LIMFADENOPATI NON NEOPLASTIKDr ASWIYANTI ASRI,M.Si.Med,SpPAMODUL HEMATO-ONKOLOGI

SISTEM LIMFORETIKULERSISTEM LIMFOIDJARINGAN RETIKULERMembentuk sistem yang integral dan tidak terpisahkan

SISTEM LIMFOID SUMSUM TULANGKELENJAR LIMFETONSILJARINGAN LIMFOID INTESTINALLIMPATIMUS

SISTEM RETIKULOENDOTHELIALSEL MONONUKLEAR BESAR, TERMASUK :SEL RETIKULUM (LIEN,TIMUS,KELENJAR LIMFE)SEL ENDOTHELIAL PHAGOCYTIC DI SINUS KELENJAR LIMFE DAN LIEN DAN SINUSOID HEPAR

ORGAN LIMFOIDORGAN LIMFOID PRIMERTIMUSSUMSUM TULANGBURSA FABRICIUS (BURUNG)ORGAN LIMFOID SEKUNDERKELENJAR LIMFELIMPAJARINGAN LIMFOID INTESTINAL/GALTCINCIN WALDEYER : TONSIL, ADENOID

Bone marrow-derived cells of the immune systemLymphoid progenitorMyeloid progenitorHaematopoietic stem cellsBone marrow

Figure 1-3Bone marrow-derived cells of the immune system

SISTEM LIMFOIDSel dan organ limfoidOrgan limfoid (primer dan sekunder) : TimusSumsum tulangKelenjar limfeLimpaTonsil dan adenoidMALT (mucosal-associated lymphoid tissues)Fungsi organ limfoid :Produksi dan maturasi limfosit (timus : sel T dan sumsum tulang : sel B)Presentasi antigen dan respons imunFiltrasi dan fagositosis mikroorganisme dan material tertentu

SISTEM RETIKULOENDOTHELIALDistribusi ke seluruh tubuh (bukan hanya organ limfoid)Reticuloendothelial cells :Reticulum cellsEndothelial macrophagesHistiocytesOsteoclastMicroglial cellsMonocytesFungsi :FagositosisImunitasMetabolisme

Maturasi Limfosit

Respon ImunAlamiah/Bawaan/Non SpesifikHumoral: type I IFN (IFN-a/b), lysozyme, KomplemenCellular: phagocytes (neutrofil, makrofag), NK cellsDidapat/Adaptif/SpesifikHumoral: Abs: IgM, IgG, IgA, IgE, IgDCellular: T cells:CD4+ Th, CD8+CTL (cytolytic T lymphocytes)

Imunitas Alamiah dan Didapat

Pengenalan dan Eliminasi Antigen

Kelenjar LimfeUkuran bervariasi dari beberapa mm sampai > 2 cmMengandung limfosit T, B, sel reticular dan makrofagArsitektur normal :CortexParacortexMedullaCapsule and fibrous trabeculaeSinuses

Peripheral lymph nodes

Cortex : B-zone Folikel limfoid primer (folikel inaktif)Sel B naif dan maturFollicular dendritic cellsFolikel limfoid sekunder (centrum germinativum)Centroblasts, centrocytes (follicle center B cells; CD10+)Follicular dendritic cellsT cells (CD10 strongly +; usually CD4+/helper and CD57+)Tingible body macrophagesMantle zone B cells (IgM+D)

StrukturFolikel limfoid sekunderMarginal zone cells (IgM)Mantle zone cells (IgM+D)Follicle center cells (IgM, IgG, IgA or IgE, not IgD)

CD20

Medullary cordsBanyak sel plasmaMelebar pada keadaan reaksi sel B seperti reactive follicular hyperplasia, Castleman disease` `

SinusesAfferent lymphatics Subcapsular sinus Intermediate sinus Medullary sinus Efferent lymphaticsSinus dilapisi sinus lining cells (dengan desmosomes) dan mengandung histiosit dan sel limfoidSinus seringkali melebar dan prominent di kelenjar limfe abdominal

Connective tissue frameworkKapsul fibrosa, dengan trabekula yang menonjol ke dalam nodus (sinus juga terletak di dekat trabekula) Dalam keadaan normal, tidak jelasProminent pada kondisi reaktif dengan komponen perilymphadenitis

MALTGastrointestinal tract, respiratory tract, urogenital tractGALT (gut-associate lymphoid tissues)Tonsil, adenoids (Waldeyers ring)Peyers patchesAgregat limfoid di appendix dan usus besarJaringan limfoid yang terakumulasi dalam lambung Agregat limfoid di esofagus Sel limfoid dan sel plasma yang tersebar difus di lamina propria ususBALT : Bronchus-assoc lt OALT : Omentum-assoc ltDALT : Ductal-assoc. lt

MALTT T cellBGALT

Diferensiasi sel limfositLymphoid cells melalui 2 fase diferensiasi antigen-independent dan antigen-dependent. Diferensiasi Antigen-independent terjadi tanpa paparan dengan antigen, dan menghasilkan limfosit yang mampu memberikan respon terhadap antigen (sel B atau T naive). Pada paparan dengan antigen, sel limfosit nave mengalami transformasi blast dan menjadi sel yang besar yang kemudian menjadi bentuk muda dari sel efektor

Diferensiasi sel limfosit TDiferensiasi sel T : Antigen-independent: Awalnya terjadi di sumsum tulang, kemudian di timusReaksi sel T Antigen-dependent terjadi di paracortex kelenjar limfe dan limpa serta jaringan limfoid extranodal

Neoplasma primer limfoid yang terdiri atas sel limfoid yang sudah terpapar (antigen-independent atau antigen-dependent differentiation) bersifat agresif sedangkan yang terdiri atas sel naif atau sel efektor matur bersifat indolentNeoplasma primer limfoid dari sel prekursor cenderung terjadi pada anak sedangkan yang dari sel limfoid yang antigen-dependent effector dan sel memori banyak ditemukan pada orang dewasa

Setiap centrum germinativum terbentuk dari 3-10 sel B naif. Proliferating IgM+ B-blasts yang terbentuk dari sel B naif yang terpapar antigen di paracortex bermigrasi ke center folikel limfoid primer dan membentuk anyaman/kelompok follicular dendritic cell (FDC) meshwork dalam 3 hari sesudah stimulasi antigen, membentuk centrum germinativum The B-blasts berdiferensiasi menjadi Ig negative centroblasts, yang akan muncul dalam 4 hari, dan berakumulasi di satu sisi centrum germinativum, membentuk "dark zone."

LYMPHADENOPATHYAbnormalitas ukuran atau struktur kelenjar limfe, yang disebabkan oleh invasi atau propagasi sel radang atau sel neoplastik ke dalam kelenjar limfe.MIAMIMalignancies, Infections, Autoimmune disorders, Miscellaneous and unusual conditions, and Iatrogenic causes.

MalignanciesLimfoma Malignum, Leukemia, Metastasis keganasan, InfeksiCat-scratch disease, Tuberkulosis, MononucleosisAutoimunLupus erythematosus, Rheumatoid arthritisMiscellaneousSarcoidosis, Kawasakis diseaseIatrogenikSerum sickness, Medication

LYMPHADENOPATHYKeganasan jarang pada anak, meningkat bersama usiaMayoritas pada anak disebabkan infeksi atau kelainan jinak< 2 minggu atau > 1 tahun tanpa peningkatan ukuran : jarang neoplastik

DIAGNOSIS LYMPHADENOPATHYKLINISFNABOPEN BIOPSYBIOPSI IN TOTO UNTUK LESI SUSPECT KEGANASANdll

Lymph nodes of the head and neck, and the regions that they drain.

HEAD AND NECK LYMPHADENOPATHY Mayoritas pada anak, 56 % pada dewasaInfeksiAnak : acute and self-limited viral infectionSupraclavicular nodes : malignant

Axillary lymphatics and the structures that they drain.

AXILLARY LYMPHADENOPATHY Nonspecific or reactive lesionsMetastasis karsinoma mammaeCat-scratch diseaseReaksi imunisasi BCG

Inguinal lymphatics and the structures that they drain.

INGUINAL LYMPHADENOPATHY Benign reactive lymphadenopathy dan infectionLow suspicion for malignancy

GENERALIZED LYMPHADENOPATHYTwo or more distinct anatomic regions Infeksi, autoimun, malignancy

KARAKTERISTIK DAN UKURAN NODULKeras dan tidak nyeri : malignancy atau granulomatous diseaseLMH nodular sclerosis : padat, terfiksir, berbatas tegas, konsistensi seperti karetInfeksi virus : bilateral, mobile, non tender

Generalized lymphadenopathyInfections Viral Common upper respiratory infections Infectious mononucleosis CMV Acquired immunodeficiency syndrome Rubella Varicella MeaslesBacterial Septicemia Typhoid fever Tuberculosis Syphilis PlagueProtozoal - Toxoplasmosis Fungal - Coccidioidomycosis

Autoimmune disorders and hypersensitivity states Juvenile rheumatoid arthritis Systemic lupus erythematosus Drug reactions (eg, phenytoin, allopurinol) Serum sicknessStorage Diseases Gaucher disease Niemann-Pick diseaseNeoplastic and proliferative disorders Acute leukemias Lymphomas (Hodgkin, non-Hodgkin) Neuroblastoma Histiocytoses

Regional lymphadenopathy Cervical Viral upper respiratory infection Infectious mononucleosis Rubella Catscratch disease Streptococcal pharyngitis Acute bacterial lymphadenitis Toxoplasmosis Tuberculosis/atypical mycobacterial infection Acute leukemia Lymphoma Neuroblastoma Rhabdomyosarcoma Kawasaki diseaseSubmaxillary and submental Oral and dental infections Acute lymphadenitisOccipital Pediculosis capitis Tinea capitis Secondary to local skin infection Rubella RoseolaPreauricular Local skin infection Chronic ophthalmic infection Catscratch disease

Mediastinal Acute lymphoblastic leukemia Lymphoma Sarcoidosis Cystic fibrosis Tuberculosis Histoplasmosis CoccidioidomycosisSupraclavicular Lymphoma Tuberculosis Histoplasmosis CoccidioidomycosisAxillary Local infection Catscratch disease Brucellosis Reactions to immunizations Lymphoma Juvenile rheumatoid arthritisAbdominal Acute mesenteric adenitis LymphomaInguinal Local infection Diaper dermatitis Insect bites Syphilis Lymphogranuloma venereum

FINE NEEDLE ASPIRATION BIOPSY PADA LYMPHADENOPATHYBanyak digunakanIndikasi utama adalah konfirmasi hiperplasia reaktif, curiga infeksi dan keganasanMurah, mudah, tidak invasif, tidak memerlukan kamar operasi, komplikasi sedikit, hasil segeraKonfirmasi suatu massa memang jaringan limfoidSeleksi pasien yang perlu operasi dan yang tidak

HistopatologikOpen biopsyKonfirmasi FNAB terutama curiga keganasanBiopsi in totoArsitektural, sitologi

ImunohistokimiaIndikasi :Membedakan keadaan reaktif dengan limfomaMembedakan limfoma dengan keganasan lain (Contoh : LMNH vs Undifferentiated Carcinoma)Klasifikasi limfoma : LMNH WHO (sel B dan sel T)Prognosis dan stadium limfomaPenilaian target terapiDigunakan :CD (Cluster of Differentiation) : Nomor yang mengacu kepada antibodi/klon yang beraksi dengan antigen yang sama atau mirip, yang diekspresikan oleh sel hematolimfoidLimfoma sel B mempunyai CD yang berbeda dengan Limfoma sel T

Pre pre B cellPre B cellImmature B cellMature B cellActivated B cellPlasma cellPrecursor cells; antigen independentVirgin B cells; antigen independentGerminal center & post GC cells; antigen dependentTdTCD20, CD22CD19, PAX5CD79aCD10Bcl-6CD138Cytoplasmic CD22

KELAINAN KELENJAR LIMFE/LYMPH NODESLYMPHADENOPATHYNON NEOPLASTIKINFEKSI NON SPESIFIKINFEKSI SPESIFIKNEOPLASTIK LIMFOMA MALIGNUMMETASTASIS TUMOR GANAS

Menilai suatu kelenjar limfe jinak atau ganas ?Struktur normal :Arsitektur kelenjar limfeJenis sel normalAdanya sel tertentu yang biasanya ditemukan pada keadaan reaktifImunoarsitektur normal kelenjar limfe : IHK

Immunoarchitecture ofnormal lymph node(and extranodal lymphoid tissues)B cells (CD20+++)T cells (CD3+++); only small numbers of CD20+ cells

ARSITEKTUR ABNORMALMorfologik:Arsitektur normal hilang, sinus hilang Pembentukan lesi yang menonjol ke dalam kelenjar limfeFolikel limfoid tersusun padat Adanya folikel limfoid di jaringan perinodal Folikel abnormal misalnya sedikit mantle zones, sedikit tingible body macrophagesMenyatunya marginal zones

Abnormal immunoarchitecture indicative of B cell lymphomaB cell follicles (CD20+)Diffuse sheets of CD20+ B cells

Reactive lymphoid hyperplasiaT-cell-rich large B cell lymphomaHodgkin lymphomaLymphoma, especially T-cell lymphomaSmall cell lymphomaReactive lymphoid hyperplasiaPure small cellsContinuous range of cell sizeTwo populations: small and large cells

LIMFADENOPATI REAKTIFPembesaran nonneoplastik kelenjar limfe yang disebabkan baik oleh infeksi atau stimulasi antigen lainnya

Reactive Lymphoid Hyperplasia/Reactive LymphadenopathyPembesaran jaringan limfoid jinak dan reversibel yang disebabkan stimulus antigen. Respon kelenjar limfe tersebut Misalnya peningkatan jumlah dan ukuran folikel; pelebaran sinus dan penuh dengan histiosit atau keseluruhan arsitekturnya digantikan oleh limfost, beberapa imunoblast dan makrofag.Bisa bentuk campuran folikular, sinus dan difus.

PENYEBAB UTAMA REACTIVE LYMPHADENOPATHIESInfeksiAutoimunHipersensitivitas dan IatrogenikIdiopatik

Kelainan dengan Limfadenopati reaktif Non Spesifik

Reactive follicular hyperplasiaReactive paracortical hyperplasiaSinus histiocytosis (sinus catarrh)Reactive lymphoid hyperplasia (mixed pattern)

Reactive follicular hyperplasiaStimuli yang mengaktivasi respon imun humoralKadang disertai marginal zone B-cell hyperplasiaSinus menetapFolikel terutama di korteks; dengan ukuran dan bentuk bervariasiFolikel dipisahkan oleh jaringan interfolikuler Folikel mengandung :Mantles zone jelastingible body macrophagespolaritas (kadang tidak ditemukan pada beberapa folikel) predominance sel besar atau campuran sel besar dan sel kecil

1234

Benign reactive lymph node. 1 = kapsul. 2 = sinus subcapsular. 3 = centrum germinativum. 4 = sinusoid

Centrum germinativum pada Hiperplasia reaktif. Folikel besar, centrum germinativum mengandung makrofag. Bila makrofag banyak : starry sky

Pada pembesar kuat, centrum germinativum tersebut mengandung makrofag dengan debris seluler yang iregular (disebut "tingible body macrophages"). Tampak juga kapiler

Reactive paracortical hyperplasiaStimuli yang mengaktifkan respon imun selulerInfiltrat tidak bersifat destruktifDua populasi sel yang terlihat : Limfosit kecilImmunoblastSel berukuran medium sedikit atau tidak adaTidak ada atipia sel Sel yang berproliferasi berupa sel limfosit T atau sel B

Reactive paracortical hyperplasia

Sinus Catarrh= Reticular hyperplasiaPelebaran dan menetapnya sinusoid/sinus terutama sinus subcapsularSel endothel makrofag berproliferasi, membesar dan terlepas dari dinding sinus (berada dalam rongga)Kk disertai sel PMN,limfosit dan sel plasma dalam sinusPada kanker : respon host/penderita terhadap sel tumor ganas

Sinus Catarrh

LIMFADENITIS AKUTCervical region (infeksi gigi atau tonsil)Axillary region (infeksi ekstremitas)Mesenteric (infeksi appendix)Infeksi septik lokalMakroskopik : nodul bengkak, abu-abu-kemerahan, lunak, fluktuasi (abses),Mikrokopik : folikel limfoid prominent, germinal centre mengandung mitosis, makrofag berisi debris, bisa disertai nekrosis (m.o piogenik), sinus dan stroma diinfiltrasi sel PMN

LIMFADENITIS AKUT SUPURATIFBakteri piogenik seperti Streptococcus dan StaphylococcusKelenjar limfe hiperemik, tegangMikroskopik : pelebaran sinus (sinus catarrh), netrofil dalam sinus, nekrosis dan abses

LIMFADENITIS KRONIK NON SPESIFIKFaktor kausalInfeksi kulit kronik, tonsilitis kronik, sepsis dental dllLimfadenopati, lebih padatMikroskopik : fibrosis kapsul dan trabekula, sinus catarrh atau hiperplasia folikuler

LIMFADENITIS GRANULOMATOSACat scratch diseaseLymphogranuloma venereum (LGV)Fungal infectionMycobacterial infection (esp. atypical ones)Yersinia infectionTularemiaChronic granulomatous disease of childhood

Cat-Scratch DiseasePenyebab terbanyak : Bartonella henselaeSelf-limitingDitularkan oleh anjing atau kucing melalui cakaran atau gigitanLimfadenopati regional dan demamHistopatologik : jaringan limfoid dengan gambaran granuloma, mikroabses yang diinfiltrasi PMN

Mononucleosis InfeksiosaSindroma tdd atas demam, limfadenopati, adanya atypical mononuclear cells dalam darahEpstein-Barr virusListeria monocytogenesToxoplasma gondiiCytomegalovirus15-30 tahunManifestasi klinis : nyeri tenggorokan, limfadenopati

Chronic granulomatous Lymphadenitis : TuberculosisGambaran = tuberculosis di jaringan lainDiagnosa bandingCrohns diseaseYersinia mesenteric lymphadenitisTularemiaToxoplasmosisSarcoidosis

2111 = sel datia Langhans; 2 = tuberkel

Castleman diseaseSemua umur, terutama 30-40 tahunMassa soliter tanpa gejala sistemikBanyak mengenai kelenjar limfe di intrathoracic, leher, aksila, retroperitoneumTerapi dengan eksisi tetapi dapat terjadi perdarahan masih saat operasi

Castleman diseaseFDC dysplasia/overgrowthGenetic alterationsFurther genetic alterationsFDC tumor

Kikuchi Disease Limfadenopati Self-limitingEtiologi tidak diketahui Pertama kali ditemukan Dr. M. KikuchiSeringkali salah didiagnosis sebagai limfoma Wanita muda, ras oriental LImfadenopati soliter di leher Ada gejala demam atau gejala saluran napas atas ESR meningkatNetropenia ringan +/- limfositosisJarang limfadenopati generalisata atau ekstranodal Perbaikan dalam 2 bulan (80%), paling lama 1 tahunDemam dapat diatasi dengan antipiretik tetapi tidak dengan antibiotik Pada kasus berat diterapi dengan steroidAngka kekambuhan :

Kikuchi lymphadenitis: PathologyPatchy atau bercak pucat, iregular di paracortexProminent karyorrhexis +/- coagulative necrosisHistiosit bentuk bulan sabit atau inti terpuntirBanyak plasmacytoid monocytesDapat bercampur dengan sel limfoid besar Netrofil sedikit atau tidak ada