LAPORAN PRAKTIKUM Farmakologi Kedokteran

Oleh ARINA WINDRI RIVARTI H1A011009

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS MATARAM 2012

Kata PengantarPuji syukur kita panjatkan kehadirat Allah SWT karena berkat rahmat dan hidayah-Nya, saya dapat menyelesaikan Laporan Praktikum Farmakologi Kedokteran ini, sebagai laporan atas kegiatan praktikum yang telah dilakukan sebelumnya. Di dalam laporan ini akan dibahas mengenai pemilihan dosis diazepam yang tepat pada mencit, selain itu untuk mengetahui pengaruh ED50 dan ED50 95% Diazepam pada mencit, serta menghitung dosis konversinya pada manusia. Pada praktik yang dilakukan, mahasiswa menggunakan 16 hewan coba dengan 4 dosis yang berbeda. Masing-masing dosis diberikan kepada 4 hewan coba berbeda, untuk memperoleh hasil yang akurat dalam menentukan dosis yang tepat untuk memperoleh efek optimal. Menentukan dosis konversi yang tepat pada manusia. Kemudian menentukan ED50 dan ED50 95% Diazepam. Laporan ini dapat terselesaikan karena bantuan banyak pihak. Untuk itu, saya mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya pada dosen pembimbing praktikum yang telah membantu selama proses praktikum. Juga kepada teman-teman yang telah bersedia bekerja sama untuk memperoleh hasil yang sesuai dengan tujuan praktikum. Saya menyadari bahwa manusia tidak ada yang sempurna.. Di dalam laporan ini tentunya masih terdapat banyak kekurangan. Untuk itu saya mohon maaf dan mohon kritik serta saran agar dapat memperbaikinya pada kesempatan selanjutnya. Saya harap laporan ini dapat bermanfaat serta dapat memberi pengetahuan bagi pembaca.

Mataram, Januari 2011

Penulis

BAB I

LANDASAN TEORI2.1 BenzodiazepinEfek golongan benzodiazepine secara kualitatif mirip satu sama lain tetapi secara kuantitatif spectrum farmakodinamik dan sifat farmakokinetiknya berbeda. Derivate Benzodiazepin berefek hypnosis, sedasi, relaksasi otot, ansiolitik, dan antikonvelsi yang berbeda. Dalam penelitian ini akan dibahas derivate benzodiazepin yang terutama diindikasikan untuk hypnosis.

2.2 Onset of Action dan Duration of ActionEfek golongan benzodiazepine secara kualitatif mirip satu sama lain tetapi secara kuantitatif spectrum farmakodinamik dan sifat farmakokinetiknya berbeda. Derivate Benzodiazepin berefek hypnosis, sedasi, relaksasi otot, ansiolitik, dan antikonvelsi yang berbeda. Dalam penelitian ini akan dibahas derivate benzodiazepin yang terutama diindikasikan untuk hypnosis.

2.3 KimiaStruktur benzodiazepin terdiri dari cincin benzen dengan 7 sisi cincin diazepin. Pada umumnya preparat benzodiazepine mengandung 5- aril substituen dan cincin 1,4 diazepin. Kini telah disintesis berbagai derivat benzodiazepin dengan aktivitas yang mirip satu sama lain secara kualitatif, tetapi masing-masing menunjukkan efek khusus yang menonjol.

2.4 Farmakodinamik dan FarmakokinetikFarmakodinamik Benzodiazepin menghambat aktivitas SSP dengan efek utama pada manusia sedasi, hypnosis, pengurangan ansietas, relaksasi otot dan antikonvulsi. Pemberian benzodiazepin IV dosis terapi dapat menimbulkan vasodilatasi perifer, sedangkan blokade neuromuscular baru timbul pada dosis sangat tinggi. Kerja benzodiazepin diduga sebagian besar efeknya muncul melalui interaksinya dengan reseptor neurotransmitter inhibitori yang langsung diaktivasi oleh GABA. Reseptor GABA dibagi menjadi dua subtype reseptor

yang terdapat di membrane, yaitu GABAA dan GABAB. Reseptor GABAA bertanggung jawab atas sebagian besar neurotransmisi inhibitori SSP. Sebaliknya reseptor GABAB metabotropik dipasangkan pada mekanisme transduksi sinyalnya oleh protein G. Benzodiazepin dan analog GABA berikatan pada tempatnya masing-masing pada membrane otak dengan afinitas nanomolar. Benzodiazepin memodulasi ikatan GABA dan GABA mengubah ikatan benzodiazepine secara alosterik. Farmakokinetik Pemberian oral benzodiazepin diabsorbsi lengkap, kecuali klorazepat, karena cepat didekarboksilasi oleh asam lambung menjadi N-desmetildiazepam (nordazepam) yang selanjutnya diabsorbsi lengkap. Setelah pemberian per oral, kadar puncak benzodiazepin plasma dapat dicapai dalam waktu 0,5-8 jam. Kecuali lorazepam, absorbsi benzodiazepin melalui suntikan IM tidak tratur. Benzodiazepin dan metabolit aktifnya terikat pada protein plasma, misalnya alprazolam 70% dan diazepam 99%. Kadar benzodiazepin dalam cairan serebrospinal (CSS) kira-kira sama dengan kadarnya dalam darah. Umumnya kinetika benzodiazepin sesuai dengan model kinetika 2 kompartemen, kecuali untuk derivat yang sangat larut dalam lemak yang lebih sesuai dengan model 3 kompartemen. Dengan demikaian, sesudah pemberian benzodiazepin IV, ambilan (uptake) ke dalam otak dan organ dengan perfusi tinggi lainnya terjadi dengan cepat, diikuti dengan redistribusi ke jaringan yang kurang baik perfusinya, misalnya otot dan jaringan lemak, makin cepat redistribusinya. Redistribusi diazepam dan lipofilik benzodiazepin lain dipengaruhi oleh sirkulasi enterohepatik. Benzodiazepin dapat melewati sawar darah urin dan di sekresi ke dalam ASI. Benzodiazepin dimetabolisme oleh enzim mikrosom hati. Beberapa benzodiazepin mengalami metabolisme menjadi metabolit yang aktif. Metabolit aktif umumnya dibiotransformasi lebih lambat dari senyawa asal, sehingga lama kerja benzodiazepin tidak sesuai dengan waktu paruh eliminasi obat. Sebaliknya, kecepatan biotransformasi benzodiazepin yang diinaktifkan pada reaksi pertama merupakan determinan penting untuk lama kerjanya. Metabolisme

benzodiazepin terjadi dalam 3 tahap, yaitu: (1) modifikasi dan/atau pelepasan substituen; (2) hidroksilasi; (3) konjugasi.

Efek SampingBenzodiazepine dosis hipnotik dapat menimbulkan efek samping diantaranya lambat bereaksi, inkoordinasi motorik, ataksia, gangguan fungsi mental, gangguan koordinasi berpikir, bingung, mulut kering, rasa pahit, amnesia anterograd, light headedness, dan lassitude. Interaksi dengan etanol dapat menimbulkan depresi SSP berat. Intensitas dan insiden toksisitas SSP umumnya sesuai umur penderita, farmakokinetik dan farmakodinamik obat. Efek samping lain yang dapat timbul adalah lemah badan, sakit kepala, mual, muntah, vertigo, pandangan kabur, sakit sendi, dan sakit dada.

2.5 Indikasi dan SediaanDerivate benzodiazepine digunakan untuk menimbulkan sedasi dan untuk menghilangkan rasa takut dan ansietas. Selain ini juga digunakan untuk segala keadaan psikosomatik yang ada hubungan dengan rasa takut. Klordiazepoksid tersedia sebagai tablet @ 5 dan 10 mg. Diazepam berbentuk tablet 2 dan 5 mg.2.6 Parameter Farmakokinetika dan Farmakodinamika

Diazepam memiliki availabilitas oral (F) sebesar 100%, ekskresi urin 1%. Persentase obat yang terikat di dalam plasma sebesar 99%, volume distribusinya 77 L/70 kg. Waktu paruh obat ini adalah 43 h, konsentrasi targetnya 300 ng/ml. Sementara untuk konsentrasi toksinnya tidak diketahui.

2.7 DiazepamDiazepam merupakan obat turunan golongan benzodiazepin. Golongan

benzodiazepin lebih aman meskipun masih memiliki sifat golongan alkohol tinggi. Turunan derivat yang baru, memiliki khasiat depresi pada SSP yang cukup lebar sesuai dengan besarnya dosis, dari sedasi ringan, menghilangkan ketergantungan jiwa, sedasi, hipnosis, anestesi, pelemas otot hingga mengatasi status konvulsi. Semua obat benzodiazepin memungkinkan fungsi tubuh sehari-

hari menjadi normal dan tidak menyebabkan ketagihan yang tinggi seperti barbiturat. Keuntungan utama benzodiazepin adalah keamanan yang relatif. Kematian yang disebabkan oleh lewat-dosis benzodiazepin jarang terjadi. Benzodiazepin tidak menyebabkan induksi enzim yang berarti pada manusia, dan karena itu kecenderungan untuk berantaraksi dengan obat lain dibandingkan barbiturat. Obat benzodiazepin yang paling banyak digunakan adalah diazepam. Diazepam mengandung tidak kurang dari 99,0 % dan tidak lebih dari 101,0 % C16H13ClN2O dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Diazepam merupakan serbuk hablur; putih atau hampir putih; tidak berbau atau hampir tidak berbau; mula-mula tidak mempunyai rasa, kemudian pahit. Zat ini bersifat anksiolitik, penenang, serta pengendur otot dan juga sebagai suatu psikostimulan. Diazepam bekerja mempersiapkan untuk tidur (hipnogen) dari hipnotik, mempunyai pengaruh yang kecil pada berbagai fase tidur dan pada dosis tinggipun tidak mengakibatkan narkosis. Diazepam tidak mengakibatkan pembiusan total, meskipun pada penggunaan jangka panjang dapat pula terjadi kebiasaan dan ketergantungan fisik dan psikis. Struktur kimia diazepam dapat dilihat pada Gambar.

Gambar. Struktur Kimia Diazepam (7-klor-1,3-dihidroksi-1-metil-5-fenil-2H1,4-benzoldiazepin-2-on) Cara kerja obat golongan benzodiazepin dimulai dari pengikatan GABA (asam gama aminobutirat) ke reseptornya pada membran sel yang akan membuka saluran klorida, meningkat efek konduksi klorida. Aliran ion klorida yang masuk menyebabkan hiperpolarisasi lemah, menurunkan potensi postsinaptik dari

ambang letup dan meniadakan pembentukan kerja potensial. Benzodiazepin terikat pada sisi spesifik dan berafinitas tinggi dari membran sel yang terpisah tetapi dekat reseptor GABA. Reseptor benzodiazepin hanya terdapat pada SSP dan lokasinya sejajar dengan neurin GABA untuk neurotransmiter yang bersangkutan, sehingga saluran klorida yang berdekatan lebih sering terbuka. Keadaan tersebut akan memacu hiperpolarisasi dan menghambat letupan neuron. Efek klinis benzodiazepin tergantung pada afinitas ikatan obat masing-masing pada kompleks saluran ion, yaitu kompleks GABA reseptor dan klorida.

BAB II

HASIL2.1 TUJUANPenelitian ini merupakan desain uji klinis untuk mengetahui dosis efektif pemberian diazepam terhadap hewan percobaan yaitu mencit.

2.2 Tempat dan WaktuPenelitian dilaksanakan pada: Hari/tanggal Tempat Waktu : Selasa, 9 Januari 2011 : Fakultas Kedokteran UNRAM : 13.00 16.00 WITA

2.3 SampelSampel penelitian adalah hewan percobaan (mencit) yang berjumlah 16 ekor dengan berat badan berkisar antara 15-20 gr.

2.4 Alat dan Bahan Mencit sebanyak 16 ekor Diazepam injeksi dengan konsentrasi yang berbeda (0,156 mg/cc; 0,312 mg/cc; 0,625 mg/cc; 1,25 mg/cc)

Spuit injeksi 1 cc Bak plastik penampung mencit dengan tutupnya Alat penghitung waktu Spidol permanen Kapas Aquades

2.5 Cara Kerja1. Menyiapkan semua alat dan bahan yang digunakan 2. Menyiapkan mencit yang akan diberi perlakuan sebanyak 16 ekor, dengan masing-masing 4 ekor mencit untuk tiap dosis diazepam: Kelompok I untuk mencit yang diberi dosis diazepam 0,156 mg/cc Kelompok II untuk mencit yang diberi dosis diazepam 0,312 mg/cc Kelompok III untuk mencit yang diberi dosis diazepam 0,625 mg/cc Kelompok IV untuk mencit yang diberi dosis diazepam 1,25 mg/cc

Cara pengenceran untuk mendapatkan dosis diazepam yang diinginkan dengan menggunakan rumus :M1 . V1 = M2. V2

Pertama untuk membuat 1,25 mg/cc diazepam dari 5 mg/cc sebanyak 10 ml, maka dari perhitungan M1 . V1 = M2 . V2 5.1 V2 = 1,25 . V2 = 5 / 1,25 = 4 cc Berarti harus ditambahkan 3 cc untuk mendapatkan dosis diazepam 1,25. dilakukan hal yang sama untuk pengenceran selanjutnya.

3. Mengambil mencit dari bak penampungnya dengan cara menarik ekornya. Memegang ekornya dengan rangan kiri, kemudian tangan kanan memegang kepala bagian belakangnya (kedua telinga ditarik ke belakang) 4. Setelah mencit dipegang dengan baik, menginjeksikan diazepam sebanyak 0,5 cc secara Intraperitonial. kemudian memberi tanda mencit yang telah diberi perlakuan. Melakukan langkah tersebut pada mencit lain sampai semua mencit mendapat perlakuan. 5. Menunggu selama 10 menir, lalu mengevaluasi keadaan mencit setiap 5 menit selama 60 menit (tidur atau tidak) 6. Mencatat hasil pengamatan pada table, (1 = tidur, 0 = tidak tidur)

BAB IV PEMBAHASAN4.1 Tabel PengamatanWaktu Kelompok Dosis 1 Kelompok Dosis II Kelompok Dosis III Kelompok Dosis IV (1.25 mg/cc) (0,625 mg/cc) (0,312 mg/cc) (0.156)

10 15 30 45 60

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 3 2

0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1 0 0 1 1 1 1 1 3 1 1 3

0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Jumlah 4 4 4 4

Keterangan:Dosis I: 1,25 mg/cc Dosis II: 0,625 mg/cc Dosis II: 0,312 mg/cc Dosis IV: 0,156 mg/cc 1 = tidur 0 = tidak tidur

4.2 PembahasanDiazepam adalah obat yang dipercaya dapat memberikan efek tidur pada seseorang. Diazepam mempunyai efek yang berbeda bada dosis terapi yang berbeda, dosis untuk sedasi, dosis asiolitik dan dosis anastesi. Pada percobaan kali ini, diazepam digunakan sebagai obat yang diujikan efeknya pada rentang dosis tertentu (subyek percobaannya mencit). Dengan demikian akan diketahui dosis terendah yang akan memberikan efek kepada individu/binatang percobaan yang mengkonsumsinya.

Diazepam dengan dosis berbeda (0,156 mg/cc, 0,312 mg/cc, 0,625 mg/cc, 1,25 mg/cc) diberikan masing-masing pada 4 ekor mencit. Pada 0,156 mg/cc, tidak ada mencit yang tidur dalam jangka waktu 1 jam. Pada 0,312 mg/cc, ada empat ekor mencit yang tidur dalam jangka waktu 1 jam. Pada 0,625 mg/cc, empat ekor mencit yang tidur dalam jangka waktu 1 jam. Pada 1,25 mg/cc, empat ekor mencit yang tidur dalam jangka waktu 1 jam. Dan data percobaan tersebut, didapatkan diazepam sudah memberi efek ED50 pada dosis 0,312. Pada dosis diazepam 0,156 mg/cc didapatkan tidak ada mencit yang tertidur, jadi pada dosis ini tidak memberi efek terapi ED50 .

BAB V PENUTUPSimpulan

Diazepam akan memberikan efek terapi 50% individu (ED50) pada dosis 0,312 mg/cc, Diazepam tidak memberikan efek terapi pada dosis 0,156 mg/cc

Daftar Pustaka

Katzung (2000). Farmakologi Dasar dan Klinik. Jakarta: EGC.

FK UI (1981). Farmakologi dan Terapi ed. 2. Jakarta: Balai Penerbit FK UI.

Goodman & Gillman (2007). Dasar Farmakologi dan Terapi ed. 10. Jakarta: EGC.