Keracunan Paraquat

Paraquat (1,1-dimethyl-4,4'-bipyridylium chloride), Bipyridyl

Compound, merupakan suatu herbisida golongan bipyridylium. Komposisi kimia

dari paraquat adalah C12H14N2 .

Paraquat merupakan herbisida yang paling umum digunakan dari

golongan ini. Angka kematian akibat toksisitas dari paraquat sangat tinggi

dikarenakan toksisitasnya secara langsung dan belum adanya pengobatan

yang efektif. Belum ada pedoman yang diterima secara luas untuk

penatalaksanaan pasien dengan keracunan paraquat dan pengobatan keracunan

paraquat bervariasi mulai dari bantuan suportif sendiri sampai dengan

berbagai kombinasi seperti modulasi sistem imun (immune-modulation),

terapi anti-oksidan, hemoperfusi dan hemodialisis. Bagaimanapun, angka

kematian masih tinggi sekitar > 50% pada center yang sering merawat intoksikasi

paraquat secara intensif.3,7,8,9

Paraquat merupakan zat yang sangat toksik dan dapat memasuki

tubuh dengan beberapa cara, terutama dengan cara tertelan tiba-tiba, atau melalui

kulit yang rusak, mungkin juga melalui inhalasi. Beribu kematian

dijumpai/muncul karena menelan (bunuh diri) atau kontak kulit (biasanya

karena pekerjaan) paraquat. Paraquat sangat bersifat korosif terhadap kulit, dan

sekali kulit itu terluka, maka paraquat akan sangat mudah terabsorbsi

kedalam tubuh. Seorang petani meninggal hanya dalam 3.5 jam setelah

menyemprot paraquat yang sudah diencerkan dengan luka pada tangan dan kaki

yang tidak terutup. Beribu/lebih banyak para pekerja yang pernah terpapar

paraquat baik akut dan kronik dan terkena efek dari paraquat tersebut. 2,3

Di negara berkembang, paraquat sering digunakan dengan

sembarangan (tidak memperhatikan bahaya), serta tidak memperhatikan label

peringatan sehingga menyebabkan angka keterpaparan yang tinggi. Hanya

dengan sedikit sendokteh paraqua, amaka dapat menyebabkan kematian.

Kematian dikarenakan kegagalan pernafasan, dan mungkin bisa dijumpai

dalam beberapa hari setelah keracunan bahkan sampai beberapa bulan kemudian.

Tidak ada antidotum. Paraquat merusak paru-paru, jantung, ginjal, kelenjar

suprarenalis, susunan saraf pusat, hati, otot, dan limfa, sehingga menyebabkan

multiple organ failure, serta melukai mata dan kulit. 2.3

Pendekatan Toksilologis Intoksikasi Paraquat

Paraquat sangat cepat diabsorbsi dengan inhalasi dan melalui usus

setelah tertelan. Absorpsi setelah intake oral sekitar 10%. Tempat absorbsi utama

dari paraquat adalah di usus halus, sedangkan penyerapan melalui lambung

sangatlah sedikit. Walaupun absorpsi hanya 10%, sifat korosif dari paraquat akan

menyebabkan erosi dari mukosa saluran cerna, sehingga paraquat akan semakin

banyak diabsorbsi hingga 90%. Hanya sekitar 10-30% paraquat yang tidak

diabsorpsi. Sistem absorpsinya menggunakan carrier-mediated transport system

pada brush border membrane. Absorpsi melewati kulit yang utuh cukup

rendah, hanya sekitar 0.5%, namun secara substansial akan meningkat jika

kulit rusak, dan dapat menyebabkan kematian (kemi 2006). Setelah intake oral,

Paraquat memiliki konsentrasi yang tinggi pada jaringan dengan perfusi yang

banyak, seperti paru-paru, otak, jantung, hati, dan ginjal, dan kemudian meurun.

Konsentrasi plasma relatif stabil (sama) selama 30 jam. Paraquat dapat

dideteksi di dalam urin setelah 1 jam tertelan. Konsentrasi puncak di plasma akan

tercapai dalam waktu 4 jam dan mungkin juga dalam 2 jam setelah

intoksikasi (Proudfoot 1995).

Smith et al melaporkan bahwa konsentrasi paraquat di plasma cenderung

konstan selama 30 jam pada tikus percobaan. Selama masa ini, konsentrasi di paru

meningkat secara progresif beberapa kali lebih tinggi dibandingkan dengan

konsentrasi di plasma. Jika dalam 30 jam pertama, konsentrasi paraquin di

plasma diturunkan secara drastis dengan menurunkan absorpsi herbisida dari

GI tract atau meningkatkan eliminasi dengan tekhnik extracorporeal dari plasma,

konsentrasi lethal tidak akan mencapai paru (Smith et al.1974). Ketika

konsentrasi puncak tercapai dalam waktu 2 jam, kemudian kadarnya akan

menurun, waktu paruh dari paraquat adalah sekitar 5 jam. LD50 pada manusia

diperkirakan sekitar 3-5mg/kg, yang mana jika dikonversi sekitar 10-15mL pada

larutan paraquat 20%.1,2,9,10. 90% paraquat yang diadsorpsi, diekskresikan

dalam bentuk yang tidak berubah via urin dalam waktu 12-24 jam setelah

teringesti. 1 jam setelah teringesti, paraquat sudah bisa dideteksi di dalam urin.

Toksisitas paraquat

WHO (2010) merekomendasikan klasifikasi untuk paraquat adalah Kelas

II, toksisitas sedang. Bagaimanapun ini tidak sesuai, karena toksisitas akut yang

ditimbulkan, efek jangka panjang, dan tidak adanya antidotum, maka

seharusnya WHO mengklasifikasikan sebagai kelas 1a atau 1b.2.9.10.

Toksisitas akut karena inhalasi dikategorikan sebagai kategori 1, toksisitas

akut karena intake oral dikategorikan sebagai kategori II, toksisitas sistemik oleh

absorpsi dermal dikategorikan sebagai kategori III, iritasi mata sebagai

kategori II, iritasi kulit sebagai kategori IV.

Mekanisme Toksisitas dari paraquat

Paraquat mengiduksi toksisitas dikarenakan kemampuannya untuk

mempengaruhi siklus redox dan membentuknya Reactive Oxygen species

(ROS). Paraquat dimetabolisme oleh beberapa sistem enzim seperti NADPH-

Cytochrome p450 reductase, Xantin oksidase, NADH, dan ubiquinone

oxidoreductase, dan nitric oxide synthase. Metabolisme paraquat melalui

sistem enzim ini menyebabkan terbentuknya paraquat mono-cation radical (PQ+)

di dalam se. PQ+ secara cepat di reoksidasi menjadi PQ2+ dan proses ini

mencetuskan terbentuknya superoxide (O2-). O2 bertindak sebagai reseptor

elektron dan NADP bertindak sebagai donor elektron pada reaksi ini. Reaksi

ini lebih jauh membentuk Hydroxyl free radical (HO). NO kombinasi dengan

O2 membentuk peroxinitrite (ONOO-) yang merupakan oksidan yang sangat kuat.

NO secara enzimatis diproduksi dari L-arginine oleh NO synhase, dan Paraquat

juga secara langsung atau tidak langsung menginduksi NO synthase yang

memediasi produksi nitrit oxide. Terbentuknya oksigen reaktif dan nitrite

menyebabkan toksisitas pada kebanyakan organ namun toksisitas paling berat

dijumpai di paru mengikuti gradien konsentrasi. Pada intinya Paraquat merupakan

bahan reduksi alternatif dan reoksidasi berulang akan menyebabkan terbentuknya

oksigen free radicals, seperti superoxide, hidrogen peroksida, dan hidroksil

radikal, yang menyebabkan kerusakan oksidatif kepada lemak, protein, dan

DNA. Siklus redoks juga menyebabkan berkurangnya jumlah NADPH dan Thiol

intraselular (SH).3

Lipid peroksidase terbentuk dari radikal bebas elektrofilik yang

mengekstrak atom hidrogen

dari asam lemak poliunsaturasi. Paraquat terbukti dapat menginduksi lipid

peroksidase. Lipid peroksidase menyebabkan gangguan fungsi sel membran dan

dapat mencetuskan apoptosis. Lipid peroksidase juga dianggap sebagai salah satu

kunci utama proses patofisiologi pertama kali apada intoksikasi paraquat.3

Toksisitas mitokondria disebabkan karena berkurangnya kompleks

NADH-ubiquinone oxidoreductase di mitochondria sehingga mencetuskan

terbentuknya superoxide/ Paraquat juga meningkatkan permeabilitas membran

mitokondria bagian dalam (dikarenakan lipid peroksida) sehingga

menyebabkan depolarisasi membran, dan pembengkakan matriks

mitokondria.3

Apoptosis yang diinduksi paraquat oleh karena produksi ROS dan aktivasi

NF-kB. Hal ini menyebabkan fragmentasi DNA. Peroxinitrite juga berekasi

dengan protein, lipid, dan DNA sehingga mengganggu pathway enzim dan

menyebabkan gangguan hemostasis dan apoptosis.3

Paru merupakan target primer dari toksisitas paraquat, baik akut dan

kronik. Hal ini dikarenakan kerusakan alveolar dari intake oral dan kerusakan

saluran nafas bagian atas dikarenakan inhalasi (EC 2003). Patogenesis utama

terjadinya kerusakan paru adalah melalui terbentuknya radikal bebas dengan

oxidative damage kepada jaringan paru. Edem paru akut dan kerusakan paru

bisa muncul dalam hitungan jam dikarenakan paparan yang berat, kerusakan

paru kemudian berkembang menjadi fibrosis paru, yang merupakan

penyebab tersering kematian, dan muncul biasanya pada hari ke 7-14 setelah

mengkonsumsi. Pada pasien yang mengkonsumsi dalam jumlah yang sangat

besar, beberapa akan mengalami kematian lebih cepat (dalam waktu 48 jam)

dikarenakan kegagalan sirkulasi. Toksisitas dikarakteristikkan dengan

munculnya edema pulmonum, kerusakan membran alveoli paru, dan

terjadinya fibrosis paru. Kematian biasanya terutama karena kegagalan

pernafasan dikarenakan gagal nafas dari edem paru atau fibrosis paru tergantung

dosis yang dikonsumsi (Wesseling et al 2001). Kedua tipe pneumosit tipe I

dan II muncul secara selektif mengumpulkan/mengakumulasi paraquat.

Biotransformasi paraquat pada sel pneumosit ini menyebabkan terbentuknya

oksigen free radikal dan menyebabkan terbentuknya lipid peroksidase dan

kerusakan sel. Edema cairan hemoragik dan infiltrasi leukosit ke dalam

ruangan alveolar, kemudian disertai dengan proliferasi jaringan fibroblast.

Kemudian akan terjadi gangguan kapasitas pertukaran oksigen arteri dan difusi

CO2, sehingga menyebabkan gangguan pertuakran gas sehingga proliferasi

jaringan ikat fibrosa semakin progresif di alveoli dan menyebabkan asfiksia

dan anoxia jaringan. 1,3,10

Kerusakan kulit lokal termasuk dermatitis kontak. Kontak yang berlama-

lama akan menyebabkan erythema, kulit terasa panas, abrasi dan ulserasi, dan

perubahan warna kuku. Walaupun absorpsi melalui kulit yang utuh sangat rendah,

kulit yang abrasi atau erosi akan menyebabkan absorpsi semakin efisien.1,10

Traktus gastrointestinal merupakan tempat awal kerusakan yang

ditandai dengan kerusakan permukaan mukosa usus oleh karena paraquat.

Toksisitas ini bermanifestasi seperti mukosa yang edem dan membengkak, dan

ulserasi pada mulut, faring, esofagus lambung, dan usus yang sangat nyeri.

Dengan kadar yang lebih tinggi, toksisitas gastrointestinal termasuk kerusakan

hepatoselular, yang mana menyebabkan peningkatan kadar bilirubin, dan

enzim hepatoselular seperti AST, ALT, dan LDH.1,10

Kerusakan pada tubulus renal proksimal juga bisa dijumpai, namun lebih

bersifat reversibel jika dibandingkan dengan kerusakan jaringan paru.

Gangguan fungsi ginjal memainkan peranan penting untuk menentukan

outcome dari keracunan paraquat. Normalnya, sel tubulus ginjal secara aktif

mengekskresikan paraquat kedalam urin, secara efisien membersihkan paraquat

dari dalam darah. Bagaimanapun, kadar paraquat yang sangat tinggi dalam darah

akan menyebabkan kerusakan/hancurnya jaringan. Nekrosis fokal pada

miokardium dan otot skelet meruapakan gambaran toksisitas pada jaringan

otot. Telah dilaporkan juga bahwa paraquat menyebabkan edema serebri dan

kerusakan jaringan otak. 1.10

Tanda dan Gejala Keracunan Paraquat

Gambaran klinis intoksikasi paraquat tergantung dari rute paparan. Tanda

dan gejala awal dari keracunan oleh karena teringesti adalah perasaan terbakar di

mulut, tenggorokan, dan dada, dan abdomen bagian atas, dikarenakan efek

korosif dari paraquat pada mukosa saluran cerna. Diare, terkadang berdarah

juga bisa dijumpai. Nyeri kepala, demam, nyeri otot, letargi, koma dan kelainan

susunan saraf pusat juga bisa dijumpai. Hematuria, piuria, dan azotemia

merefleksikan kerusakan ginjal. Oliguria dan anuria mengindikasikan

nekrosis tubular akut.1.10

Oleh karena ginjal merupakan rute eliminasi paraquat yang utama dari

tubuh, maka kegagalan ginjal dalam mengekskresikan paraquat akan

menyebabkan meningkatnya kadar paraquat di dalam jaringan secara agresif.

Namun sayangnya, keadaan ini muncul pada beberapa jam pertama setelah

menelan paraquat, dan terkadang penderita datang lebih lama, sehingga

konsentrasi letal dari paraquat di jaringan paru semakin tinggi. 1.10

Batuk, dispnoe, takipnoe, biasanya muncul pada hari ke 2-4 setelah

mengkonsumsi paraquat, namun bisa tertunda sampai 14 hari. Sianosis yang

progresif dan dispnea menggambarkan gangguan pertukaran gas pad ajaringan

paru yang rusak. Pada beberapa hal, batuk berdarah merupakan tanda awal edema

paru dan merupakan manifestas kerusakan paru akibat paraquat.1,10

Gangguan pada kulit merupakan gangguan yang awam pada pekerja

pertanian dengan keracunan paraquat yang akut. Dalam bentuk konsentrat,

paraquat menyebabkan kerusakan jaringan pada jaringan yang terpapar.

Keracunan yang fatal oleh karena jaringan kulit, bisa dijumpai ketika kulit

abrasi, erosi atau ada penyakit kulit yang lain. Inhalasi (terhirupnya)

paraquat tidak menyebabkan toksisitas sistemik, dikarenakan rendahnya kadar

paraquat ketika berada di udara. Namun beberapa literatur mengatakan bahwa

inhalasi paraquat yang berlama-lama menyebabkan kerusakan/iritasi saluran

pernafasan. Kontaminasi pada mata menyebabkan konjungtivitis yang berat dan

terkadang menyebabkan kerusakan kornea yang fatal. Kerusakan pada hati oleh

karena paraquat bisa menjadi berat dan dapat menyebabkan jaundice, yang

menandakan kerusakan hati yang berat. Bagaimanapun hepatotoksisitas jarang

menentukan outcome/hasil dari pengobatan.1,10

Beberapa pengalaman klinis memberiakan gambaran mengenai gejala

dan prognosa yang mungkin dijumpai pada intoksikasi paraquat dapat

dirangkum pada tabel berikut:9.10

Pada beberapa pusat kesehatan, tes colorimetric sederhana dapat

digunakan untuk mengidentifikasi paraquat di urin, dan memberikan

gambaran indikasi mengenai kisaran dosis paraquat yang diabsorpsi/. Hal ini

dilakukan dengan cara 0.5 cc urin segar ditambahkan 1% preparat sodium

dithionate (sodium hidrosulfite) yang dilarutkan dalam sodium hidroksida (1,0

N NaOH). Kemudian amati warna yang terbentuk setelah 1 menit. Warna biru

mengindikasikan bahwa dijumpai paraquat lebih dari 0.5 mg/liter. Ketika urin

dikumpulkan selama 24 jam, tes dithionite bisa mempunyai nilai prognostik:

konsentrasi kurang dari 1 miligram/L (tidak berwarna sampai biru terang) bisa

menggambarkan daya tahan penderita, dimana konsentrasi lebih dari 1

mg/L/hari (biru laut sampai biru gelap) biasanya outcome lebih buruk dan

fatal. Paraquat dan diquat juga dapat diukur didalam darah dan urin dengan

menggunakan spektofotometrik, dan gas kromatografik, liquid kromatografik,

dan metode radioimunoassay.1

Penatalaksanaan Intoksikasi Paraquat

Dekontaminasi kulit dan mata. Kulit yang merah/meradang harus dicuci

segera dengan air yang mengalir. Material-material yang mengenai mata harus

segera dibersihkan dengan tekhnik irigasi yang berkesinambungan dengan air

bersih. Mata yang terkontaminasi harus segera diterapi oleh oftalmologist. Reaksi

kulit ringan biasanya respon bila tidak ada kontak dengan pestisida lebih lanjut.

Kerusakan yang berat seperti inflamasi, infeksi sekunder, ataupun kerusakan

kuku harus diterapi oleh dermatologist.1

Dekontaminasi gastrointestinal dengan menggunakan adsorbent sangatlah

efektif untuk kasus yang mana kejadian ingsetinya < 2 jam. Bentonite

(suspensi 7.5%) dan Fuller’s earth (suspensi 15%) sangat efektif, namun sulit

untuk didapatkan.1,2,3

Activated charcoal dikatakan efektif, dan dapat digunakan secara

luas. Kumbah lambung tidak menunjukkan efektivitas dan tidak boleh

dilakukan kecuali pasien baru mengkonsumsi paraquat dalam hitungan 1

jam. Kumbah lambung menginduksi resiko terjadinya perdarahan, perforasi,

dan terbentuknya jaringan ikat dikarenakan trauma tambahan kepada jaringan

yang sebelumnya sudah mengalami trauma.2.3

Jangan memberikan suplemen oksigen sampai kita jumpai pasien

mengalami hipoxemia berat. Oksigen konsentrasi tinggi akan meningkatkan

kerusakan paru yang diinduksi paraquat. Inhalasi nitric oxide diharapkan

dapat diajdikan metode untuk mempertahankan oksigenasi jaringan, namun

efikasi masih dipertanyakan. Cairan sangat esensial dalam mempertahankan

urin output yang cukup. Pemberian cairan intravena: salin isotonik, Ringer

solution, atau glukosa 5% di air. Hal ini digunakan untuk mengkoreksi dehidrasi

dan mengkoreksi gangguan keseimbangan asam basa, mempercepat eksresi

toksin, mengurangi konsentrasi paraquat di tubulus ginjal, dan mengkoreksi

asidosis metabolik. Monitoring urin secara rutin untuk melihat protein dan sel-

sel, dan untuk memperhatikan kemungkinan terjadinya nekrosis tubular akut.

Cairan intravena harus dihentikan bila gagal ginjal terjadi, dan hemodialisis

ekstracorporeal diindikasikanm Hemodialisis tidak efektif untuk membersihkan

paraquat dari jaringan.4,6

Cairan. dengan cellphone-coated activated charcoal mungkin bisa

dipertimbangkan. Prosedur ini sudah banyak digunakan pada berbagai

keracunan paraquat dikarenakan adsorbent sangat efisien memindahkan

paraquat dari darah yang diperfusikan. Namun beberapa penelitian

sebelumnya mengemukakan bahwa hemoperfusi tidak mengurangi mortalitas.

Alasan kenapa hal ini terjadi, oleh karena hanya sedikit proporsi paraquat yang

mengalir di dalam sirkulasi darah walaupun baru beberapa jam paraquat

tersebKontrol Kejang. Kejang dan gangguan psikotik dapat dijumpai pada

intoksokasi paraquat dan dapat dikontrol dengan lorazepam, diberikan secara

intravena perlahan-lahan.1

Banyak obat yang telah diteliti pada hewan atau diberikan pada

manusia yang mengalami intoksikasi paraquat: corticosteroid, superoxide

dismutase, propranolol, cyclophophamide, vitamin E, vitamin C, riboflavin,

niacin, desferrioxamine, N-actylcysteine. Baru-baru ini penggunaan

cyclophosphamide dan methyprednisolone dianggap mungkin efektif dalam

mengurangi mortalitas yang berhubungan dengan keracunan paraquat yang

sedang sampai dengan berat. Dosis yang digunakan untuk siklofosfamid dan

metilprednisolon adalah 1 gram perhari untuk 2 hari dan 1 gram perhari

untuk 3 hari dan diberikan setelah hemoperfusi.5,6,7,8,11

Kontrol nyeri dapat dengan menggunakan morfin sulfat. Biasanya

digunakan untuk mengontrol nyeri yang berhubungan dengan erosi mukosa yang

dalam di mulut, faring, dan esofagus, dan juga enteritis.1

DAFTAR PUSTAKA

1. Pond SM. Manifestations and management of paraquat poisoning.

Paraquat and Diquat Poisoning Chapter 12. Med J Aust; 152:256-9

npic.orst.edu/RMPP/rmpp_ch12.pdf

2. Bismuth C, Garnier R, Dally S, et al. Prognosis and Treatment of paraquat

poisoning: A review of 28 cases. J toxicol Clin Toxicol 1982; 19:461-74

3. Gawaramma Indika, Buckley N. Medical management of paraquat

ingestion. University of New South Wales, Sydney, Australia. British

Journal of Clinical Pharmacology doi: 10.1111/1365-2125.2011.04026.x

4. Hong Sae Y et al. Effect of haemoperfusion on plasma paraquat

concentration in vitro and in vivo. Department of Internal Medicine

and Clinical Research Institute, Soonchunhyang University College of

Medicine, Cheonan, Korea. Toxicology and Industrial Health 2003; 19:

17-23

5. Moon Jeong, Chun byeong J. The Efficacy of high doses of vitamin C in

patients with paraquat poisoning. Human and Experimental Toxicology

30(8) 844-850.sagepub.com

6. Hong Sae Y et al. Effects of N-Acetyl-Lcysteine and Glutathione on

antioxidant status of human serum and 3T3 Fibroblasts. The korean

academy of medical sciences. J korean Med sci 2003; 18: 649-54 ISSN

1011-8934

7. Elmi A et al. Hepatoprotective role of captopril on paraquat induced

hepatotoxicity. Department of pharmacology. School of medicine,

Medical Sciences/University of Tehran, Iran. Human and

Experimental Toxicology (2007) 26: 789-794. http://het.sagepub.com

8. Newstead C G. Cyclophosphamide treatment of paraquat poisoning.

Thorax 1996;51:659-660

9. Hong Sae-Y et al. Paraquat intoxication in Korea. Archives of

Enviromental and Occupational Health; Mar/Apr 2002; 57, 2; ProQuest

pg. 162

10. Dinis-Oliveira R. J. Paraquat Poisonings: Mechanisms of Lung

Toxicity, Clinical Features, and Treatment. Critical Reviews in

Toxicology, 38:13-71, 2008. Copyright 2008 informa Healthcare USA. Inc

11. Eizadi-Mood et al. Effect of Antioxidants on the Outcome of Therapy in

Paraquat-intoxicated Patients. Tropical Journal of Pharmaceutical

Research February 2011.http://www.tjpr.org

12. World Health Organization. Children’s Health and the Environment.

WHO Training Package for he Health Sector. www.who.int/ceh. July 2008

version

13. Al-Jaghbir Madi. Toxicity of Pesticides. USAID From the American

People. 2009

14. Watts Meriel. Paraquat poisoning. http://www.stop-paraquat.net