah tidak efektif, sedangkan dosis tinggi fenotiazin mungkin menyebabkan resiko. Yang dapat terjadi: reaksi ekstrapiramidal, reaksi hipersensitivitas: disfungsi hati, aplasia sumsum tulang dan sedasi berlebihan. Kortikostreroid Kortikosteroid sukses untuk menangani mual muntah karena kemoterapi dan setelah operasi dengan sedikit problem. Reaksi yang tidak diinginkan: perubahan mood dari cemas sampai euphoria, sakit kepala, rasa metal di mulut, perut tidak nyaman dan hiperglikemia. Metoklorporamid Meningkatkan tonus sfingter esophagus, membantu pengosongan lambung dan meningkatkan perpindahan usus halus, kemungkinan lewat penglepasan asetilkolin. Karena efek samping (efek ekstrapiramidal) pemberian IV difenhidramin 25-50mg harus diberikan pencegahan atau antisipasi efek tersebut. Reseptor penghambat serotonin selektif / Selective Serotonin Reseptor Inhibitor (SSRI). Ondansetron, granisetron, dolasetron, palonosetron.

Mekanisme kerja SSRI menghambat reseptor serotonin pre sinap di saraf sensoris vagus di saluran cerna.

Kemoterapi memicu terjadinya mual dan muntah / Chemotherapy Induced Nausea Vomiting (CINV) Pasien yang menerima terapi regimen tingkat 2, dapat menggunakan deksametason 8 20 mg, Iv atau oral sebagai pencegah mual-muntah. Proklorperazin 10 mg, IV atau oral juga dapat digunakan pada orang dewasa sebagai pilihan. Pasien anak atau dewasa yang menerima terapi tingkat 3 5, harus menggunakan kombinasi deksametason dan SSRI. Ondansetron dapat diberikan secara IV 30 menit sebelum kemoterapi. Harus digunakan dosis efektif terkecil, 8 32 mg. terapi oral disarankan 8 24 mg, 30 menit sebelum kemoterapi. Pada dewasa dan anak di atas 2 tahun, granisetron dapat diberikan secara infus IV 10 mcg/kgBB selama 5 menit, 30 menit sebelum diberikan kemoterapi, hanya pada pemberian kemoterapi. Pada dewasa dapat diberikan granisetron 1 2 mg per oral. Dolasetron dapat diberikan dalam dosis tunggal 1,8 mg/kg pada orang dewasa atau dalam dosis tetap 100 mg IV dalam 30 detik atau infus (diencerkan) 15 menit. Untuk anak umur 2 16 tahun dolasentron dapat diberikan dengan dosis sama. Aprepitan, reseptor antagonis senyawa P/NK1, dikombinasi dengan SSRI dan kortikosteroid, per oral (125 mg hari 1 dan 80 mg hari ke 2 dan ke 3) menunjukkan efektivitas akut pada pengendalian mual muntal akibat regimen dasar sisplatin dosis tinggi. Pilihan lain unutk mencegah mual-muntah sebelum kemoterapi adalah palonestron 025 mg IV selama 30 detik, 30 menit sebelum kemoterapi. Pasien pasien yang mengalami mual muntah, selain mendapat terapi profilaksis juga diberikan proklorperazin, lorazepam atau kortikosteroid direkmendasikan untuk pasien

anak. SSRI tidak lebih unggul dari terapi antiemetik konvensional untuk terapi gejala sesudah kemoterapi. Deksametason, metoklopramid atau SSRI direkomendasikan untuk emesis post kemoterapi yang muncul terlambat Benzodiazepin: Benzodiazepin terutama lorazepam, terapi alternatif yang terbaik untuk mengantisipasi mual muntah karena kemoterapi. Dosisregimen,satu dosis satu malam sebelum kemoterapi dan dosis ganda pada setiap terapi kemoterapi. Mual-muntah sesudah operasi: Dengan atau tanpa terapi emetik, metode non farmakologi (mengatur gerakan,

perhatian pada pemberian cairan dan pengedalian nyeri) dapat efektif menurunkan emesis sesudah operasi. Antagonis serotonin selektif efektif untuk mencegah mualmuntah sesudah operasi,

tetapi biayanya lebiih tinggi dibanding antiemetik lainnya. Mual-muntah akibat radiasi: Pasien yang menerima radiasi hemibodi atau radiasi dosis tinggi tunggal pada daerah peru atas, harus menerima terapi profilaksis granisetron 2mg atau ondansetron 8 mg. Emesis karena gangguan keseimbangan. Emesis karena gangguan keseimbangan: Emesis karena gangguan keseimbanganefektif diatasi oleh antihistamin-antikolinergik terutama skopolamin transdermal.

Antihistamin atau antikolinergik nampaknya tidak cukup bermanfaat untuk motion sickness.

Antiemetik selama kehamilan: Obat yang umum digunakan adalah fenotiazin (prokloperazin, prometazin), antihistaminantikolinergik (dimenhidrinat, dipenhidramin, meklizin, skopolamin), metoklopramid dan piridoksin.

Efikasi antiemetik dipertanyakan, sementara pengendalian cara lain seperti pengaturan cairan dan elektrolit, suplemen vitamin dan bantuan penurunan keluhan psikosomatik, lebih direkomendasikan.

Pertimbangan teratogenik sangat diperhatikan, dan faktor penentu pilihan obat. Dimenhidrinat, diphenhidramin, doksilamin, hidroksizin, dan meklizin adalah obat yang tidak teratogenik.

Antiemetik untuk anak-anak: Efektifitas dan efikasi regimen SSRI untuk antiemetik anak telah ditegakan tapi dosis belum ditegakan.

Penanganan lebih ditekankan pada penggantian cairan tubuh dari terapi farmakologi. (Tim penyusun. 2008: 383-384).

IV.

TUJUAN TERAPI Tujuan keseluruhan dari terapi antiemetik adalah untuk mencegah atau menghilangkan mual dan muntah; dan seharusnya tanpa efek samping atau efek yang tidak dikehendaki secara klinis (Sukandar dkk., 2008: 381).

V. SASARAN DAN STRATEGI TERAPI Sasaran terapi : Pusat muntah

Strategi terapi : Menghilangkan penyebabnya Menekan rangsangan ke pusat muntah Menekan reseptor yang berhubungan dengan pusat muntah Pengobatan mual muntah sebaiknya berfokus kepada identifikasi dan pengobatan kausa. Kasus muntah akut merupakan kejadian yang jarang muncul dan tergantung pada tiap individu, dapat sembuh secara spontan, dan hanya membutuhkan pengobatan

simtomatis. Akan tetapi muntah akut yang parah membutuhkan evaluasi yang lebih lanjut dan perawatan rumah sakit. Penyebab dan keparahan mual muntah membutuhkan outcome terapi farmakologi atau non farmakologi. Berdasarkan etiologi, pengurangan gejala tidak dapat terjadi sebelum penyebab utama diidentifikasi dan dikontrol. Pada situasi lain, swamedikasi dapat mengobati gejala dan keadaan pasien menjadi lebih sehat atau membaik.(Berardi et al., 2002 : 394).

VI. KASUS Datang ke apotek anda, seorang bapak separuh baya, membawa resep sbb: R/ Mulax 1x1 XXX XXX 4 fl XXX XXX XXX

Ardium 3x2 Inpepsa 4 x 1 C Dysflatyl 3 x 1 Urica 300 1x1 Tamezol 20 3x1

Bahas resep bapak tersebut, sesuai kasus anda (mual muntah), dengan tambahan asam urat nya tinggi KIE apa yang perlu diberikan (se jelas-jelasnya) Tampilkan data yang menyatakan drug induced nausea-vomiting, penyakit2 yg menyebabkan mual muntah. Adakah alternatif obat yg bisa diberikan untuk resep tsb (misalnya dari segi farmakoekonomi)?

VII. PENYELESAIAN KASUS a.) METODE SOAP Subyek : Bapak separuh baya

Obyek

: -

Assesment : Berdsasarkan resep yang ada, kemungkinan Bapak tersebut menderita asam urat . Dilihat dari resep yang diperoleh bapak tersebut bahwa pemberian obat :1. Mulax diindikasikan untuk perdarahan yang disebabkan karena wasir

2. Ardium diindikasikan untuk mengobati wasir 3. Inpepsa diindikasikan untuk mengobati tukak lambung 4. Disflatyl diindikasikan untuk mengobati penimbunan gas didalam saluran cerna 5. Urica diindikasikan untuk mengobati asam urat 6. Tamezol diindikasikan untuk mengobati tukak lambung

Plan : 1) Mulax tetap digunakan 2) Ardium tetap digunakan 3) Inpepsa tetap digunakan 4) Disflatyl tetap digunakan 5) Urica diganti dengan algut yang isinya allupurinol 300 mg 6) Tamezol diganti dengan obat generik bila pasien tidak berkenan karena harga obat tersebut mahal (omeprazol), tetapi bila pasien tetap menginginkan obat paten tersebut (Tamezol) sedangkan pasien tidak mempunyai uang yang cukup untuk menebusnya maka disarankan untuk menebus obat tersebut setengahnya dulu.

KIE: 1. Konseling dengan pasien tentang penyakit yang diderita, misal

a. b. c. d. e.

Sudah berapa lama mengalami asam urat? Sudah berapa lama merasakan gejala mual muntah? Apakah pasien mengetahui penyebab mual dan muntah? Bagaimanakah warna feses pasien? Bagaimanakah nafsu makan dari pasien?

2. Cara penggunaan obat: Mulax Ardium Inpepsa Disflatyl Urica Tamezol : sesudah makan : diberikan pada saat makan : sebelum makan : dikunyah sesudah makan : dapat diberikan sesudah makan : diberikan sebelum makan

3. Pasien dianjurkan untuk menghindari makan makanan yang dapat mengiritasi lambung, seperti makanan asam, pedas, alkohol, minuman yang mengandung kafein (kopi), rokok, dan aspirin. 4. Pasien dianjurkan untuk mengkonsumsi makanan yang lunak/lembut. 5. Pasien diingatkan untuk makan secara teratur, jangan terlambat dan jangan makan terlalu banyak. 6. Pasien dianjurkan untuk menghindari makan jeroan seperti usus, limpa, paru, hati, jantung, dan otak, melinjo dan olahannya seperti emping, kacang-kacangan yang dikeringkan beserta olahannya seperti kedelai, kacang tanah, kacang hijau, tauge, oncom, tempe, tahu, makanan yang diawetkan seperti sarden, kornet. kerang, kepiting, cumi-cumi, udang, ekstrak daging/kaldu, tape, ragi, tuak, sayuran dan buah seperti : bayam, kangkung, daun singkong, asparagus, kacang polong, kacang buncis kembang kol, nanas, durian, dan air kelapa, jeroan.

7. Pasien dianjurkan untuk mengistarahatkan perut tetapi tetap mengkonsumsi cairan untuk mencegah terjadinya dehidrasi. Cairan (air putih) yang dikonsumsi jangan terlalu banyak, diminum sedikit demi sedikit. 8. Pasien dianjurkan untuk menghindari produk susu karena menginduksi sekresi asam lambung. 9. Pasien dianjurkan untuk melakukan olahraga ringan, terutama peregangan untuk daerah persendian. 10. Hindari stress dan biasakan pola hidup sehat. 11. Jika mual muntah masih berlanjut sebaiknya dilakukan pemeriksaan. VII. TINJAUAN TENTANG OBAT: 1.) Mulax Psyllium hydropolic muciloid 7 g Indikasi KI : konstipasi dan melancarkan buang air besar pada penderita hemorrhoid. : jangan diberikan pada penderita obstruksi usus dan gangguan usus seperti

ulserasi kolitis atau ileitis. GI obstruction. Efek samping: perut kram, diare Dosis : 2,5-3 g per hari

(ISO hal 487, DIH hal 1268) 2.) Ardium Ekstrak citrus sinensis pericarpium setara dosmin 90% dan hisperidin 10% Indikasi : nyeri tungkai, bengkak atau edema terutama malam hari, pada gejala

fungsional diakibatkan oleh wasir Efek samping : kadang terjadi gangguan saluran cerna Dosis : wasir sehari 6 tablet selama 4 hari, kemudian 4 tablet selama 3 hari

sebaiknya diminum pada waktu makan. (ISO hal 603)

3.) Inpepsa Sukralfat 500 mg/5 ml Indikasi : tukak duodenal dan lambung, gastritis kronik Dosis : 1 g untuk 4 kali sehari pada waktu perut kosong dan sebelum tidur untuk

4-8 minggu, untuk alternative 2 g selama 2 hari. (ISO hal 445, DIH hal 1404) 4.) Disflatyl Dimetilpolisiloksan aktif 40 mg Indikasi : penimbunan gas dalam saluran cerna Dosis : 1-2 tab dikunyah sesudah makan

(ISO hal 442)

5.) Urica Allopurinol 100 mg, 300 mg Indikasi : serangan arthritis encok akut, hipersensitif

Efek samping : gangguan gastrointestinal : mual dan muntah Dosis : asam urat tinggi 400-600 mg per hari

(ISO hal 63, DIH hal 65) 6.) Tamezol Omeperazole 20 mg Indikasi : tukak lambung

Efek samping : diare, perut sakit, mual, muntah Dosis : Tukak lambung : 40 mg/ hari selama 4-8 minggu

(DIH hal 1102)

VIII. DAFTAR PUSTAKA Anonim. http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/29669/4/Chapter%20II.pdf Berardi, R.R. et al. 2002. Handbook of Nonprescription Drugs. 13th Edition. Washington DC: American Pharmaceutical Association Charles F.Lacy, et al. 2009. Drug Information Handbook. Amerika : American Pharmacist Assosiation Joseph T. DiPiro, et al. 2008. Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach Seventh Edition . New York: The McGraw-Hill Companies Sukandar,E.Y dkk. 2008. ISO Farmakoterapi . Jakarta: PT.ISFI Linn W. D., Wofford M.R ,OKeefeM. E.,Posey L. M,. 2008. Pharmacotherapy in Primary Care The.New York Chicago: McGraw-Hill Companies. Walsh,T.D. 1997. Kapita Selekta Penyakit dan Terapi. Jakarta: EGC Buku Kedokteran