PENDAHULUANPenyakit/sindroma Gangguan pada ganglia basalis Penurunan atau tiadanya dopamin dari substansia nigra ke globus pallidus. Striatal dopamine deficiency James Parkinson, 1817 : Paralysis agitans atau Shaking palsy

Jean Martin Charcot, 1887 : Penyakit Parkinson

PENDAHULUANAda pada segala bangsa frekuensi 1-5/1000 Onset usia 40 50 tahun Laki : Perempuan = 5 : 4 Di bawah usia 40 tahun : Faktor genetik banyak berperan (Parkinsonismus juvenilis)

DEFINISI PARKINSONISMSindroma : tremor waktu istirahat, rigiditas, bradikinesia, dan hilangnya refleks postural Sindroma Parkinson

PENYAKIT PARKINSON Penyakit - k l i n i s : tremor waktu istirahat, rigiditas, bradikinesia,dan hilangnya refleks postural - patologis : degenerasi neuron-neuron bergpigmen neuromelanin, terutama di pars kompakta substansia nigra, yang disertai adanya inklusi sitoplasmik eosinofilik (Lewy bodies) Parkinsonisme idiopatik atau primer

ETIOLOGIBanyak hipotesa 4 proses yang menonjol 1. Accelerated Aging Theory Kematian neuron dopaminergik yang lebih cepat 2. Toxin Toksin intrinsik dan ekstrinsik yang merusak neuron dopamin secara selektif (pestisida, logam berat, dll) 3. Genetic Pola herediter yang dominan pada beberapa keluarga

4. Peroxidation of free radical Banyak dianut. Oksidasi dopamin radikal bebas (Fe) Mekanisme proteksi menurun kematian sel

Treatment Update on Parkinsons Disease

Thamrin Syamsudin

Department of Neurology Faculty of Medicine Padjadjaran University / Hasan Sadikin Hospital Bandung 2004

PATOLOGI Charles Foix, 1921 : substrat penyakit Parkinson di ganglia basalis dan mesensefalon Pemeriksaan makroskopis : depigmentasi pars compacta pada substansia nigra sel neuron melanin Pemeriksaan mikroskopis : Lewy bodies, destruksi sel, sel menciut dan bervakuola Lewy bodies : khas untuk penyakit Parkinson; bisa pula pada hasil otopsi orang normal dan penderita Alzheimer

PATOFISIOLOGIGejala motorik timbul karena gangguan dalam sirkuit motorik ganglia basalis-talamokortikal Konsep sederhana penyakit Parkinson : Traktus nigrostriatum untuk fungsi gerakan halus

Perlu keseimbangan komponen kolinergik yang meransang dan komponen dopaminergik yang menghambat Gejala timbul karena disproporsi fungsional kedua komponen di atas : kolinergik yang meningkat atau dopaminergik melemah

KLASIFIKASI

1. Primer atau idiopatik

Penyebab tidak diketahui Sebagian besar kasus penyakit Parkinson Ada peran toksin asal lingkungan

2. Sekunder atau akuisita

Timbul setelah terpapar penyakit atau zat Paparan kronis dari Mn, CO, reserpin, antipsikotik Penyakit seperti ensefalitis, trauma kepala berat/berulang, hipoparatiroid, ,stroke Obat/toksin parkinsonisme

KLASIFIKASI

3. Sindroma parkinson plus

Gejala parkinson timbul bersamaan dengan kelainan neurologis lain Paling sering, gejala parkinson bersamaan dengan gejala penyakit Alzheimer

GEJALA KLINISTRIAS gejala dalam kombinasi Tremor Rigiditas Akinesia/bradikinesia Gangguan Refleks Postural T R A P

Tremor

Resting tremor saat emosi bertambah Kasar 3-7 x/detik Pola : pill rolling Berawal dari tangan, dapat meluas ke bibir, seluruh badan, kaki

GEJALA KLINISRigiditas Hipertoni pada seluruh gerakan Fenomena roda bergigi (cog-wheel phenomena)

Akinesia/bradikinesia hipokinesia Gerakan volunter lambat dan sulit (t.u gerakan halus) seperti bicara, menulis, mengancing baju, dll Gerakan asosiatif berkurang posisi jalan khas Gerakan spontan berkurang wajah topeng Manifestasi lain, seperti : Hipomimia, hipofonia Kedipan mata berkurang

GEJALA KLINISGangguan Refleks PosturalLangkah dan gaya jalan

Marche a petit pas Retropulsion atau lateropulsion Sulit/tidak dapat berbalik dengan cepat

Lain

Tanda MYERSON positif Sukar mengosongkan kandung kemih Obstipasi kronis Nyeri otot (t.u. betis) pada malam hari

GEJALA KLINIS Manifestasi lain, seperti : Gangguan konvergensi, up-ward gaze Perlambatan mengawali perintah gerak Amplitudo makin berkurang Mikro-grafia Sulit bangun dari kursi atau berbalik di tempat tidur Sulit melakukan dua aktifitas sekaligus

VIDEO

STADIUM KLINIS (Hoehn and Yahr)Stadium I Unilateral Ekspresi wajah kurang Posisi fleksi pada lengan yang terkena, tremor, ayunan Stadium II Bilateral Postur bungkuk ke depan Gaya jalan lambat dengan langkah kecil Sukar membalikkan badan

STADIUM KLINIS (Hoehn and Yahr)Stadium III

Gangguan gaya jalan menonjol Ketidak-stabilan postural, jarang jatuh

Stadium IV

Disabilitas jelas Berjalan terbatas tanpa bantuan Lebih cenderung jatuh

Stadium V

Hanya berbaring atau duduk di kursi roda Tidak mampu berdiri/berjalan meski dibantu Bicara tak jelas, wajah tanpa ekspresi, jarang berkedip

DIAGNOSASulit pada stadium awal Kriteria diagnosa

Klinis Menurut Koller Menurut Gelb Menurut Hughes

KlinisDua dari 3 tanda (kardinal gangguan) motorik : tremor, rigiditas, bradikinesia, ATAU Tiga dari 4 tanda motorik : tremor, rigiditas, bradikinesia, ketidakstabilan postural Kesalahan diagnosa : 25% (London Brain Bank Study)

DIAGNOSA

Kriteria Koller

Ada dua dari 3 tanda kardinal gangguan motorik : tremor istirahat atau postural, rigiditas, bradikinesia, yang berlangsung satu tahun atau lebih DAN

Respon terhadap terapi levodopa (mis. minimal 1000 mg/hari selama satu bulan) yang diberikan sampai perbaikan sedang dan lama perbaikan satu tahun atau lebih.

DIAGNOSA

Kriteria GelbDasar kelompok gejala klinis

Gejala klinis A (khas untuk penyakit Parkinson) : Tremor waktu istirahat Bradikinesia Rigiditas Permulaan asimetris

DIAGNOSA

Kriteria GelbDasar kelompok gejala klinis

Gejala klinis B (gejala dini tak lazim), diagnosa alternatif :

Instabilitas postural menonjol pada tiga tahun pertama Fenomena tak dapat bergerak sama sekali (freezing) pada tiga tahun pertama Halusinasi yang tak ada hubungan dengan pengobatan dalam tiga tahun pertama Demensia sebelum gejala motorik atau pada tahun pertama

DIAGNOSA

Kriteria GelbDiagnosa POSSIBLE Paling sedikit 2 dari kelompok A atau Paling sedikit 1 dari kelompok A adalah tremor atau bradikinesia, dan atau tak terdapat gejala kelompok B Gejala kurang dari 3 tahun disertai respon jelas terhadap levodopa atau dopamin agonis

DIAGNOSA

Kriteria GelbDiagnosa PROBABLE Paling sedikit 3 dari 4 gejala kelompok A dan tidak terdapat gejala dari kelompok B Lama penyakit paling sedikit 3 tahun Respon jelas terhadap levodopa atau dopamin agonis

Diagnosa DEFINITE Memenuhi SEMUA kriteria probable DAN kepastianHISTO-PATOLOGIS waktu otopsi

DIAGNOSA

Kriteria HughesDiagnosa POSSIBLE Terdapat salah satu dari gejala utama : Tremor istirahat Rigiditas Bradikinesia Kegagalan refleks postural

Diagnosa PROBABLE Kombinasi dua gejala utama ATAU Satu dari tiga gejala pertama yang tidak simetris (dua dari empat tanda motorik)

DIAGNOSA

Kriteria HughesDiagnosa DEFINITE Kombinasi tiga empat gejala utama ATAU Dua gejala dengan satu gejala lain yang tidak simetris (tiga tanda kardinal)

Bila semua tanda tidak jelas sebaiknya dilakukan pemeriksaan ulangan beberapa bulan kemudian

DIAGNOSA BANDING Gejala klinis Tremor : DD/ tremor oleh sebab lain (senilitas, esensial, atau serebelar) istirahat hilang, bergerak timbul Rigiditas : DD/ spastisitas fenomena pisau lipat Bradikinesia :DD/ gait apraxia pada Normal Pressure Hydocephalus (NPH) Penyakit-penyakit parkinsonisme yang lain

Penatalaksanaan Penyakit Parkinson

Tujuan Terapi

Perbaikan keluhan/simtom Kurangi disabilitas fungsional Turunkan/hambat komplikasi jangka panjang : fluktuasi motor dan diskinesia Perlambat progresi penyakit: neuroproteksi.

Terapi Penyakit Parkinson

Terapi preventif

Yang definitif, belum ada/tersedia

Terapi simtomatik

Farmakologis Bedah

Penanganan keluhan non-motor Restoratif hanya eksperimental

Transplantasi Faktor neurotropik

Kapan mulai terapi

Terapi neuroprotektif definitif tak ada Waktu untuk terapi simtomatis bersifat individual Beratnya

kerusakan fungsional Gaya hidup penderita

Terapi Awal: Apa keluhan utama?Gejala predominan Tanpa gangguan fungsi Gejala ringan Gejala diskret Pilihan klinis Tunda terapi Amantadine, selegiline Tremorantikolinergik Depresiantidepresan Cemasansiolitik Levodopa, dopamine agonist, COMT inhibitor

Geja/gangguan fungsi

Algoritma Penatalaksanaan Penyakit ParkinsonPPNon-farmakologis Farmakologis

Edukasi

Neuroproteksi ? Selegiline

Dukungan Gangguan fungsional Olahraga Terus monitor

Nutrisi

Ya

Tidak

Algoritma Penatalaksanaan Penyakit ParkinsonYa?Antikolinergik ?Amantadine

Deteriorasi

DeteriorasiAgonis Dopamin Levodopa

Dosis

Dosis

Terapi kombinasi Agonis dopamin + Levodopa

Algoritma Penatalaksanaan Penyakit ParkinsonTerapi kombinasi Agonis dopamin + Levodopa

+/Penghambat COMT Efek samping Komplikasi Motorik Tak dapat dikontrol Terapi Medis Pertimbangkan Tindakan Bedah

Terapi Non-farmakologis

Pendidikan penderita/caregiver Terapi fisik Latihan/Olahraga Terapi Okupasi Terapi Bicara Diet dan nutrisi Intervensi psikososial

Terapi Farmakologis Disetujui FDA

Levodopa, biasanya dikombinasi dengan obat penghambat dekarboksilase Agonis dopamin: Bromokriptin, Pramipeksol, Pergolide, Ropinirol Penghambat COMT: Entacapone Antikolinergik: Triheksifenidil Amantadine Penghambat MAO: Selegiline

Levodopa

Paling efektif bagi gejala2 parkinson Pertama dikembangkan tahun 1960an; cepat menjadi terapi pilihan PD Asam amino netral besar; perlu transport aktif melewati barier usus dan barier otak Dekarboksilasi cepat di perifer menjadi dopamin (bila tanpa penghambat dekarboksilase (carbidopa, benserazide) Efek samping: mual, hipotensi postural, diskinesia, fluktuasi motorik.

Agonis Dopamin

Stimulasi langsung reseptor dopamin Tanpa konversi metabolik; bypass neuron nigrostriatal Tanpa hambatan absorpsi Waktu lebih panjang dari LD Terapi ajuvan atau monoterapi Perlambat fluktuasi motor dan diskinesia Mungkin neuroprotekstif

Penghambat COMT

Kelas terbaru obat anti-PD: tolcapone, entacapone Potensiasi LD: cegah degradasi perifer dengan menghambat catechol O-methyl transferase Membantu baik pada PD awal dan fluktuasi

Antikolinergik Deplesi dopaminergik overaktif kolinergik Pertama digunakan tahun 1950-an Efektif terutama mengatasi tremor dan rigiditas Agen yang sering dipakai:

Trihexyphenidyl: 2-15 mg/day Benztropine: 1-8 mg/day Ethopropazine: 10-200 mg/dayMulut kering, sedasi, delirium, confusion, halusinasi, konstipasi, retensi urin.

Efek samping:

Amantadin

Agen antivirus; PD? Kebetulan Tremor, bradikinesia, rigiditas & diskinesia Mekanisme pasti: ?, mungkin:

Meningkatkan pelepasan dopamin Hambat reuptake presinaptik Agonis reseptor dopamin. Blok reseptor NMDA

Efek samping otonom, psikiatris Dosis 200-300 mg/day

Selegilin

Penghambat MAO-B ieversibel Hambat metabolisme dopamin di otak. Mungkin bersifat neuroprotektif Dosis: 5 mg saat pagi dan siang Efek samping: insomnia, halusinasi, mual Interaksi potensial dengan trisiklik dan antidepresan

Perjalanan Penyakit ParkinsonKomplikasi selama terapi dan Progresi penyakit

GEJALA DINI

DIAGNOSIS

honeymoon period

Lost Paradise

Terapi Bedah pada Parkinson

Ablatif thalamotomy pallidotomy

Stimulasi elektrik VIM

thalamus, globus pallidus internus, sub-thalamic nucleus adrenal, human fetal, xenotransplants, genetically engineered transplants

Transplan autologous