Traktus UrugenitalisJudul : Perkembangan seks sekunder (Pubertas) pada pria

Fakultas kedokteran

KasusSeorang anak laki-laki umur 8 tahun, merasa risih karena sudah tumbuh kumis dan

jambang. Ia merasa malu karena ditertawakan oleh teman-temannya. Kemudian ia mengadu kepada ibunya, dan oleh ibunya dikonsultasikan ke dokter.

PendahuluanPubertas merupakan suatu tahap penting dalam proses tumbuh kembang anak.

Perubahan fisik yang mencolok terjadi selama proses ini, kemudian diikuti oleh perkembangan ciri-ciri seksual sekunder, perubahan komposisi tubuh serta perubahan maturasi tulang yang cepat, diakhiri dengan menutupnya epifisis serta terbentuknya perawakan akhir dewasa. Perubahan fisik selama pubertas terjadinya akibat perubahan hormonal yang berlangsung saat pubertas. Pubertas merupakan proses biologis kompleks yang terjadi pada peralihan masa anak-anak dan dewasa yang berlangsung dalam beberapa tahap dan dipengaruhi oleh berbagai faktor seperti genetik, nutrisi, lingkungan, dan sosial ekonomi. Faktor ini bertanggung jawab terhadap awitan pubertas dan perkembangan selanjutnya menuju maturitas seksual yang lengkap.1

Di Amerika Serikat, sebagian besar anak perempuan akan mengalami pubertas pada usia 8-13 tahun, sedangkan anak laki–laki pada usia 9–14 tahun. Awitan pubertas pada anak perempuan ditandai dengan pertumbuhan payudara, sedangkan pada anak laki–laki ditandai oleh pertambahan volume testis. Sekitar 2,5% dari seluruh populasi mengalami pubertas diluar kisaran usia pubertas normal. 1

Pubertas itu sendiri merupakan masa peralihan antara masa kanak-kanak dan dewasa yang berlangsung dalam tahapan-tahapan dan dipengaruhi oleh sejumlah faktor neuroendokrin yang kompleks. Faktor tersebut bertanggung jawab terhadap awitan dan perkembangan menuju maturitas seksual yang sempurna.2

Perkembangan pubertas dianggap abnormal bila awal pubertas terlampau dini atau terlambat. Pubertas prekoks ialah perkembangan ciri-ciri seks sekunder yang terjadi sebelum usia 8 tahun pada seorang anak perempuan atau sebelum umur 9 tahun pada seorang anak laki-laki. 2

Pubertas prekoks mengacu pada munculnya tanda-tanda fisik dan hormonal perkembangan pubertas pada usia yang lebih dini daripada yang dianggap biasanya. Selama bertahun-tahun, pubertas prekoks dianggap sebagai dewasa sebelum waktunya pada anak perempuan usia kurang dari 8 tahun namun, studi terbaru menunjukkan bahwa tanda-tanda pubertas dini (seperti pembentukan payudara dan rambut kemaluan) sering hadir pada anak perempuan (khususnya anak perempuan yang berkulit hitam) berusia 6-8 tahun. Untuk anak laki-laki tanda-tanda pubertas yang muncul sebelum usia 9 tahun dianggap sebagai pubertas prekoks.1,3

Pembahasan

1

Anatomi Makroskopis Saluran Reproduksi Pria  

Testis dan Epididimis. 4

Testis adalah sepasang struktur oval, agak gepeng dengan panjang sekitar 4 cm dan diameter sekitar 2.5 cm. Bersama dengan epididimis, testis berada dalam kantung skrotum. Dinding yang memisahkan testis dengan epididimis disebut tunica vaginalis.

Tunica vaginalis dibentuk dari peritoneum abdominalis yang mengadakan migrasi kedalam skrotum saat berkembangnya genitalia interna pria.

Epididimis adalah struktur berbentuk “koma” yang berada di batas posterolateral testis. Merupakan saluran berkelok-kelok tidak teratur dengan panjang sekitar 600 cm. Duktus berawal dari puncak testis (kaput epididimis)  dan setelah melewati jalan berliku-liku duktus ini berakhir sebagai ekor epididimis dan kemudian menjadi vas (duktus) deferen. 

Epididimis adalah lokasi maturasi sperma. Testis merupakan tempat terjadinya spermatogenesis dan produksi steroid seks pada pria.

Vas Deferen & Vesicula SeminalisVas deferen adalah kelanjutan dari epididimis dengan panjang sekitar 45 cm dan

dimulai dari ujung bawah epididimis kemudian naik sepanjang aspek posterior testis. Setelah meninggalkan bagian belakang testis, vas deferen melewati chorda spermatica menuju kedalam abdomen. Setelah menyilang ureter, vas deferen menuju ke duktus vesikula seminalis. Vas deferen dan duktus vesikula seminalis bersama-sama membentuk ductus ejaculatorius yang bermuara pada urethra pars prostatica. Ductus ejaculatorius berukuran sekitar 2.5 cm dan sangat dekat dengan duktus kontralateralnya saat menuju kearah depan melalui prostate.

2

Vesicula Seminalis sepasang struktur berongga dan berkantung pada dasar vesika urinaria didepan rektum. Masing-masing vesikula seminalis memiliki panjang 5 cm dan menempel erat pada vesika urinaria. Vas deferen berperan dalam mengalirkan sperma. Vesicula seminalis memproduksi sekitar 50 – 60% total cairan semen. Komponen penting semen yang berasal dari vesikula seminalis adalah fruktosa dan prostaglandin.

Kelenjar Prostat. 4

Kelenjar Prostat sebagian struktur berupa kelenjar dan sebagian lainnya otot. Struktur ini mengelilingi urethra pria. Organ berukuran 2.5x3.5x4.5 cm. Lobus media prostat secara histologis merupakan zona transisional berbentuk baji yang secara langsung mengelilingi urethra  dan memisahkannya dengan ductus ejaculatorius. Saat terjadi hipertrofi, lobus media dapat menyumbat aliran urine.

Prostat bagian anterior sebagian besar terdiri dari jaringan fibromuskular.Semua jaringan otot pada vas deferen, prostat, prostat disekitar urethra dan vesicula seminalis terlibat dalam proses ejakulasi. Sekresi prostat menyumbang 15% volume total cairan semen.

Komponen penting yang dihasilkan kelenjar prostat adalah : asam fosfatase, zinc, sitrat dam protease yang membuat semen menjadi lebih encer.

Penis. 4

3

Penis terdiri dari jaringan cavernosa (erektil) dan dilalui urethra. Permukaan posterior yang lunak adalah yang paling dekat dengan urethra.

Sebagian besar jaringan erektil penis tersusun dalam 3 kolom longitudinal yaitu sepasang corpus cavernosum dan sebuah corpus spongiosum dibagian tengah. Ujung penis disebut glans penis yang dilapisi dengan preputium. Arteri Pudenda memasok penis dari permukaan dorsal dan memasuki corpus cavernosum. Ereksi penis terjadi ketika ruang cavernosa dan corpus spongiosum terisi dengan darah. Pasokan saraf penis berasal dari nervus pudendus ( S2,3 dan 4 ) dan pleksus otonom pelvis.

Histologi Saluran Reproduksi Pria

Testis. 5

Fungsi testis :1. Spermatogenesis2. Produksi androgen

Spermatogenesis terjadi dalam tubulus seminiferus. Produksi  androgen berlangsung di dalam kantung dari sel khusus yang terdapat di daerah interstisial antara tubulus. Tubulus seminiferus di kelilingi oleh membrana basalis. Disisi medial membrana basalis terdapat sel progenitor untuk memproduksi sperma. Epitel yang mengandung spermatozoa yang sedang berkembang di sepanjang tubulus disebut sebagai epitel seminiferus atau epitel germinal.

Pada potongan melintang testis, spermatozoit dalam tubulus berada dalam berbagai tahapan pematangan. Diantara spermatozoit terdapat sel sertoli. Sel ini berperan secara metabolik dan struktural untuk melindungi spermatozoa yang sedang berkembang.

Spermatogenesis dapat dibagi menjadi 3 fase :1. Proliferasi mitosis untuk menghasilkan banyak sel2. Pembelahan miosis untuk menghasilkan perbedaan genetik3. Pematangan

4

Fase yang terakhir diatas meliputi remodeling morfologi seluler  yang luas dengan tujuan untuk memfasilitasi perpindahan dan penetrasi sperma ke oosit didalam saluran reproduksi wanita.

Sel stem spermatogonium primitif tetap dorman dalam testis sampai saat pubertas. Saat pubertas, sel tersebut diaktivasi dan dipelihara dalam lingkaran mitosis pada membrana basalis tubulus seminiferus.

Dari tempat penyimpanannya sel stem timbul kelompok sel yang secara morfologis berbeda dan dinamakan sebagai spermatogonium A. Setiap spermatogonium A mengalami beberapa kali mitosis untuk membentuk suatu “klon” sel germinal. Pada pembelahan mitosis selanjutnya hingga yang terakhir, sel yang dihasilkan disebut sebagai spermatogonium B dan setelah pembelahan terakhir sel yang dihasilkan disebut sebagai spermatosit primer. Spermatozit primer kemudian mengalami dua kali pembelahan meiosis. Pembelahan ini menjadikan jumlah kromosom sel anak menjadi setengahnya.

Sel-sel yang mengalami tahap pertama dari pembelahan meiosis ini akan memiliki perbedaan yang khas pada morfologi intinya yang dinamakan menjadi tahp tahap khusus :

R – Resting L – Leptoten Z – Zigoten Pakiten Di – Diploten

Pembelahan meiosis pertama menghasilkan spermatosit sekunder (II) dan pembelahan meiosis kedua menghasilkan spermatid haploid awal (S) Spermatid selanjutnya mengalami remodeling sitoplasma yang luar biasa dimana terjadi perkembangan ekor, bagian tengah mitochondria dan akrosom. Perkembangan spermatozoa dalam epitel seminiferus pada manusia nampaknya agak sedikit tidak teratur dibandingkan spesies mamalia lain.

5

Pada manusia terjadi empat kali pembelahan mitosis dan waktu yang dibutuhkan oleh spermatogonium A untuk berkembang sampai menjadi spermatozoa yang siap memasuki epididimis kira-kira 64 hari. Setelah spermatosit berlanjut ke tahap pematangan, spermatosit bergerak maju di sepanjang lumen tubulus seminiferus. Sel sertoli pembungkus spermatozoa yang berkembang homolog dengan sel granulosa pada ovarium dan juga berperan dalam proses aromatisasi prekursor androgen menjadi estrogen, produk yang menghasilkan pengaturan umpan balik lokal pada sel Leydig. Sel Leydig memiliki fungsi utama lain yakni memproduksi androgen testis.

Sel yang paling mudah rusak pada testis adalah spermatogonium. Perubahan degeneratif yang cepat pada spermatogonium dapat disebabkan oleh radiasi, alkohol, defisiensi makanan, radang lokal serta suhu panas.

Epididimis dan Vas Deferen. 5

Duktus yang membentuk epididimis dan vas deferen mempunyai lapisan muskuler yang tersusun sebagai, serat sirkuler di bagian dalam dan serat longitudinal di bagian luar.Komponen muskuler pada struktur ini bertanggung jawab terhadap gerakan peristaltik yang menggerakan spermatosoa di sepanjang duktus.

Vesikula Seminalis. 5

Alveoli pada vesikula seminalis dibatasi oleh epitel yang mengandung granula dan gumpalan pigmen kuning. Sejumlah epitel memiliki flagela. Sekret vesikula seminalis berupa cairan kental kekuningan yang mengandung globulin dan sebagian besar cairan semen terdiri dari produk vesikula seminalis.

Kelenjar Prostat. 5

Kelenjar tubuloalveolar prostat dibatasi oleh epitel-epitel yang sangat responsif terhadap androgen. Epitel kelenjar tubuloalveolar prostat menghasilkan asam fosfatase dan asam sitrat.

Penis. 5

Jaringan  erektil penis merupakan rongga vaskular iregular yang sangat banyak dengan sistem menyerupai spons yang mendapatkan pasokan darah dari arteriole eferen dan kemudian dialirkan ke venule eferen. Masing-masing corpus cavernosum di bungkus oleh tunica albuginea, suatu membrana fibrosa yang tebal.

Vena yang mengalirkan darah dari corpus cavernosum berada sedikit dibawah tunica albuginea. Bagian dalam corpus cavernosum mengandung banyak trabekulae. Trabekula tersusun atas serat elastis dan otot polos yang terbenam dalam gelondong kolagen yang tebal dan terbungus oleh sel-sel endotel.

6

Pubertas Pada Anak Laki-Laki

Pubertas merupakan proses dimana seorang individu yang belum dewasa akan mendapatkan ciri-ciri fisik dan sifat yang memungkinkannya untuk mampu bereproduksi.Pada anak laki-laki, pubertas sebagian besar merupakan respon tubuh terhadap aktivitas androgen yang meluas, sekresi testis dibawah pengaruh gonadotropin hipofisis anterior.6

Onset pubertas dipengaruhi oleh : Geografi Etnis Perbedaan status ekonomi.

Perubahan Fisik Pada Masa PubertasPubertas terlihat saat dimulainya pembesaran testis antara usia 9–14 tahun. Ciri-ciri

seksual sekunder terlihat progresif 2–2,5 tahun kemudian. Pertumbuhan rambut wajah tampak paling akhir dan belum tumbuh sempurna sampai usia 20–25 tahun. 6

Menurut sistem yang dikembangkan oleh Marshall dan Tanner, perubahan fisik pada anak laki-laki dibagi menjadi 5 tahap :

7

Pertumbuhan Skrotum, Testis dan Penis. 6

Tahap DeskripsiRerata (tahun)

Kisaran (tahun)

1 Praremaja. Ukuran serta proporsi testis skrotum dan penis kira kira sama dengan awal masa anak-anak

2 Skrotum dan testis membesar, teksture kulit skrotum berubah. Panjang testis 2.0 – 3.2 cm

11.6 9.5 – 13.8

3 Penis bertambah panjang. Testis dan skrotum membesar. Panjang testis 3.3 – 4.0 cm

12.9 10.8 – 14.9

4 Penis semakin panjang dan lebar. Glans berkembang. Pembesaran testis dan skrotum berlanjut. Skrotum menghitam

13.8 11.7 – 15.8

5 Ukuran dan bentuk genitalia dewasa. Panjang testis > 5 cm

14.9 12.7 – 17.1

Pertumbuhan Rambut Pubis. 6

Tahap DeskripsiRerata (tahun)

Kisaran (tahun)

1 Praremaja. Tidak terdapat rambut pubis

2 Pertumbuhan tipis rambut halus, lurus dan sedikit berpigmen di dasar penis

13.4 11.2 – 15.6

3 Rambut menghitam, menebal dan sebagian besar keriting. Rambut menyebar jarang

13.9 11.9 – 16.0

4 Rambut seperti dewasa dengan area yang lebih sempit. Tidak ada penyebaran di bagian medial paha

14.4 12.2 – 16.5

5 Sama seperti dewasa 15.2 13.0 – 17.3

8

AdrenarkeIstilah ini menggambarkan peran kelenjar adrenal pada pubertas. Pada

adrenarke terjadi peningkatan sintesa dan sekresi androgen yang relatif lemah seperti androstenedione, dehidroepiandrosteron (DHEA), dan dehidroepiandrosteron sulfat (DHEA-S). Androgen berperan dalam memulai pertumbuhan rambut aksila dan pubis. Androgen adrenal di konversi di perifer menjadi androgen yang lebih poten yaitu : testosteron dan dihidrotestosteron (DHT). 6

Testosteron dan DHT selanjutnya menstimulasi pertumbuhan rambut pubis dan aksila serta sekresi kelenjar sebasea. 6

Pematangan TestisPematangan testis saat pubertas dimulai saat terjadinya produksi androgen

oleh sel Leydig, pertumbuhan tubulus seminiferus dan spermatogenesis. Ketiga kejadian tersebut dikendalikan gonadotropin FSH dan LH. 6

Dimulainya pubertas diduga akibat lepasnya generator denyut GnRH di hipotalamus dari inhibisi SSP. Peningkatan ukuran testis pada awal pubertas sebagian besar adalah hasil dari peningkatan masa tubulus seminiferus dan dimulainya proses spermatogenesis. 6

Ciri-Ciri Seksual Sekunder. 6

Testosteron dan metabolitnya menyebabkan perubahan somatik pada anak laki-laki sebagai berikut :

Pembesaran laring Suara lebih dalam dan berat Peningkatan masa tulang Peningkatan masa dan kekuatan otot skeleton Penebalan kulit Peningkatan dan penebalan rambut pada batang tubuh, penis, pubis,

aksila dan wajah

Pertumbuhan SomatikPertumbuhan somatik pada pubertas adalah interaksi komplek antara steroid

seks gonad, hormon pertumbuhan ( growth hormon – GH) dan Insulin-Like Growth Factor I (IGF-I). 6

Insulin dan tiroksin diperlukan bagi pertumbuhan tubuh yang optimal. Tidak adanya GH, IGF-I atau resptor IGF-I akan menyebabkan dwarfisme somatic meskipun kadar steroid sel dalam plasma dalam batas normal. 6

Efek testosteron pada pertumbuhan tulang terjadi secara tidak langsung dan diduga akibat aromatisasi testosteron menjadi estradiol. Peran testosteron pada otot terjadi secara langsung dimana androgen bekerja secara langsung dalam meningkatkan massa otot. 6

9

Tinggi pria dewasa dipengaruhi oleh : predisposisi genetik, indeks massa tubuh saat onset pubertas, nutrisi dan lamanya pubertas. Anak dengan lemak tubuh yang banyak cenderung untuk mengalami pubertas lebih dini. 6

Androgen memiliki efek anabolik langsung pada massa otot. Peningkatan sekresi androgen selama pubertas meningkatkan massa otot pada anak laki dan perempuan. 6

Perbedaan perkembangan seks sekunder pria dan wanita. 6

Gangguan pada pubertas

Pubertas prekoksPubertas prekoks merupakan mulainya suatu ciri-ciri khas dari pubertas sekunder

sebelum memasuki usia 8 tahun pada anak perempuan dan usia 9 tahun pada anak laki-laki.7

Sifatnya: Lengkap (komplet) yaitu jika tanda-tanda pubertas tumbuh

lengkap; pada pria penis, rambut pubik dan testis tumbuh bersama-sama, sedangkan pada wanita payudara, rambut pubik dan haid. Biasanya pencetusnya terletak di intrakranial. 7

Tidak lengkap (inkomplet) yaitu disini gejala pubertas hanya sebagian, misalnya pada pria hanya penis dan rambut pubik tumbuh, sedang testis tetap infantil, atau pada wanita hanya payudara tumbuh (telars prematur) ataupun hanya rambut pubik (pubars prematur). Pada semua keadaan tersebut perlu dipertimbangkan kemungkinan adanya neoplasma diadrenal atau gonad. 7

10

Pubertas Terlambat (Delay Puberty)Keterlambatan pubertas sering terdapat dengan riwayat keluarga.

Variasi perkembangan ini lebih sering ditemukan pada anak pria dibandingkan wanita. 7

Pubertas dapat dianggap terlambat kalau perkembangan mammae pada anak wanita belum terjadi menjelang umur 13 tahun, atau terdapat selang waktu lebih dari lima tahun antara permulaan pertumbuhan mammae dengan menarche. Anak pria dapat dipandang mengalami keterlambatan pematangan seksual kalau menjelang lebih dari 13,5 tahun pembesaran testis belum dimulai atau terdapat selang waktu lebih dari lima tahun antara permulaan dan penyempurnaan pertumbuhan genitalia. 7

Pada sebagian kecil kasus yang penting keterlambatan tersebut dipengaruhi oleh gangguan lingkungan maupun kesehatan anak yang bersangkutan. Bila keterlambatan tersebut tidak dapat diterangkan melalui adanya riwayat keluarga atau bila tidak ada ditemukan suatu gangguan, harus dilakukan pemeriksaan terhadap kemungkinan gangguan regulasi pelepasan gonadotropin dihipotalamus-hipofisis atau gangguan respons gonadal. 7

Hipogonadotropik hipogonadisme merupakan keadaan bersifat herediter yang dapat muncul sebagai gejala tersendiri atau timbul bersamaan dengan gangguan sensasi penghidu yang disebut sebagai sindrom Kallman. Beratnya keadaan tersebut sangat bervariasi dan keadaan tersebut mungkin saja baru diketahui pada masa dewasa. Penyebab hipogonadotropik hipogonadisme yang didapat antara lain adalah tumor di daerah hipotalamus hipofisis. 7

Hipergonadotropik hipogonadisme merupakan keadaan dimana tingginya kadar LH dan FSH menunjukkan adanya gangguan respons gonadal dan gangguan pada mekanisme umpan baliknya. Pemeriksaan ultrasonografi ovarium dan palpasi testis membantu menentukan kelainan gonad. Penyebab utama pada anak perempuan adalah sindrom Turner, tetapi dapat pula disebabkan oleh disgenesis ovarium sebagai penyebab tersendiri. Pada anak laki-laki mungkin disebabkan gangguan kongenital pada diferensiasi testis, atau rusaknya testis sebagai akibat torsi intrauterus dan infark. 7

Pubertas prekoks terbagi menjadi : Pubertas prekok sejati (sentral) Pubertas prekoks perifer (pseudopubertas prekoksia)

Pada laki-laki : Pubertas Prekoks Sentral

Pubertas prekoks sentral terjadi karena perkembangan pubertas terlalu cepat. Kebanyakan pada laki-laki dengan pubertas prekoks sentral terdapat kelainan pada sistem saraf pusatnya dibandingkan yang idiopatik. Oleh karena itu penilaian pada anak laki-laki dengan perkembangan pubertas dini dilakukan dengan scanning MRI. Kelainan sistem saraf pusat tersebut yaitu didapat (abses, kemoterapi, granuloma, inflamasi, radiasi, pembedahan, trauma), abnormalitas kongenital (kista arakhnoid,

11

hidrosefalus, hamartroma hipotalamus, displasia septo-optik, kista suprasellar), tumor (ademona sekresi LH, astrositoma, glioma – dapat bergabung dengan neurofibromatosis, kraniofaringioma, epidimoma) dan lain-lain. 7

Pubertas prekoks sentral pada anak laki-laki dikarakteristikkan tidak hanya dari pemeriksaan kadar testosteron, basal dan kadar GnRH- stimulted gonadotropin saja, tetapi perkembangan fisik pubertas termasuk pertumbuhan testis. 7

Pubertas Prekoks PeriferPubertas prekoks perifer pada anak laki-laki biasanya disebabkan oleh

peningkatan endogen androgen yang tidak terdiagnosis atau penatalaksanaan inadekuat pada kongenital hiperplasia adrenal (CAH) yang disebabkan oleh defisiensi 21-hidroksilase. 7

PenutupKesimpulan

Pubertas merupakan suatu tahap penting dalam proses tumbuh kembang anak. Perubahan fisik yang mencolok terjadi selama proses ini, kemudian diikuti oleh perkembangan ciri-ciri seksual sekunder perubahan komposisi tubuh serta perubahan maturasi tulang yang cepat, diakhiri dengan menutupnya epifisis serta terbentuknya perawakan akhir dewasa.

Pubertas prekoks merupakan mulainya suatu ciri-ciri khas dari pubertas sekunder sebelum memasuki usia 8 tahun pada anak perempuan dan usia 9 tahun pada anak laki-laki.

Berdasarkan data-data dan penjelasan tentang pubertas, anak laki-laki usia 8 tahun yang merasa risih karena sudah tumbuh kumis dan jambang tersebut mengalami pubertas prekoks (pubertas dini).

Daftar pustaka1. Batubara, J R L; Tridjaja, B; Pulungan, A B. Buku Ajar Endokrinologi Anak. Edisi 1

(revisi). UKK Endokrinologi Anak dan Remaja IDAI. Jakarta: Balai penerbit IDAI. 2010.

2. Kakarla, N. Bradshaw, K D. Disorders of Pubertal Development: Precocious Puberty. Article; 2006. Diunduh dari  www.medscape.com   tanggal 05 Agustus 2014.

3. Azwar, Syamsul. 2003. Keterlambatan Pubertas. Sari Pediatri. Vol. 4. No. 4. Hal. 176-179.

4. Bambang, W. Anatomi makroskopis saluran reprodusi pria. 17 Agustus 2011. Diunduh dari http://reproduksiumj.blogspot.com/2011/08/anatomi-dan-fisiologi-saluran.html. Tanggal 05 agustus 2014.

5. Bambang, W. Anatomi makroskopis saluran reprodusi pria. 17 Agustus 2011. http://reproduksiumj.blogspot.com/2011/08/histologi-saluran-reproduksi-pria.html. Tanggal 05 agustus 2014.

6. Bambang, W. Anatomi makroskopis saluran reprodusi pria. 17 Agustus 2011. http://reproduksiumj.blogspot.com/2011/08/pubertas-pada-anak-laki-laki.html. Tanggal 05 agustus 2014.

12

7. Speroff L, Leon, Fritz, Marc A. Abnormal Puberty and Growth Problems. In: Clinical gynecologic endocrinology and infertility 7 th ed. Baltimore-London: William and wilkins, 2005: p 362-398

13