Keratitis Herpes Akut: Apa Peran Gel Mata Gansiklovir?

Afsun Sahin dan Pedram Hamrah

Abstrak: Keratitis herpes simpleks (KHS) merupakan penyebab kebutaan utama di

dunia. Setelah infeksi primer, virus menuju fase selanjutnya, yaitu fase laten. Infeksi

berulang atau keratitis imun menyebabkan kerusakan struktural pada kornea,

pembentukan jaringan parut, dan dapat menyebabkan kebutaan. Saat ini, beberapa obat

antivirus oral dan topikal paten untuk keratitis herpes simpleks tersedia luas di

masyarakat. Namun, toksisitas dan komplians pasien yang rendah menghalangi

penggunaan obat-obat ini secara luas pada keratitis herpes simpleks. Selain itu, obat

antivirus oral saja tidak selalu efektif pada keratitis herpes simpleks, sehingga

dibutuhkan agen antivirus topikal yang aman dan efektif melawan keratitis herpes

simpleks. Gansiklovir sistemik telah digunakan dalam penatalaksanaan infeksi virus

cytomegalovirus. Baru-baru ini, telah tersedia gansiklovir topikal untuk digunakan pada

pasien dengan keratitis herpes simpleks. Gel mata gansiklovir 0,15% telah diperlihatkan

menunjukkan efektivitas dan aman dalam melawan virus famili Herpes. Gel gansiklovir

topikal ditoleransi baik dan tidak menyebabkan efek toksik yang signifikan pada

permukaan okular. Beberapa pusat penelitian telah membuktikan peran potensial

gansiklovir dalam penatalaksanaan dan profilaksis keratitis herpes simpleks epitelial.

Pada penelitian ini, kami meninjau farmakologi, efektivitas, efek samping, dan peran

gel mata gansiklovir 0,15% pada penatalaksanaan keratitis herpes akut.

Kata kunci: herpes simpleks, gansiklovir, antivirus, keratitis, herpes

Pendahuluan

Virus herpes simpleks tipe 1 (HSV-1) dan tipe 2 (HSV-2) merupakan famili

Herpes viridae, termasuk juga varicella zoster, Eipsten Barr, cytomegalovirus, dan

human herpes viruses tipe 6-8.1,2 Walaupun HSV-1 paling sering menyebabkan infeksi

okular sedangkan HSV-2 menyebabkan infeksi pada daerah genitalia, pembagian ini

tidak selamanya benar. Mengikuti infeksi primer HSV-1, virus mengalami fase laten,

dengan ciri tidak bereplikasi, pada ganglion trigeminal.3,4 Meski infeksi primer dapat

bersifat asimptomatis, terdapat juga beberapa tampilan klinis yang berat terutama pada

anak dan bayi baru lahir yang disertai keterlibatan sistem saraf pusat seperti ensefalitis

atau meningitis.1,4

Keratitis herpes simpleks merupakan infeksi yang paling sering menyebabkan

kebutaan unilateral di negara maju.5-7 Di Amerika Serikat, jumlah episode munculan

penyakit ini diperkirakan sekitar 48.000 tiap tahun, dengan sekitar 20.000 kasus baru

tiap tahunnya.8-10 Sebaliknya, penyakit herpes okular kongenital jarang ditemukan,

dengan 80% kasus disebabkan oleh HSV-2.1 HSV okular primer muncul dengan

tampilan vesikel periokular dan pada kelopak mata, konjungtivitis folikularis akut, dan

pada beberapa kasus terdapat keratokonjungtivitis (Gambar 1).5 Ketika virus laten di

ganglion trigeminus, HSV dapat kembali aktif sewaktu-waktu seumur hidup, terutama

pada keadaan stres, radiasi UV, gangguan sistem imun, dan perubahan hormon.1,2,5,7-12

Meski rekurensi penyakit dapat menyerang jaringan okular manapun, rekurensi paling

tinggi terdapat pada kornea dan uvea. Keratitis herpes simpleks rekurens dapat

menyebabkan timbulnya jaringan parut pada kornea, penyakit permukaan okular,

keratopati neurotropik, dan selanjutnya menyebabkan perforasi kornea dan kebutaan

pada kasus lanjut1,2 (Gambar 2). Oleh karena itu, penatalaksanaan yang sesuai sangat

dibutuhkan dalam menangani penyakit okular keratitis herpes simpleks.

Dalam dua dekade terakhir, manajemen infeksi keratitis herpes simpleks

semakin berkembang dengan adanya obat antivirus topikal dan sistemik. Pengobatan

keratitis herpes simpleks disesuaikan dengan keadaan pasien, dipengaruhi oleh

manifestasi klinis, lapisan yang terkena, dan tingkat keparahan penyakit. Bentuk

epitelial umumnya ditatalaksana dengan pemberian antivirus oral dan/atau topikal.

Hingga sekarang, telah terdapat lima obat antivirus topikal yang tersedia di Amerika

Serikat dan Eropa: idoxiuridine (IDU), iododesoxycytidine, vidarabine, trifluridine 1%

(Viroptic), dan asiklovir 3% (ZoviraxR). Namun, toksisitas obat antivirus ini dan

toleransinya yang buruk menjadikan penggunaan obat ini sebagai salah satu kendala

utama.13,14 Baru-baru ini gansiklovir tersedia dengan sediaan gel mata 0,15% (ZirganTM).

Idoxiuridine merupakan antivirus pertama yang digunakan untuk mengobati

infeksi HSV-1; meski demikian, efek samping dan buruknya solubiliyas aqueous

membatasi penggunaannya secara topikal. Vidarabine, yang juga digunakan untuk

mengobati keratitis herpes simpleks, memiliki efek samping toksik yang lebih sedikit

dibanding idoxiuridine, namun memiliki solubilitas yang buruk. Baru-baru ini, larutan

oftalmik trifluridin (Viroptic) merupakan obat antivirus topikal yang paling banyak

digunakan dalam penatalaksanaan keratitis herpes simpleks epitelial di Amerika Serikat.

TFT, sebuah analog nukleosida, diaktivasi oleh thymidine kinase sel pejamu dan virus

serta terintegrasi keratitis dalam DNA sel virus herpes dan pejamu.15-17 TFT tidak boleh

digunakan lebih dari 3 minggu oleh pasien dikarenakan efek toksisitas okularnya yang

tinggi. Namun, akibat rendahnya solubilitas yang dimilikinya, perforasi kornea jarang

terjadi ketika epitel kornea intak.13,14,18-25

Asiklovir dan gansiklovir, yang merupakan tambahan pengobatan yang

diberikan dalam melawan virus herpes simpleks, keduanya menyerang hanya sel yang

terinfeksi sehingga kurang toksik dibanding beberapa pengobatan sebelumnya.26,27

Kedua obat ini menghambat replikasi virus dengan cara yang mirip dengan trifluridine.

Meski demikian, thymidine kinase memfosforilasi asiklovir dan gansiklovir terutama

pada sel terinfeksi.16,17 Setelah fosforilasi, terjadi penghambatan DNA polimerase virus

dan/atau secara langsung bergabung dengan rantai DNA virus.28-32 Asiklovir memiliki

solubilitas aqueous yang buruk sehingga diformulasikan sebagai salep. Meski asiklovir

sangat efektif dalam menangani keratitis herpes simpleks, komplians pasien sangat

buruk akibat timbulnya pandangan kabur setelah pemberian salep. Selain itu, salep mata

asiklovir tidak tersedia bebas di Amerika Serikat. Gansiklovir, yang memiliki aktivitas

serupa dengan asiklovir, sebelumnya telah luas digunakan melalui jalur oral maupun

intravena.33-40 Gansiklovir memiliki spektrum luas dalam melawan HSV-1, HSV-2,

virus Epstein-Barr, virus varicella zoster, dan adenovirus.35,36,40-42 Bertolak belakang

dengan asiklovir, gansiklovir memiliki solubilitas air yang baik, sehingga

memungkinkan sediaannya dalam bentuk gel. Meski gel mata gansiklovir 0,15%

(ZirganTM) disetujui untuk penggunaan topikal di beberapa negara Eropa seperti Virgan

sejak 1995, penggunaannya di Amerika Serikat untuk keratitis herpes akut baru

disetujui pada September 2009.31,43

Dalam studi ini, kami akan meninjau farmakologi, efektivitas, efek samping, dan

peran gel mata gansiklovir 0,15% dalam penatalaksanaan keratitis herpes akut.

Mekanisme Aksi, Metabolisme, dan Profil Farmakokinetik

Gansiklovir merupakan analog nukleosida sintetis dari 2’-deoxyguanosine dan

memiliki berat molekul 255.23.28,43 Nama kimianya adalah 9-[[2-hydroxy-1-

(hydroxymethyl)ethoxy]methyl]guanine (nomor CAS 82410-32-0).28,43 Zat ini secara

selektif terfosforilasi oleh thymidine kinase virus herpes dan oleh protein kinase

CMV.29,40,44 Bentuk fosforilasi ini kemudian difosforilasi oleh thymidine kinase virus

dan sel dari sel yang terinfeksi virus.44 Produk akhirnya adalah gansiklovir trifosfat,

yang merupakan metabolit aktif dan terakumulasi hanya pada sel pejamu yang

terinfeksi, menghindari toksisitas terhadap sel sehat yang tidak terinfeksi. Gansiklovir

memiliki waktu paruh intrasel lebih dari 24 jam. Metabolit aktifnya menghambat

sintesis DNA virus dengan secara kompetitif berikatan dengan DNA polimerase.

Selanjutnya, gansiklovir bekerja dengan penggabungan langsung metabolit aktifnya

keratitis dalam rantai DNA primer virus, yang menyebabkan terminasi rantai dan

inhibisi replikasi virus.43

Meski memiliki kemiripan struktural dan farmakologi dengan asiklovir,

gansiklovir memiliki aktivitas antivirus yang lebih rendah dalam melawan CMV serta

memiliki selektivitas yang lebih rendah untuk DNA virus.40 Tersedia sediaan dalam

bentuk oral, intravena, intravitreal, dan topikal. Gansiklovir parenteral digunakan untuk

terapi induksi dan lanjutan pada pasien retinitis CMV dengan retinitis fase aktif yang

sembuh dengan pemberian induksi gansiklovir intravena.46 Gansiklovir oral juga

disetujui penggunaannya pada pasien dengan infeksi HIV lanjut sebagai profilaks

terhadap retinitis CMV.46 Gansiklovir oral memiliki absorpsi yang buruk di traktus

gastrointestinal.47 Bioavailabilitas absolut gansiklovir oral pada keadaan puasa adalah

5% dan 6% hingga 9% ketika diberikan bersamaan dengan makanan.47 Oleh karena itu,

dikembangkanlah implan gansiklovir intravitreal (Vitrasert) yang kemudian disetujui

oleh FDA pada Maret 1996 sebagai terapi intraokular retinitis CMV pada pasien dengan

AIDS.48

Gansiklovir sistemik terdistribusi luas ke seluruh jaringan dan menembus sawar

plasenta, tanpa akumulasi yang bermakna pada jaringan apapun.47,49 Sebagai tambahan,

gansiklovir sistemik memiliki distribusi intraokular yang baik. Dengan pemberian

intravena, konsetnrasi subretina mencapai sekitar 0,87 hingga 2 kali lipat lebih tinggi

dibanding konsentrasi plasma dalam 5,5 dan 8 jam, masing-masingnya.49 Konsentrasi

gansiklovir di aqueous humor dan badan vitreus dilaporkan 0,4 dan 0,6 lebih tinggi

dibandingkan konsentrasi plasma 2,5 jam setelah pemberian intravena.49

Gansiklovir memiliki aktivitas antivirus yang mirip dengan asiklovir dalam

melawan HSV-1 dan HSV-2.38-40 Meskipun gansiklovir memiliki aktivitas antivirus

yang lebih lemah dibandingkan asiklovir dalam melawan CMV, konsentrasi intraseluler

metabolit aktifnya lebih tinggi.40 In vitro, rata-rata dosis efektif gansiklovir dalam

melawan HSV-1 dan HSV-2 adalah 0,23 μg/mL.41,50,51 Beberapa penelitian telah

melaporkan perihal konsentrasi gansiklovir yang dibuutuhkan untuk mencapai inhibisi

aktivitas virus sebanyak 50% (ID50). Pada beberapa studi, dilaporkan bahwa rentang

pengobatan dalam melawan HSV-1 adalah 0,2-2,0 μmol/L dan 0,3-10,00 μmol/L pada

HSV-2.29-38 Sebaliknya, konsentrasi inhibisi 50% (IC50) pada CMV adalah 10,0 μmol/L,

8,0 μmol/L pada virus varicella zoster, dan 1,0 μmol/L pada virus Epstein-Barr.44

Gansiklovir memiliki nilai ID50 26-47 μmol/L untuk adenovirus.44

Farmakokinetik dan efektivitas gel mata gansiklovir telah dievaluasi pada studi

preklinis. Dalam model eksperimen keratitis herpes simpleks pada kelinci,52 salep

gansiklovir 0,1% menunjukkan aktivitas antivirus. Castela dkk53 menggunakan gel mata

gansiklovir pada model yang sama, dimana gel dipersiapkan di Carbomer 934P (NF

XVII, Transphyto SA, Clermont-Ferrand, Prancis) dengan konsentrasi 0,0125%, 0,05%,

dan 0,2%. Efektivitasnya dibandingkan dengan plasebo dan salep mata asiklovir 3%.

Asiklovir dan gansiklovir ditemukan memiliki kadar yang lebih tinggi di kornea

dibanding di aqueous humor. Penetrasi yang lebih tinggi pada kornea ini dihubungkan

dengan kecilnya molekul gansiklovir, lipofilisitasnya yang tinggi, dan tingginya afinitas

seluler yang berasal dari struktur endogen nukleosida. Ketiga konsentrasi gel

gansiklovir efektif dalam menatalaksana keratitis herpes tanpa adanya toksisitas okular.

Pada penelitian yang sama oleh Castela dkk. 53 gansiklovir dideteksi di aqueous humor

kelinci yang sehat 4 jam setelah pemberian topikal terakhir dengan konsentrasi 2%.

Fakta bahwa gansiklovir tertahan dan terdeteksi di aqueous humor lama setelah

pemberian topikal terakhir, mungkin berhubungan dengan lambatnya difusi obat

melewati kornea.

Meskipun distribusi konsentrasi okular dan jaringan gel mata gansiklovir 0,15%

serupa dengan salep asiklovir 3%, absorpsi sistemiknya sangat rendah.54 Hal ini

menunjukkan keterbatasan difusi plasma dan kurangnya toksisitas sistemik obat ini.31

Studi farmakokinetik gansiklovir topikal pada 6 relawan sehat yang mendapat gel mata

gansiklovir 0,15% setiap 3 jam pada tiap mata selama 12 jam menunjukkan rata-rata

konsentrasi gansiklovir pada air mata berada pada rentang 0,92 hingga 6,86 μg/mL dan

tidak ada rasa tidak nyaman pada mata. Konsentrasi ini lebih tinggi dibanding

konsentrasi inhibisi HSV-1. Luasnya rentang variasi intra- dan inter-individu

berhubungan dengan refleks air mata selama pengambilan air mata.

Obat topikal membutuhkan solubilitas dan lipofilisitas yang seimbang untuk

dapat penetrasi lebih dalam ke dalam jaringan. Zat yang sangat lipofilik tidak dapat

menembus lapisan epitel kornea lipoidal, sehingga akibat hidrofilisitas relatif

gansiklovir, penyerapannya terbatas dan menembus kornea terutama melalui difusi

pasif.57,58 Selain itu, tight junction antara sel epitel kornea membatasi difusi paraselular

yang membutuhkan gradien konsentrasi yang tinggi untuk menyebrangi epitel kornea

agar dapat mencapai konsentrasi terapeutik pada lapisan kornea dalam. Meskipun

prodrug gansiklovir lipofilik telah dikembangkan menggunakan ester asam, solubilitas

aqueous yang buruk dari prodrug ini menyebabkan mereka tidak digunakan sebagai

agen topikal atau intravitreal.59,60 Keistimewaan dan sifat gel mata gansiklovir dan salep

mata asiklovir ditunjukkan pada Tabel 1.

Agen antivirus pertama, idoxiuridine, memiliki masalah serupa dimana

solubilitas aquoeus yang buruk membatasi penggunaan topikal obat ini.61 Obat lain,

virus, memiliki efek toksik yang lebih sedikit, namun juga memiliki solubilitas yang

buruk. Beberapa penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa semakin lipofilik suatu

zat, semakin rendah solubilitasnya.59,60 Majumdar dkk62 melaporkan bahwa prodrug

ester asiklovir divaline memiliki solubilitas dan permeabilitas kornea yang relatif lebih

tinggi dibanding asiklovir.63 Berdasarkan data ini, peneliti mengevaluasi permeabilitas

Val-gansiklovir, Val-val-gansiklovir, Tyr-Val-gansiklovir, dan Val-Tyr-gansiklovir.62

Penelitian tersebut memperlihatkan terdapat tujuh hingga delapan kali lipat

permeablitias transkornea yang lebih besar pada Val-gansiklovir dan Val-Val-

gansiklovir dibanding gansiklovir.62 Lebih lanjut, penelitian in vitro mereka pada model

kelinci KHS menunjukkan bahwa Val-val-gansiklovir 1% lebih efektif dibanding

triflurotimidine 1% dalam mengontrol keratitis epitelial virus herpes simpleks, memberi

kesan Val-val-gansiklovir sebagai kandidat ideal dalam pemberian topikal pada

penatalaksanaan keratitis herpes simpleks.

Percobaan Klinis

Keamanan dan toleransi gel mata gansiklovir 0,15% pada keratitis herpes akut

telah dievaluasi dalam dua fase I percobaan yang terpisah,56,64 dan empat percobaan

klinis acak, multinasional, single-masked, fase IIb atau open-label, fase III

komparatif.54,55,65-70 Penelitian ini dilaporkan dalam peninjauan persetujuan obat-obat

oleh FDA Amerika Serikat.71

Tiga dari empat percobaan multisenter ini adalah fase IIb yang dilakukan di

Afrika (studi 1), Eropa (studi 2), dan Pakistan (studi 3). Studi keempat merupakan

percobaan fase III yang mengkategorikan pasien berdasarkan ulser dendritik atau

geografi (studi 4) dan dilakukan di empat sentra penelitian di Afrika dan Eropa. Kriteria

inklusi pada keempat studi ini serupa. Pasien imunokompeten dengan diagnosis klinis

ulser dendritik atau geografik tanpa konfirmasi secara virologi dimasukkan pada studi

ini.28,29,54,65,72 Kriteria eksklusi studi ini adalah adanya pemberian terapi antivirus selama

14 hari terakhir, keratitis stroma yang berat, keratouveitis, riwayat transplantasi kornea

sebelumnya (pada mata yang sakit), infeksi bakteri sekunder pada kornea atau

konjungtiva, trauma okular yang baru terjadi, ketajaman visus <20/100 pada mata yang

tidak sakit, atau diketahui sensitif terhadap pengobatan.28,29,54,65,72

Pasien dikelompokkan secara acak ke dalam kelompok yang menerima lima

tetes gel mata gansiklovir setiap hari dan kelompok yang menerima lima pemberian

salem asiklovir 3%. Double masking mustahil dilakukan karena gansiklovir merupakan

gel aqueous, sementara asiklovir merupakan salep. Seluruh pasien diobati hingga ulser

sembuh dengan sempurna. Pada studi 1 dan 3, pasien secara acak dikelompokkan untuk

menerima gansiklovir dengan kekuatan konsentrasi yang berbeda: 0,15% atau 0,05%.

Durasi terapi maksimal ditetapkan sebagai 21 hari untuk lesi dendritik dan 35 hari untuk

ulser geografi (Tabel 2).

Keamanan

Pada percobaan klinis double-masked fase I, gel mata gansiklovir 0,15%

diberikan pada satu mata dan gel lainnya diberikan kepada 10 relawan sehat. Keduanya

diberikan 5 kali sehari selama 7 hari.64 Dilakukan pengukuran subjektif dan

pemeriksaan oftalmologi saat sebelum terapi, hari kedua, dan hari ketujuh terapi. Secara

keseluruhan, toleransinya baik dan tidak ada perubahan yang terlihat pada pemeriksaan

fisik antara tiap kunjungan. Pada percobaan fase I yang terpisah, enam relawan laki-laki

yang sehat diberikan satu dosis gel mata gansiklovir 0,15% pada tiap mata dengan

interval tiap 3 jam selama 12 jam (4 kali pemberian).56 Absorpsi sistemik gel mata

gansiklovir 0,15% ditemukan minimal dengan dosis topikal harian total sekitar 0,04%

dan 0,1% dari dosis oral dan dosis intravena, masing-masingnya, sehingga diharapkan

memiliki paparan sistemik yang minimal. Berdasarkan FDA, gansiklovir merupakan

obat kategori C pada kehamilan dan tidak ada studi terkontrol yang pernah dilakukan

pada wanita hamil. Selain itu, tidak ada data yang tersedia mengenai kemungkinan

sekresi gansiklovir pada air susu manusia. Namun, penelitian pada kelini dan tikus

menunjukkan bahwa gansiklovir memiliki efek teratogenik dan embriotoksik. Selain itu

gansiklovir telah ditemukan pada susu hewan percobaan, yang memiliki efek samping

yang signifikan pada keturunannya.

Pada percobaan klinis pertama pada pasien dengan keratitis herpes simpleks

yang dilakukan pada April 1990 hingga Mei 1992, 67 mata dari 66 pasien diobati

dengan gel mata gansiklovir 0,15% (23 mata), 0,05% (22 mata), serta salep asiklovir

3% (22 mata) sebanyak lima kali sehari.67 Tingkat withdrawal (penarikan) akibat

toleransi yang buruk adalah 13% pada kelompok gel mata gansiklovir 0,15%, 27,3%

pada kelompok gel mata gansiklovir 0,05%, dan 31,8% pada kelompok salep asiklovir

3%. Perbedaan ini tidak bermakna secara statistik. Rasa perih dan terbakar dilaporkan

terdapat pada 10 dari 22 pasien yang mendapatkan salep asiklovir 3%, namun hanya 4

dan 5 pada pasien yang mendapat gel mata gansiklovir 0,15% dan 0,05%, secara

berurutan. Pandangan kabur dan keratitis pungtata superfisial toksik tidak bermakna

secara statistik antara kelompok terapi ini.

Pada percobaan kedua yang dilakukan antara Desember 1990 hingga Mei 1992,

37 pasien dibagi keratitis dalam kelompok yang menerima gel mata gansiklovir 0,15%

atau salep asiklovir 3%.54,55,68 Lebih dari 75% pasien yang menerima asiklovir

mengeluhkan pandangan kabur dengan 40% mengeluhkan keluhan serupa pada pasien

yang mendapatkan gel gansiklovir. Asiklovir menimbulkan sensasi perih dan terbakar

pada lebih dari 50% pasien, dimana hanya 16,7% pasien yang mengalami keluhan ini

pada kelompok gansiklovir. Selama percobaan, investigator dan subjek studi juga

ditanya untuk menilai toleransi obat. Seluruh pasien dan investigator menilai

gansiklovir dengan baik, sementara hanya 67% pasien dan 75% investigator yang

menilai asiklovir baik.

Pada percobaan ketiga yang dilakukan antara Mei 1991 hingga Oktober 1992,

terdapat 109 pasien.54,55,69 Pasien dibagi kedalam tiga kelompok: 36 pasien diobati

dengan gel mata gansiklovir 0,15%, 35% pasien diobati dengan gel mata gansiklovir

0,05%, dan 38 pasien diobati dengan salep asiklovir 3%. Tolerabilitasnya memuaskan

pada ketiga kelompok ini. Satu subjek pada kelompok gansiklovir 0,15%, 5 subjek pada

kelompok gel mata gansiklovir 0,05%, dan 3 subjek pada kelompok salep asiklovir 3%

melaporkan adanya rasa perih dan terbakar. Meski konsentrasi gansiklovir yang lebih

rendah menyebabkan sensasi perih dan terbakar yang lebih, perbedaannya tidak

bermakna secara statistil. Jumlah kasus keratitis pungtata superfisial yang muncul atau

eksaserbasi selama menerima terapi mirip pada seluruh kelompok. Tidak ada efek

samping hematologi yang diamati.

Pada percobaan klinis multisentra keempat dan yang terbesar antara September

1922 dan September 1994, terdapat 164 pasien pada 28 pusat studi.54,55,70,72 Pasien

diberikan gel mata gansiklovir 0,15% (n=84) atau salep asiklovir 3% (n=80) 5 kali

sehari. Subjek pada kelompok gel mata gansiklovir 0,15% mentoleransi obat lebih baik

dibandingkan kelompok salep asiklovir 3%. Lebih sedikit pasien yang melaporkan

keluhan pandangan kabur pada kelompok gansiklovir (18,1% - 45,7% pasien, rentang

tiap kunjungan hingga hari 14) dibanding pasien pada kelompok asiklovir (50,9% -

63,6% pasien, rentang tiap kunjungan hingga hari 14) pada tiap titik waktu (P < 0.02

pada tiap titik waktu kecuali hari 10 dimana P = 0.056). Rata-rata durasi pandangan

kabur secara signifikan lebih sebentar pada kelompok gel mata gansiklovir 0,15% (164-

301 detik, rentang tiap kunjungan hingga hari 14) dibanding kelompok salep asiklovir

3% (474-972 detik, rentang tiap kunjungan hingga hari 14) pada tiap titik waktu, kecuali

pada hari 14 untuk kelompok gel mata gansiklovir 0,15%. Pada kelompok gansiklovir

0,15%, lebih sedikit subjek yang mengeluhkan adanya rasa perih atau sensasi terbakar

(P = 0.03) pada hari 14. Namun, durasi perih dan rasa terbakar tidak bermakna secara

statistik antar kedua kelompok. Selain itu, frekuensi keratitis pungtata superfisial toksik

berkurang separuh pada kelompok gansiklovir 0,15% dibandingkan kelompok asiklovir

(P = 0.03 pada hari 10). Jumlah investigator yang menganggap gansiklovir bagus

berdasarkan kuesioner lebih tinggi dibanding asiklovir (P = 0.00006 pada tiap gabungan

titik waktu). Selain itu, pasien melaporkan bahwa tolerabilitas keseluruhan dengan gel

mata gansiklovir 0,15% lebih sering dianggap bagus dibanding asiklovir ( P = 0.0002

pada tiap gabungan titik waktu). Dapat disimpulkan bahwa gansiklovir menunjukkan

gangguan visual dan keratopati pungtata superfisial toksik yang lebih rendah. Selain itu,

gansiklovir lebih jarang menyebabkan sensasi perih dan terbakar. Persentase pasien dan

investigator yang menilai tolerabilitas baik secara signifikan lebih tinggi pada

gansiklovir.55,70

Efektivitas

Efektivitas gel mata gansiklovir 0,15% dalam terapi keratitis herpes akut telah

dievaluasi dalam model hewan preklinik dan dalam percobaan klinis acak

prospektif.28,52-54,72,73

Studi I

Pasien diobati dengan gansiklovir 0,15%, gansiklovir 0,05%, atau asiklovir 3%

5 kali sehari hingga ulkus sembuh dan kemudian 3 kali sehari selama 1 minggu. Dua

puluh tiga mata mendapatkan gansiklovir 0,15%, 22 mata mendapat salep asiklovir 3%,

dan 22 mata mendapatkan gel mata gansiklovir 0,05%. Seluruh mata termasuk keratitis

dalam analisa intention-to-treat (ITT). Analisa per protokol terdiri dari 59 mata (20

pada kelompok gansiklovir 0,15%, 18 pada kelompok asiklovir, dan 21 pada kelompok

gansiklovir 0,05%). Tingkat penyembuhan (pada analisa ITT) adalah 82,6% untuk

kelompok gansiklovir 0,15%, 77,3% pada kelompok gansiklovir 0,05%, dan 72,7%

pada kelompok asiklovir. Rata-rata waktu penyembuhan adalah 7 hari pada gansiklovir

0,15% dan 0,05% serta 8 hari pada kelompok asiklovir. Terdapat 1 kasus relaps pada

kelompok gansiklovir 0,15% dan gansiklovir 0,05% serta 3 pada kelompok asiklovir.

Pada analisa ITT, terdapat kecenderungan memilih gansiklovir 0,15% dibanding ga=

0,05% dan terdapat efektivitas yang lebih besar sedikit dengan menggunakan

gansiklovir 0,05% dibandingkan asiklovir 3%.29,31,55

Studi II

Studi ini dilakukan di 4 sentra studi yang terdapat di Prancis (Brest, Clermont-

Ferrand), Swiss (Lausanne), dan Inggris (Bristol) dari Desember 1990 hingga Mei

1992.55,68 Tiga puluh tujuh pasien terdaftar dalam studi ini dimana 19 pasien diobati

dengan gel mata gansiklovir 0,15% dan 18 pasien diobati dengan salep asiklovir 3%.

Pasien diberi gansiklovir atau asiklovir sebanyak 5 kali sehari hingga ulkus sembuh dan

kemudian 3 kali sehari selama 1 minggu. Ditemukan bahwa gansiklovir 0,15% paling

tidak sama efektifknya dengan asiklovir 3% dalam penyembuhan ulkus. Tingkat

penyembuhannya adalah 83,3% pada kelompok gansiklovir 0,15% dan 70,6% pada

kelompok asiklovir 3% pada hari 14. Rata-rata penyembuhan adalah 6 dan 7 hari untuk

gansiklovir 0,15% dan 7 hari pada asiklovir 3%. Tidak ada rekurensi pada kelompok

gansiklovir 0,15%, namun terdapat 1 rekurensi pada asiklovir 3%. Sementara hanya 35

pasien yang dimasukkan dalam analisa efektivitas, seluruh 37 pasien yang menerima

pengobatan dimasukkan ke dalam analisa toleransi.29,31,55

Studi III

Seratus sembilan pasien mengikuti penelitian ini. Studi ini dilakukan sejak Mei

1991 hingga Oktober 1992 pada satu pusat studi di Karachi, Pakistan. Gansiklovir

0,15% ditemukan paling tidak sama efektifnya dengan asiklovir 3%.55,69 Tiga puluh

enam pasien diobati dengan gansiklovir 0,15%, 35 pasien diobati dengan gansiklovir

0,05%, dan 38 pasien diobati dengan asiklovir 3%. Pada populasi ITT, tingkat

penyembuhannya adalah 86,1% dengan gansiklovir 0,15%, 80% dengan gansiklovir

0,05%, dan 71,05% dengan asiklovir 3%. Rata-rata waktu penyembuhan adalah 7 hari

dengan asiklovir, 6 hari dengan gansiklovir 0,15%, dan 4 hari dengan gansiklovir

0,05%. Terdapat 3 relaps dengan asiklovir, 0 relaps pada gansiklovir 0,15%, dan 2

relaps pada gansiklovir 0,05%. Selain itu, 21,05% pasien asiklovir, 11,4% pasien

gansiklovir 0,05%, dan 5,6% pasien gansiklovir 0,15% keluar dari penelitian ini akibat

perburukan ulkus.29,31,55

Studi IV

Studi ini terdiri dari 164 pasien di 28 sentra penelitian Eropa. Studi ini dilakukan

dari September 1992 hingga September 1994. Sentra studi adalah di daerah berikut:

Aulnay-Sous-Bois, Bamako, Birmingham, Bobigny, Bordeaux (2 sentra), Brest, Bristol,

Chambery, Chateaulin, Clermont-Ferrand (5 sentra), Cournon, Dublin, Le Golfe Juan,

Lesneven, London, Marseille, Palaiseau, Paris (2 sentra), Sousse, Tananarivo, Thiers,

dan Toulon (Transphyto 1994; Hoh dkk. 1996).54,55,70,72 Pasien diberi gansiklovir atau

asiklovir sebanyak 5 kali sehari hingga ulkus sembuh dan kemudian 3 kali sehari selama

1 minggu. Studi klinis menunjukkan bahwa gansiklovir 0,15% paling tidak sama

efektifnya dengan asiklovir 3% dalam penanganan keratitis herpes akut. Hasil

efektivitas untuk ulser epitel dendritik dari analisa ITT dan PP serupa. Pada kelompok

ulser epitel dendritik ITT, persentase yang sembuh pada hari 14 adalah 88,7% pada

kelompok gansiklovir 0,15% dan 91% pada kelompok asiklovir 3%. Pada kelompok PP,

persentase yang sembuh adalah 92,2% dan 93,6% pada kelompok gansiklovir dan

asiklovir. Rata-rata waktu penyembuhan adalah 7 hari pada analisa ITT kedua

kelompok gansiklovir 0,15% dan asiklovir 3%. Tidak ada dari hasil ini yang bermakna

secara statistik.

Sebagai kesimpulan, gel mata gansiklovir 0,15% menunjukkan efektivitas yang

dapat disetarakan dengan salep asiklovir 3% pada keempat studi yang telah disebutkan

di atas. Selain itu, gel mata gansiklovir 0,15% dihubungkan dengan tingkat relaps yang

lebih rendah ketika dibandingkan dengan asiklovir. Tidak ada perbedaan yang

bermakna secara statistik antara tingkat penyembuhan gansiklovir dan asiklovir (83-

89% dengan gansiklovir dan 71-92% dengan asiklovir). Oleh karena studi I melaporkan

jumlah mata yang diobati, sedangkan studi II-IV melaporkan jumlah pasien yang

diobati, dan tujuan rekrutmen pasien tidak terpenuhi, merupakan hal yang tidak

mungkin untuk menghitung signifikansi statistik antara terapi ini. Namun, analisa

pooled pasien ITT pada tiga studi menunjukkan perbedaan yang bermakna secara

statistik dalam kesuksesan terpi (resolusi ulkus di akhir) antara gansiklovir 0,15%

(85%) dan asiklovir 3% (71%) (P = 0.04).29,31,55

Resistensi asiklovir telah menjadi perhatian dikarenakan penggunaannya yang

luas sebagai terapi maupun profilaksis jangka panjang. Dengan kemiripan struktu yang

dimiliki asiklovir dan gansiklovir, resistensi silang merupakan masalah yang

berkembang terutama pada pasien imunokompromis.74 Prevalensi HSV yang resisten

dengan asiklovir rendah pada populasi imunokompeten (0,1% - 0,98%).75,76 Sebagai

perbandingan, isolat resisten lebih umum ditemukan pada pasien imunokompromis

(3,92 – 14,3%).74-77

Pada sebuah penelitian dengan 173 pasien imunokompeten dengan keratitis

HSV oleh Duan dkk.78 11 (6,4%) memiliki isolat resisten asiklovir. Sepuluh dari 11

memiliki mutasi pada gen thymidine kinase virus yang menghasilkan fenotip resisten.

Penelitian lain yang menganalisa 40 isolat HSV-1 dari 35 pasien dimana tigabelas dari

kasus memiliki keratitis dan ditemukan satu isolat yang resisten serta tiga dengan

sensitivitas yang berkurang.79 Mekanisme dasar resistensi dengan gansiklovir

menurunkan kemampuannya untuk membentuk bentuk aktif trifosfat. Mutasi pada DNA

polimerase virus juga telah dilaporkan menyebabkan resistensi virus terhadap

gansiklovir.47

Preferensi Pasien

Preferensi dan tolerabilitas pasien diteliti pada empat studi acak single-blinded

yang telah disebutkan di atas. Dikarenakan jumlah subjek yang relatif sedikit pada tiap

percobaan, pooled data dari seluruh percoabaan ini ditinjau dalam peninjauan

persetujuan obat-obatan FDA. Tolerabilitas lokal ditemukan lebih baik pada resipien gel

mata gansiklovir 0,15% dibandingkan resipien salep asiklovir 3% ketika dinilai oleh

investigator studi (79% vs 44%; P < 0.001) dan oleh pasien (75% vs 44%; P < 0.001)

pada studi 4. Pada studi 2, angka ini adalah 82% vs 19%; P < 0.001 dan 61% vs 19%; P

< 0.005, masing-masing.28,29,54,65,80 Keuntungan utama dari gansiklovir dibanding

asiklovir adalah formulasi aqueous-nya. Sifat ini memungkinkan obat untuk dapat

ditoleransi lebih baik dibandingkan asiklovir sehingga menyebabkan kurangnya rasa

perih dan terbakar, dan yang paling penting adalah kurangnya pandangan kabur. Hal ini

meningkatkan tolerabilitas secara signifikan.

Tempatnya dalam Terapi

Terapi dan profilaksis keratitis herpes memiliki biaya yang mahal.81 Sekitar 17

juta dollar Amerika Serikat dihabiskan tiap tahunnya untuk mengobati kasus herpes

rekuren dan baru. Sementara progres bermakna telah terdapat dalam terapi infeksi

herpes okular dalam dua dekade terakhir, toksisitas beberapa agen antivirus masih

menjadi masalah utama. Keratitis epitelial paling sering diobati dengan terapi antivirus

topikal dan/atau oral. Idoxuridine, iododesoxycytidine, dan vidarabine sangat toksik dan

tidak lagi digunakan. Trifluridine 1%, sampai saat ini, merupakan satu-satunya agen

topikal yang tersedia di Amerika Serikat, dan memiliki toksisitas yang tinggi juga,

sementara asiklovir dan gansiklovir memiliki toksisitas yang lebih sedikit dikarenakan

selektivitasnya yang lebih tinggi. Meski demikian, salep asiklovir 3% tidak tersedia luas

di pasaran Amerika Serikat. Gansiklovir telah disetujui di Amerika Serikat sejak 2009

dan diindikasikan hanya untuk ulkus dendritik epitelial. Namun, di Eropa dan beberapa

negara lain, indikasi gansiklovir tidak jelas.

Saat ini, salep asiklovir 3% dan gel mata gansiklovir 0,15% digunakan sebagai

lini pertama terapi dalam penanganan keratitis herpes epitelial akut di luar Amerika

Serikat. Gel mata gansiklovir 0,15% direkomendasikan diberikan satu tetes sebanyak 5

kali sehari hingga ulkus kornea sembuh dan kemudian 3 kali sehari selama 7 hari.43

Meski salep asiklovir memiliki profil keamanan sistemik yang baik, toksisitas epitel dan

toleransi pasien yang buruk akibat pandangan kabur dan rasa perih pada mata

menyebabkan penggunaannya terbatas. Percobaan klinis acak menunjukkan bahwa gel

mata gansiklovir 0,15% menimbulkan gangguan visual yang lebih sedikit dibandingkan

salep asiklovir 3%. Efektivitas gansiklovir dianalisa dalam meta analisis yang

dilaporkan dalam basis data Cochrane.26 Tidak ada perbedaan odds ratio dalam hal

efektivitas dalam melawan keratitis herpes epitelial antara asiklovir 3% dan gansiklovir

0,15%.

Gel mata gansiklovir 0,15% topikal memiliki toleransi yang baik, waktu kontak

kornea yang lebih lama, tonisitas dengan air mata yang lebih mirip, dan waktu stabil

yang lebih lama. pH-nya disesuaikan dengan kadar fisiologis. Gel mata gansiklovir

0,15% memiliki penetrasi yang bagus ke dalam aqueous humor dan sama efektifnya

deng asiklovir namun dengan konsentrasi yang lebih rendah. Dengan sifat seperti ini,

gel mata gansiklovir menjanjikan dalam pengobatan keratitis herpes epitelial akut

(Tabel 3). Profilaksis jangka panjang dengan gansiklovir pada pasien dengan keratitis

herpes belum pernah diuji. Rekurensi keratitis herpes pada graft kornea merupakan

masalah yang menantang. Tingkat kegagalannya adalah 50% pada pasien keratitis

herpes dengan transplantasi kornea. Asiklovir oral dosis rendah efektif dalam mencegah

keratitis herpes yang berulang. Namun, tidak efektif secara biaya.81 Penggunaan topikal

gansiklovir pada pasien ini dapat berpotensi mencegah efek samping sistemik pada

terapi antivirus oral. Selain itu, penetrasi aqueous humor gansiklovir dapat bermanfaat

dalam penatalaksanaan dan profilaksis keratitis herpes. Namun, beberapa penelitian

tambahan diperlukan untuk menunjukkan keamanan jangka panjang dan efektivitas

gansiklovir dalam penatalaksanaan keratitis herpes.

Kesimpulan

Keratitis herpes merupakan penyebab utama kebutaan di dunia.7 Hal ini

merupakan masalah kesehatan komunitas yang signifikan dan berhubungan dengan

beban ekonomi. Secara khusus, terapi kasus rekuren merupakan dilema bagi

oftalmologis.

Gel mata gansiklovir 0,15% merupakan terapi yang efektif, aman, dan

ditoleransi baik untuk keratitis herpes dendritik akut. Toleransi lokal gansiklovir lebih

baik dibanding asiklovir, sehingga meningkatkan komplians pasien. Obat ini tersedia

luas di pasaran pada lebih dari 30 negara di Eropa sejak 1996 dan disetujui oleh FDA di

Amerika Serikat sejak 2009. Percobaan klinis multi-sentra acak menunjukkan bahwa

gel mata gansiklovir 0,15% sama efektifnya dengan asiklovir dalam penatalaksanaan

keratitis herpes epitelial akut.29,54,55,67-70 Meski demikian, akibat formulasinya,

gansiklovir memiliki toksisitas yang kurang dibanding asiklovir. Gansiklovir juga

memiliki waktu kontak dengan kornea yang lebih panjang dan menyebabkan kurangnya

sensasi kabur dan perih pada mata, sehingga meningkatkan komplians pasien. Dengan

efektivitas yang setara dengan asiklovir disertai toksisitas dan efek samping yang lebih

rendah, gel mata gansiklovir merupakan tambahan pengobatan yang bermakna dan

penting dalam penatalaksanaan keratitits herpes epitelial akut.