MAKALAH OBAT INFEKSI, KEGANASAN DAN IMUNODEFISIEN

KEMOTERAPI

DISUSUN OLEH:

KELOMPOK 2 REGULER

Annisa Azka H. A 1106017780

Billy Kristiawan 1106011083

Debby Dystra M. 1106021696

Dekaria Alamanda 1106004374

Dwi Oktaviana 1106051793

M. Falahudin M. S. 1106014785

Risya Hidayati 1106004673

Rizky Ariena M. 1106005780

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS INDONESIA

DEPOK

2014

i

KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan atas kehadirat Tuhan Yang Maha Esa yang

telah memberikan kesehatan dan kesempatan untuk menyelesaikan Makalah Obat

Infeksi, Keganasan dan Imunodefisien “Kemoterapi” ini.

Penulis mengucapkan terima kasih kepada Ibu Nadia Farhanah S. S.Farm.,

M.Si. selaku dosen mata kuliah Obat Infeksi, Keganasan dan Imunodefisien.

Demikian pula kepada berbagai pihak yang telah memberikan masukan dan

motivasi bagi kami. Penulis menyadari bahwa tanpa bantuan dari mereka,

makalah ini tidak dapat terselesaikan dengan baik.

Penulis menyadari bahwa masih banyak kekurangan yang terdapat dalam

makalah ini. Oleh karena itu, kritik dan saran yang membangun sangat penulis

harapkan. Semoga makalah ini bermanfaat,baik bagi pembaca, maupun penulis

sendiri.

Depok, Februari 2014

Penulis

DAFTAR ISI

ii

KATA PENGANTAR.............................................................................................ii

DAFTAR ISI..........................................................................................................iii

BAB I PENDAHULUAN........................................................................................1

1.1 Latar Belakang...............................................................................................1

1.2 Perumusan Masalah........................................................................................1

1.3 Tujuan Masalah..............................................................................................1

1.4 Metodelogi Penyusunan Makalah..................................................................1

1.5 Sistematika Penulisan.....................................................................................2

BAB II ISI................................................................................................................3

2.1 Pendahuluan Kemoterapi...............................................................................3

2.2 Penggolongan Obat-Obatan untuk Kemoterapi.............................................7

2.2.1 Antimetabolit...........................................................................................7

2.2.2 Microtubule Targeting Agents...............................................................17

2.2.3 Topoisomerase Inhibitors......................................................................24

2.2.4 Alkylating Agents..................................................................................37

2.2.5 Senyawa Logam Berat...........................................................................49

2.2.6 Miscellaneous Agents............................................................................55

2.2 Terapi Premedikasi.......................................................................................59

2.3 Terapi Suportif.............................................................................................63

BAB III PENUTUP...............................................................................................71

3.1 Kesimpulan...................................................................................................71

3.2 Saran.............................................................................................................71

DAFTAR PUSTAKA............................................................................................72

LAMPIRAN...........................................................................................................73

iii

BAB IPENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Mendengar kata kanker biasanya identik dengan istilah kemoterapi.

Kemoterapi itu sendiri merupakan pengobatan dengan penggunaan obat-

obatan yang digunakan untuk membunuh atau memperlambat pertumbuhan

sel kanker. Namun, tidak semua jenis kanker dapat diberikan penanganan

dengan kemoterapi. Umumnya kanker diobati dengan radiasi dan

pembedahan. Namun kedua cara ini hanya efektif menyembuhkan kanker

lokal saja. Sehingga untuk kanker yang sudah bermetastasis gagal untuk

menghilangkan seluruh sel kanker yang ada sehingga digunakanlah

kemoterapi.

1.2 Perumusan Masalah

1. Apakah yang dimaksud dengan kemoterapi?

2. Apa sajakah penggolongan obat-obatan untuk kemoterapi?

3. Bagaimana mekanisme kerja obat golongan antimetabolit?

4. Bagaimana mekanisme kerja obat golongan microtubule targeting agents?

5. Bagaimana mekanisme kerja obat golongan topoisomerase inhibitors?

6. Bagaimana mekanisme kerja obat golongan alkilating agents?

7. Bagaimana mekanisme kerja obat golongan senyawa logam berat?

8. Bagaimana terapi premedikasi bagi pasien yang menjalankan kemoterapi?

9. Bagaimana terapi suportifi bagi pasien yang menjalankan kemoterapi?

1.3 Tujuan Masalah

1. Mengetahui pengetahuan umum tentang kemoterapi

2. Mengetahui penggolongan obat-obatan untuk kemoterapi

3. Mengetahui mekanisme kerja obat golongan antimetabolit

4. Mengetahui mekanisme kerja obat golongan microtubule targeting agents

5. Mengetahui mekanisme kerja obat golongan topoisomerase inhibitors

6. Mengetahui mekanisme kerja obat golongan alkilating agents

7. Mengetahui mekanisme kerja obat golongan senyawa logam berat

8. Mengetahui mekanisme kerja obat golongan miscellaneous agents

9. Mengetahui terapi premedikasi untuk pasien yang menjalankan kemoterapi

1

10. Mengetahui terapi suportifi untuk pasien yang menjalankan kemoterapi

1.4 Metodelogi Penyusunan Makalah

Dalam menyusun makalah ini, penulis menggunakan metode studi

literatur. Sumber-sumber referensi yang menjadi acuan dalam penyusunan

makalah ini sangat bervariasi, seperti buku-buku, jurnal dan artikel ilmiah dari

internet.

1.5 Sistematika Penulisan

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

1.2 Rumusan Masalah

1.3 Tujuan

1.4 Metode Penulisan

1.5 Sistematika Penulisan

BAB II ISI

2.1 Pendahuluan Kemoterapi

2.2 Penggolongan Obat-obatan untuk Kemoterapi

2.2.1. Antimetabolits

2.2.2 Microtubule targeting agents

2.2.3 Topoisomerasi Inhibors

2.2.4 Alkylating Agents

2.2.5 Senyawa logam berat

2.2.6 Miscellaneous Agents

2.3 Terapi Premedikasi

2.4 Terapi Suportif

BAB III PENUTUP

3.1 Kesimpulan

3.2 Saran

DAFTAR PUSTAKA

LAMPIRAN

BAB II

ISI

2

2.1 Pendahuluan Kemoterapi

Definisi• Kemoterapi : Penggunaan obat-obatan untuk membunuh atau

memperlambat pertumbuhan kanker.

Tujuan• Untuk mencegah penyerangan , perkembangan, dan metastasis dari sel

kanker yang akhirnya dapat membunuh host (pasien).

Fungsi

Sebagai obat antineoplastik yaitu anti-kanker yang bersifat sitotoksik (membunuh sel-sel kanker)

Kinetik Seluler

Gambar 1. Kinetika Seluler

Fase G 0 : fase istirahat, sel diprogram untuk melaksanakan fungsi-fungi khusus.

Fase G 1 : Interfase, terjadi sintesa protein dan RNA. Fase S : Fase Sintesa DNA. Fase G 2 : Fase premitosis, setelah sintesa DNA selesai, sintesa

protein dan RNA berlanjut dan prekursor mikrotubular dari mitosis dihasilkan.

3

Fase M: Fase pembelahan sel (mitosis) setelah fase ini selesai maka siklus akan berulang ke awal.

Mekanisme Kerja Obat-Obat Kemoterapi

• Obat CCS (cell cycle specific) :

bekerja spesifik pada sel tumor yang sedang membelah, efektif bila fraksi pertumbuhan sedang tinggi.

• Obat CCNS (cell cycle non specific):

membunuh sel tumor pada fase proliferasi dan fase istirahat.

Perbedaan obat CCS dan CCNS :

Obat CCS (cell cycle specific) Obat CCNS (cell cycle non specific)

Paling efektif dalam fase siklus sel tertentu.

Sangat efektif ketika fase proliferasi sel.

Tidak aktif dalam fase G 0.

Aksi terbesar dihasilkan bila dalam bentuk dosis terbagi atau sebagai continuous infusion.

Tidak bergantung pada fase siklus sel tertentu.

Bekerja di fase manapun dalam siklus sel.

Aksi terbesar dihasilkan bila diberikan sebagai bolus.

Tabel 1. Perbedaan Obat CCS dan CCNS

Penggolongan obat berdasarkan CCS dan CCNS :

Obat CCS (cell cycle specific) Obat CCNS (cell cycle non specific)

Antimetabolit

Fluorinasi Pyrimidin

Analog Sitidin

Antimetabolites Purin

Antifolat

Agen alkilasi

Nitrogen mustard

Metil Hidrazin

Nitrosourea

Microtubule-targeting drugs

Vinca alkaloid

Vincristine

Heavy Metal Coumpounds :

Cisplatin

Carboplatin

4

Vinblastine Oxaliplatin

Topoisomerase Inhibitor : Topoisomerase Inhibitor :

Turunan Kamptotesin

Turunan Antrasen

(Antrasiklin)

Daunorubicin

Doxorubicin

Epirubicin

Idarubicin

(Antrasenedion)

Mitoxantrone

Epipodofilotoksin

Etoposide

Teniposide

Tabel 2. Penggolongan Obat Berdasarkan CCS dan CCNS

Bagan mekanisme aksi agen kemoterapi :

5

Persentase sel kanker yang terbunuh

Gambar 2. Mekanisme Aksi Agen Kemoterapi

Pertumbuhan sel kanker dan sel kanker yang terbunuh oleh obat anti-kanker bertambah secara logaritmik. Jumlah sel kanker yang terbunuh oleh obat anti kanker mengikuti Log Cell Kill Hyphotesis.

Contoh :

3 dosis log-kill suatu obat dapat

menurunkan populasi sel kanker dari 1012 sel

manjadi 109 sel (total : 1012-109 atau 999x109)

6

2.2 Penggolongan Obat-Obatan untuk Kemoterapi

2.2.1 Antimetabolit

1. Fluorinasi Pyrimidin

a. Fluorouracil

5-Fluorouracil (5-FU) merupakan agen kemoterapi utama yang digunakan

untuk terapi kanker kolon. 5-FU adalah antimetabolit yang bekerja secara

antagonis dengan timin terhadap aktivitas enzim timidilat sintetase (TS). 5-FU

merupakan prodrug sehingga harus dimetabolisme menjadi bentuk nukleotida

yang aktif, dan menghasilkan fluoridin-5′-trifosfat (FUTP) yang bergabung ke

dalam RNA dan mempengaruhi fungsinya, dan fluorodeoksiuridilat (FdUMP)

yang menghambat replikasi DNA.

Gambar 3. Mekanisme Kerja Fluorouracil

5-Fluorouracil (5-FU) dikonversi menjadi 3 metabolit aktif utama yaitu : (1)

fluoro-deoxyuridine monophosphate (FdUMP), (2) fluorodeoxyuridine

triphosphate (FdUTP), dan (3) fluorouridine triphosphate (FUTP). Mekanisme

utama aktivasi 5-FU adalah konversi menjadi fluorouridine monophosphate

(FUMP) juga secara langsung oleh orotate phosphoribosyl transferase (OPRT),

atau secara tidak langsung via fluorouridine (FUR) melalui aksi berurutan dari

uridine phosphorylase (UP) dan uridine kinase (UK). FUMP kemudian

difosforilasi menjadi fluorouridine diphosphate (FUDP), yang dapat juga

difosforilasi lebih lanjut menjadi metabolit aktif fluorouridine triphosphate

(FUTP), atau dikonversi menjadi fluorodeoxyuridine diphosphate (FdUDP) oleh

ribonucleotide reductase (RR). Di sisi lain, FdUDP dapat pula di fosforilasi atau

didefosforilasi menjadi metabolit aktif masing-msaing FdUTP dan FdUMP. Jalur

7

aktivasi alternatif lainnya melibatkan thymidine phosphorylase yang

mengkatalisis konversi 5-FU menjadi fluorodeoxyuridine (FUDR), kemudian

difosforilasi oleh thymidine kinase (TK) dan menjadi thymidylate synthase (TS)

inhibitor, FdUMP. Ada pula enzim Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)

yang mengkonversi 5-FU menjadi dihydrofluorouracil yang tidak aktif.

Efek samping dari penggunaan 5-FU yaitu neutropenia, stomatitis, diare,

dan hand-food syndrome. Masing-masing efek ini terkait dengan metode

pemberian yang diterapkan pada pasien. Metode pemberian juga dapat

mempengaruhi mekanisme kerja peran 5-FU antara lain jika peran

penghambatan sintesis timidilat yang diinginkan lebih besar maka diberikan

regimen infus terus-menerus sedangkan jika bergabung ke dalam RNA dan

mempengaruhi fungsinya menjadi hal yang lebih penting, maka diperlukan

jadwal penyuntikan.

Contoh sediaan : Fluorouracil Injection 50 mg / ml

Gambar 4. Sediaan Fluorouracil

Indikasi : Kanker kolon , Kanker Payudara

Dosis Injeksi Intravena :

12 mg/kg diberikan setiap hari selama tiga hari

Jika tidak ada timbul toksisitas, diberikan 6 mg/kg selama tiga hari

kedepannya

Dosis regimen 15 mg/kg satu kali seminggu

Efek Samping : nausea, vomiting, diare, leukopenia

8

2. Analog Sitidin

a. Sitarabin

Sitarabin (ara-C) merupakan analog arabinosa sitosin. Di dalam sel tumor,

Ara-C terfosforilasi menjadi bentuk trifosfat aktif (ara-CTP). Ara-CTP

menghambat DNA polymerase yang bertanggung jawab dalam perpanjangan

untai DNA. Selain itu juga dapat langsung masuk ke dalam DNA dan

menghambat replikasi DNA. Aktivasi ara-C dapat dihambat oleh enzim

deaminase, terutama deaminase cytidine, yang mendegradasi ara-C menjadi ara-

U yaitu bentuk yang tidak aktif .

Toksisitas dari sitarabin berpantung pada dosis. Regimen dosis yang tinggi

pada ara-C dapat menyebabkan cerebellar syndrome of dysarthria, nystagmus,

dan ataxia. Resiko toksisitas pada CNS berkaitan erat dengan usia lanjut dan

disfungsi ginjal. Ketidakmampuan ginjal dalam mengakumulasi ara-CTP dalam

level yang tinggi dapat menyebabkan neurotoxic.

b. Gemcitabine

Gemcitabine adalah analog deoxycytidine fluor yang tersubstitusi, dimana

secara struktural hampir mirip dengan cytarabine, sehingga aktivas dan

mekanisme aksinya mirip dengan sitarabin. Gemcitabine masuk ke dalam DNA

dan menghambat aktivitas DNA polimerase. Selain itu, juga menghambat

ribonukleotida reduktase yaitu enzim yang diperlukan untuk mengubah

ribonucleotides ke dalam bentuk deoxyribonucleotide yang diperlukan untuk

sintesis DNA dan perbaikan DNA.

Gambar 5. Mekanisme Kerja Gemcitabine

9

Dibandingkan dengan sitarabin, konsentrasi gemcitabine mencapai

intraseluler sekitar 20 kali lebih tinggi daripada ara-C, meningkatkan penetrasi

ke membran sel, dan memiliki afinitas yang tinggi untuk mengaktifkan enzim

deoxycytidine kinase.

Contoh Sediaan : Gemzar® (Gemcitabin Injection)

Gambar 6. Sediaan Gemcitabin

Indikasi : Kanker Ovarium, Kanker Payudara, Kanker Paru (non-small cell lung

cancer; NSCLC), Kanker Pankreas

Dosis :

- Kanker Payudara : setiap tiga minggu sekali

- Kanker Paru : setiap tiga minggu atau empat minggu sekali

- Kanker Pankreas : setiap satu minggu sekali

Efek Samping : Nausea, vomiting, diare, konstipasi, rambut rontok, kehilangan

nafsu makan

3. Purines and Purine Antimetabolites

a. 6-Mercaptopurine dan 6-Thioguanine

6-Mercaptopurine (6-MP) merupakan analog purin pertama yang digunakan

dalam kemoterapi kanker. Kedua obat ini cepat dikonversi menjadi

ribonucleotides yang dapat menghambat biosintesis purin. 6-MP tergantung

pada aktivitas xanthine oxidase untuk langkah oksidasi awal sehinnga jika

adanya inhibitor xantin oksidase seperti Allopurinol maka proses oksidasi 6-

MP tidak berjalan. Dosis oral 6-MP harus dikurangi ketika allopurinol

diberikan bersama-sama dengan 6-MP.

10

Gambar 7. Mekanisme Interaksi antara Allopurinol dan Azathioprin

b. Fludarabin Monofosfat

Fludarabine monophosphate merupakan analog dari adenin purin yang

efektif untuk pengobatan lymphoid malignancies. Seperti cytarabine, Fludarabin

menginterfernsi DNA polimerasi yang mengakibatkan pemutusan untai.

Fludarabin juga termasuk dalam immusopresif karena dapat menurunkan jumlah

sel CD4. Oleh karena itu, direkomendasikan menggunakan Antibiotik

prophylactic dan antiviral dan dilakukan secara kontinu hingga jumlah sel CD4

normal. Selain itu efek samping yang ditimbulkan antara lain Myelosuppression,

opportunistic infections (Seseorang yang terjangkit HIV dapat mengalami

opportunistic infections dimana infeksi akan mengambil keuntungan dari

lemahnya sistem imun) dan anemia hemolitik autoimmune.

11

Contoh Sediaan : Fludara ( Fludarabin Injection)

Gambar 8. Sediaan Fludarabin

Indikasi : chronic lymphocytic leukemia (kanker yang menyerang sel darah

putih) 

Dosis : setiap hari selama lima kali dalam rentang setiap 28 hari

c. Cladribine dan Pentostatin

Cladribine ( 2 - chlorodeoxyadenosine ; CdA ) dan Pentostatin ( 2' -

deoxycoformycin, DCF ) efektif untuk pengobatan hairy cell leukemia.

Pentostatin merupakan inhibitor yang ampuh bagi deaminase adenosin.

Deaminase adenosin adalah enzim penting dalam metabolisme basa purin dan

konsentrasinya tinggi pada jaringan limfatik. Cladribine tahan terhadap

degradasi adenosin deaminase (ADA) sehingga dapat menghambat sintesis

DNA dan memutuskan rantai awal.

Mekanisme kerja pada cladribine yaitu pada saat sel beristirahat, cladribin

dapat meningkatkan untai DNA yang patah, sehingga dapat mengaktivasi

Ca2+/Mg2+ yang bergantung pada endonuklease dan poli-(ADP-ribose)

polymerase dimana pada saat itu terjadi terjadi penurunan NAD dan ATP. Hal

itu dapat menyebabkan sel mengalami apoptosis. Selain itu, pada saat

pembelahan sel, akumulasi 2-chlorodeoxyadenosine triphosphat (2-CdATP)

dapat menghambat RNR dan menurunkan kinerja DNA polimerase dalam

memperpanjang untai DNA sehingga proses sintesis DNA tidak terjadi

akibatnya sel mengalami kematian.

12

Gambar 9. Mekanisme Kerja Cladribine dan Pentostatin

4. Antifolat

Asam Folat merupakan kofaktor penting dalam sintesis DNA. Dalam sintesis

asam folat, enzim dihydrofolate reductase (DHFR) berperan penting dalam

mengkatalisis dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat. Aksi kerja DHFR dihambat

oleh methotrexate dan antifolat lainnya sehingga jumlah tetrahidrofolat berkurang.

Hal itu menyebabkan sintesis asam timidilat dan purin tidak berjalan sehingga

dapat mencegah sintesis DNA.

a. Methotrexate

Methotrexate (MTX) merupakan inhibitor (DHFR) yang dapat

menghambat sintesis DNA. MTX di transportasikan secara intraseluler melalui

transport aktif. Dalam dosis tinggi, proses difusi pasif dapat mengatasi resistensi

sel tumor yang disebabkan oleh sistem transportasi aktif jenuh.

13

Gambar 10. Mekanisme Kerja DHFR Inhibitor

Ambang batas untuk efek sitotoksik MTX adalah sekitar 5 × 10-8 M.

Untuk pemberian dosis MTX dibarengi dengan pemberian dosis leucovorin

(umumnya dosis lebih besar dari 1.000 mg/m2). Leucovorin harus diberikan

sampai ambang batas MTX di bawah 5 × 10-8 M. Pemberian Leukovorin

bertujuan untuk mengisi kembali simpanan folat dalam sel nonkanker dan

mengembalikan kemampuan untuk mensintesa purin sehingga dapat

menyelamatkan sel-sel non kanker.

Contoh sediaan : Methotrexate Injection

Gambar 11. Sediaan Methotrexate

Indikasi:

Penyakit trofoblas ganas, leukemia limfositik akut, leukemia meningeal, kanker

payudara, kepala dan leher (epidermoid), paru.

Dosis:

14

Penyakit trofoblas ganas : 15-30 mg

Kanker lain : 40 mg/m2

Intratekal : 200-500 μg/kg

Efek Samping:

Stomatitis, leukopenia, mual-muntah, gangguan GI, fatigue, demam.

b. Pemetrexed

Pemetrexed merupakan antifolat multitarget yang menghambat tiga

pathways biosynthetic dalam sintesis timidin dan purin. Selian menghambat

menghambat DHFR, pemetrexed juga menghambat thymidine synthase dan

menghambat glycinamide ribonucleotide formyltransferase .

Gambar 12. Mekanisme Kerja Pemetrexed

Toksisitas hematologi parah dan kematian yang terkait dengan sepsis

neutropenia dilaporkan dalam uji klinis pemetrexed. Dengan mengkonsumsi

rutin asam folat dan vitamin B12 dapat menurunkan kadar zat ini dan

menurunkan risiko kematian yang berhubungan dengan sepsis neutropenia.

Contoh sediaan: Alimta (Pemetrexed Injection)

15

Gambar 13. Sediaan Pemetrexed

Indikasi : Non-Small Cell Lung Cancer dan Malignant Pleural Mesothelioma 

(kanker ganas agresif yang mempengaruhi lapisan membran paru-paru dan

perut).

Dosis :

- Kombinasi : 500 mg/m2 diberikan secara intravena dalam satu hari

selama 21 hari dan di kombinasikan dengan cisplatin 75 mg/m2 secara

intravena setelah 30 menit pemberian alimta

- Single : 500 mg/m2 diberikan secara intravena dalam satu hari selama

21 hari

Efek Samping :

- Pemberian single : fatigue, nausea, and anorexia.

- Pemberian kombinasi dengan cisplatin : vomiting, neutropenia,

leukopenia,

anemia, stomatitis/pharyngitis, thrombocytopenia, dan konstipasi

2.2.2 Microtubule Targeting Agents

Microtubule targeting drugs adalah obat kanker yang memiliki target yang

spesifik yang pada hal ini adalah mikrotubul yang berperan dalam pembelahan

sel.

Microtubule targeting drugs digolongkan menjadi 3 golongan, yaitu:

Vinca alkaloid

Taxanes

Estramustine

16

a. Vinca Alkaloid

Vinca alkaloid adalah jenis alkaloid yang terdapat pada tumbuhan

Catharanthus roseus (fam: Apocynaceae). Sedangkan Vincristine, vinblastine,

and vinorelbine adalah contoh alkaloid yang terdapat pada tanaman tersebut.

Ketiga jenis alkaloid ini memiliki struktur yang hampir sama, namun mereka

memiliki aktivitas dan toksisitas yang berbeda. Contohnya vincristine

menyebabkan efek myelosuppressive ringan tetapi lebih neurotoksik dibanding

vinblastine dan vinorelbin. Alkaloid ini dieliminasi melalui metabolisme hepar

dengan t1/2 eliminasinya 24 jam.

Alkaloid golongan ini biasa digunakan untuk kanker, namun untuk

indikasi yang sedikit berbeda. Vinblastin dan vinorelbin diindikasikan untuk

Hodgkin’s disease, non-Hodgkin’s lymphoma diantaranya yaitu payudara, paru

dan kanker testis. Sedangkan Vincristin diindikasikan untuk leukemia limfotik

akut, neuroblastoma, wilm’s tumor, rhabdomyosarcoma, Hodgkin’s disease, non

Hodgkin’s disease

Gambar 14. Mekanisme Kerja Vinca Alkaloid

Mekanisme kerja dari vinca alkaloid adalah spesifik untuk mikrotubul.

Mekanisme aksi meliputi inhibisi daripada polimerasi tubulin yang akan

menggangu pembentukan mikrotubulus, yang merupakan bagian yang penting

pada sitoskeleton dan benang mitotik. Inhibisi dengan cara mengganggu

keseimbangan antara polimerisasi dan depolimerisasi mikrotubulus, menghambat

perakitan mikrotubulus dan mengganggu dinamika mikrotubulus. Hal ini

mengganggu pembentukan spindel mitosis. Efek dari inhibisi ini menghasilkan

17

suatu kondisi mitotic arrest dalam metaphase yang menyebabkan pembelahan sel

tertunda yang akan menuju kematian sel.

Alkaloid Vinka mengalami klirens plasma yang cepat dan waktu paruh

terminal yang lama. Alkaloid Vinka dimetabolisme di hati menjadi metabolitnya

dan melibatkan enzim sitokrom P450. Rute eliminasi utama alkaloid Vinka adalah

melalui ekskresi feses, sedangkan ekskresi melalui urin sangat rendah.

Vinblastin dimetabolisme menjadi deacetylvinblastine yang lebih aktif scr

biologis daripada obat induk. Sedangkan Vinorelbine dimetabolisme menjadi

metabolit aktif vinorelbine 4-O-Deacetyl. Ada pula 2 metabolit kecil lainnya,

yaitu 20'-hydroxyvinorelbine dan vinorelbine 6'-oksida. Enzim utama yg terlibat

CYP3A4 dlm metabolisme hepatik vinorelbine.

Sedangkan interaksi alkaloid diantaranya adalah VCR dan VBL

menyebabkan akumulasi metotreksat di dalam sel tumor, efek ini dimediasi oleh

blokade effluk obat. Menghambat influk dan sitotoksisitas epipoddofilotoksin

pada percobaan in vitro. L-asparagin dapat mengurangi klirens hepatik alkaloid

Vinka, terutama VCR. Penurunan kadar plasma fenitoin dilaporkan terjadi setelah

1 hingga 10 hari pemberian baik VBL maupun VCR. Pemberian alkaloid Vinka

bersamaan dengan eritromisin dan inhibitor CYP3A lainnya mengakibatkan

toksisitas. Pemberian obat seperti fenobarbital dan antagonis histamin H2 juga

dapat mempengaruhi klirens VCR dengan memodulasi proses metabolisme oleh

sitokrom P450. Alkaloid Vinka dapat menghambat glukoronidasi AZT menjadi

metabolit 5’-O-glukoronidanya. Karbamazepin dan fenitoin sbg penginduksi

CYP3A à meningkatkan clearance vincristine.

Semua alkaloid Vinka menunjukkan efek neurotoksik perifer, dalam hal

ini VCR yang paling poten. Nyeri neuritik dan berkurangnya refleks tendon dapat

terjadi pada pengobatan jangka panjang, yang kemudian diikuti dengan disfungsi

motorik, ataksia, dan paralisis. Alkaloid Vinka dapat menyebabkan kerusakan

jaringan jika terjadi ekstravasasi. Jika hal ini terjadi, pengobatan harus dihentikan

secepatnya dan dilakukan aspirasi atau pengambilan residu obat yang masih ada di

jaringan. Gangguan saraf otonom dapat berupa konstipasi dna nyeri abdominal.

Alopesia ringan dan reversibel terjadi pada sekitar 10 % dan 20 % pada pasien

yang diterapi menggunakan VRL dan VCR.

Seperti yang telah dijabarkan, ada beberapa contoh vinca alkaloid, yaitu:

18

Vincristine

Indikasi : Limfoma Hodgkin’s, Leukimia akut dengan limfositik,

Multiple myeloma, Tumor Wilm, neuroblastoma,

rhabdomyosarcoma, dan sarkoma Ewing pada anak-anak, Kanker

payudara

Efek Samping : Mielosupresi, Mual, muntah, konstipasi, Inflamasi

pada kulit dan alopesia, Neurotoksisitas, Nefropati asam urat

Perhatian : Pasien dengan gangguan syaraf harus dirawat terlebih

dahulu gangguan syarafnya karena efek neurotoksik vincristine

dapat memperparah, kurangi dosis jika gangguan hatinya

signifikan

Contoh sediaan: vincristine

Gambar 15. Sediaan Vincristine

vinblastine,

Indikasi : Limfoma Hodgkin, Karsinoma testis, tropoblastik pada

kehamilan, ginjal dan payudara

Efek samping:

Mielosupresi, leukopenia selama 4-10 hari dan sembuh

dalam 7-10 hari, trombositopenia

Mual, muntah

Ekstravasasi dapat menyebabkan inflamasi pada kulit, nyeri

dan kerusakan jaringan hal ini dapat diatasi dengan

infiltrasi local menggunakan 1-6 mL hyaluronidase (150

unit/mL)

Alopesia, stomatitis

19

Neurotoksisitas dengan manifestasi antara lain; konstipasi,

nyeri abdomen pada penggunaan dosis tinggi atau neuropati

peripheral dan nyeri pada rahang pada dosis yang lebih

rendah

Depresi, sakit kepala, konvulsi, hipotensi ortostatik dapat

terjadi namun kasusnya jarang

Contoh sediaan: vinblastine sulfat

Gambar 16. Sediaan Vinblastine

Vinorelbine

Indikasi : kanker payudara, Hodgkin’s disease, kanker serviks,

kanker ovarium dan kanker prostat

Efek samping

Granulositopenia

Trombositopenia

Neurotoksisitas

Alergi ringan

Dosis : 20-25 mg/m2 untuk pasien yang telah mengalami

kemoterapi sebelumnya

Contoh sediaan: vinorelbine

Gambar 17. Sediaan Vinorelbine

20

b. Taxanes

Taxanes adalah salah satu jenis microtubule targeting drug untuk

pengobatan kanker. Contoh obat dari golongan ini adalah paclitaxel dan

docetaxel. Paclitaxel diisolasi dari tanaman Taxus brevifolia namun sekarang

telah diproduksi secara semisintetik dari Taxus baccata. Sedangkan Docetaxel

diproduksi secara semisintetik dengan cara diekstraksi dari 10-deacetyl baccatin

III.

Berbeda halnya dengan alkaloid vinka, taxan mendorong polimerisasi

tubulin, menghasilkan mikrotubulus yang tidak stabil dan tidak berfungsi. Akibat

ketidakstabilan mikrotubulus maka proses mitosis dan fungsi seluler lainnya

menjadi terganggu. Taxan memiliki aksi nonmitotic yang mendukung kematian

sel dengan cara menginhibisi angiogenesis. Sama seperti alkaloid Vinka,alkaloid

taksan berfungsi sebagai racun spindel dengan cara berikatan dengan

mikrotubulus yang menyebabkan polimerisasi tubulin. Taksan menstabilkan

mikrotubuli dengan cara menghambat depolimerisasi α-tubulin dan β-tubulin,

serta memutuskan siklus sel pada tahap interfase (G2). Sel-sel tidak masuk ke

tahap mitosis. Topotekan dan irinotekan menstabilkan kompleks DNA-

topoisomerase I dan menginduksi pemutusan utas tunggal. Semua hal tersebut

dapat menyebabkan terhentinya proses mitosis dan pembelahan sel kanker.

Gambar 18. Mekanisme Kerja Paclitaxel

Alkaloid Taksan tidak diabsorpsi melalui pemberian per oral. Lebih dari

95% paklitaksel berikatan dengan protein plasma. Waktu paruh untuk

21

paklitaksel adalah 2 – 18 jam sedangkan dosetaksel 2 – 11 jam. Paklitaksel

mengalami metabolisme oleh sitokrom P450 di hati dan hampir 80% obat ini

diekskresi melalui feses. Oleh karena itu, perlu penyesuaian dosis pada gangguan

fungsi hati.

Ketokonazol dan Flukonazol menghambat metabolisme palkitaksel dan

memperbesar resiko toksisitas. Memperbesar resiko mielosupresi dengan sisplatin

paklitaksel dimetabolisasi melalui kelompok enzim sitokrom P450 2C dan

3A.Simetidin mengurangi t½ dan bioavailabilitas. Siklosporin memperburuk

fungsi ginjal. Alopurinol, Barbiturat, dan Halotan menaikkan toksisitas. Efek

turunan sulfonilurea diperkuat.

Paclitaxel

Indikasi : Kanker ovarium, payudara, paru-paru, esofageal,

kandung kemih serta kanker pada kepala dan leher

t1/2 paclitaxel adalah 10-14 jam dan klirensnya 15-18 L/jam/m2

Efek Samping :

Efek toksik umumnya terjadi pada sumsum tulang.

Neutropenia

Myalgia

Mukositis

Reaksi hipersensitivitas

Myelosupresi

Bradikardi asimptomatik

Alopecia

Paclitaxel diberikan secara infus 135-175mg/m2 selama 3 jam

dalam 3 minggu atau 1 jam infus 80-100mg/m2 selama 1 minggu.

Contoh sediaan: taxol

Gambar 19. Sediaan Paclitaxel

22

Docetaxel

Indikasi: kanker payudara, kanker paru-paru, kanker prostat,

gastric adenokarsinoma, head and neck cancer

Dosis : (setelah kemo terapi ) 60 mg/m² sampai 100 mg/m²

melalui intravena lebih dari sejam selama 3 minggu

Contoh sediaan: taxotere

Efek samping:

Hepatotoksik, neutropenia, hipersensitifitas, kekurangan cairan.

Anemia, neuropati, trombositopenia, dispnea, konstipasi,

anorexia, myalgia dll

c. Estramustine

Indikasi : kanker prostat

Estramustin secara struktural terdiri dari estrogen dan alkylating

agent tapi fungsi utamanya adalah sebagai agen antimikrotubulus.

Efek Samping : mual muntah, diare, gangguan kardiovaskular

diantaranya sirkulasi arteri melemah, iskemik jantung,

tromboemboli

Contoh sediaan: X-trant

Dosis:

Dosis oral awal : 2 kapsul (140 mg) tid. Jika terlihat ada

kemajuan setelah 4 minggu, lanjutkan pengobatan

Dosis awal IV: dimulai dengan 300-400 mg IV selama 5-10

hari. Lanjutkan pengobatan sampai 4 minggu setelah

permulaan dengan 2 kapsul tid. Jika terlihat ada kemajuan

setelah 4 minggu, lanjutkan pengobatan

maintenance dose: 2 capsules bid, jika dibutuhkan 2 caps 3x

sehari.

23

2.2.3 Topoisomerase Inhibitors

1. Turunan Kamptotesin

Gambar 20. Struktur Molekul Kamptotesin

Sejarah

US National Cancer Institute melakukan skrining program yang

mengidentifikasi kamptotesin sebagai sebuah obat dengan potensi antitumor pada

tahun 1966. Hasil preklinis yang menjanjikan terlihat pada tikus L1210 leukemia

dan tikus Walker model karsinosarkoma. Namun, obat tersebut memiliki

kelarutan yang rendah sehingga menjadi masalah pada pengembangan awal klinis.

Data preklinis menunjukkan aktivitas kamptotesin pada tumor baik yang

berasal dari kolon dan lambung, dan efek toksik obat pada saluran cerna,

mendorong percobaan fase I yang berfokus pada malignansi gastrointestinal. Pada

percobaan klinis ini, myelosuppresi diidentifikasi sebagai efek toksik terbatas-

dosis yang utama. Haemorrhagic cystitis juga berkembang takterduga dan parah

pada beberapa pasien.

Topoisomerase I ditemukan sekitar tahun 1970 sebagai enzim penting

dalam replikasi DNA, tetapi baru diakui secara luas sekitar tahun 1980. DNA

secara normal ada sebagai utas ganda supercoiled. Selama replikasi, utas terbuka,

dengan utas tunggal berperan sebagai template untuk sintesis utas baru. Untuk

mengurangi tegangan yang muncul pada garpu replikasi, pembukaan peralihan

pada salah satu atau kedua utas diperlukan dan topoisomerase memfasilitasi

proses tersebut. Topoisomerase 2 menyebabkan utas ganda terputus, sama seperti

topoisomerase I yang menyebabkan utas tunggal terputus. Aksi ini menyebabkan

terjadinya rotasi dari utas yang putus mengelilingi utas utuh. Kemudian,

24

topoisomerase I meligasi kembali utas yang putus untuk mengembalikan

integritas utas ganda DNA.

Mekanisme Kerja

Kamptotesin merupakan alkaloid yang berasal dari tumbuhan

Camptotheca acuminata Decne. Kamptotesin dan turunannya memiliki keunikan

yaitu kemampuannya untuk menghambat DNA Topoisomerse I dengan cara

menstabilkan reaksi kovalen perantara kompleks pembelahan yang akhirnya

menyebabkan kematian sel tumor.

Gambar 21. Mekanisme Kerja Topotecan

Dalam bidang klinis, analog kamptotesin dipercaya memiliki aktivitas

antitumor dan antileukemia. Peran utama topoisomerase I adalah relaksasi DNA

yang diperlukan untuk transkripsi dan replikasi. Kompleks kovalen yng terbentuk

melalui penggabungan enzim dan DNA ujung 3’ dapat distabilkan dengan adanya

kamptotesin. Topoisomerase merupakan enzim basilik dalam proses replikasi

DNA yang berperan dalam penggulungan atau pembukaan DNA super-coiled

pembentuk kromosom. Apabila kromosom tidak dapat diuraikan (dibuka), pesan

transkripsi DNA tidak dapat berlangsung sehingga protein tidak dapat disintesis

yang pada akhirnya menyebabkan kematian sel.

Selama siklus katalisis normal, Top1 sementara membentuk ikatan

kovalen dengan DNA. CPT dan turunannya melambatkan tahap pengikatan enzim

dan menstabilkan saluran DNA antara Top1 dan DNA. Kamptotesin secara

selektif mentarget Topoisomerase I (Top1) dengan mengikat katalis reaksi Top1-

25

DNA. Kamptotesin tidak menghambat penggabungan dua makromolekul yang

ditarget (Top1 dan DNA), namun melambatkan disosiasi dua makromolekul

tersebut. Kamptotesin dan penghambat non-CPT Top1 sedang dikembangkan

untuk memperbaiki farmakodinamik, farmakokinetik, dan farmakologi klinis dari

kamptotesin.

Aplikasi kamptotesin dalam bidang klinis terbatas karena adanya efek

samping serius dan kelarutan dalam air rendah. Saat ini, beberapa analog

kamptotesin naik yang semisintetis atau sintetis telah digunakan dalam terapi

kanker, contohnya topotecan dan irinotecan.

Farmakokinetika

Klirens kamptotesin yaitu melalui keluarga polipeptida A1 uridine

diphosphate glycosyltransferase (UGT1A1), sebuah enzim penting dalam

glukoronidasi bilier. Meskipun sebagian besar jaringan dapat mengaktivasi

kamptotesin melalui karboksilesterase, hanya hati yang dapat mendetoksifikasi

kamptotesin melalui glukoronidasi. Penghambatan UGT1A1 akan meningkatkan

konsentrasi kamptotesin. Untuk irinetocan, konsentrasi plasma puncak dicapai

segera setelah infusi. Konsentrasi puncak bervariasi dengan rentang dari 30

hingga 90 menit setelah infusi.

Penggunaan Klinis (Indikasi)

Untuk kanker paru-paru dan payudara, terapi yang diberikan yaitu

kamptotesin dan sodium butitat (NaB) atau suberoylanilide hydroxamic acid

pada hari yang bersamaan, sebelum, atau sesudah penambahan kamptotesin.

Selain itu kamptotesin digunakan untuk menginduksi apoptosis dengan dose-

dependent secara in vitro.

Protokol Apoptosis yang Diinduksi Kamptotesin, sebagai berikut:

1. Siapkan 1 mM larutan stok Kamptotesin dalam DMSO.

2. Tambahkan 4-6 µM (konsentrasi final) Kamptotesin pada suspense sel

(misalnya, 5 x 105 sel.ml dalam media kultur jaringan).

3. Lakukan control waktu untuk memperoleh hasil optimal: disarankan 2-

12 jam inkubasi pada 37oC .

4. Olah dengan uji untuk mengevaluasi induksi apoptosis

26

Efek Samping

Efek samping yang mungkin timbul antara lain:

Alergi, susah bernafas, muka bengkak, demam, gejala flu, rasa terbakar saat

urinasi, kulit pucat

Toksisitas

Toksisitas oral akut (LD50) pada tikus sebesar 50,1 mg/kg.

Interaksi Obat

Obat yang Menghambat Transpor Efflux Obat

Kamptotesin (contoh: topotecan) merupakan substrat untuk ABCB1 [P-

glikoprotein (P-gp)] dan ABCG2 (BCRP). Elacridar (penghambat ABCB1

dan ABCG2) yang dikonsumsi bersamaan dengan topotecan akan

meningkatkan paparan topotecan. Siklosporin A (penghambat ABCB1 dan

CYP3A4) jika dikonsumsi bersamaan dengan topotecan juga akan

meningkatkan paparan topotecan.

Efek terhadap Enzim Pemetabolisme Obat

Studi penghambatan secara in vitro menggunakan substrat marker

diketahui dimetabolisme oleh sitokrom manusia P450 (CYP1A2,

CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, atau

CYP4A) menandakan bahwa aktivitas enzim-enzim tidak berubah karena

topotecan. Penghambatan enzim oleh topotecan belum diuji secara in vivo.

Efek obat Lain pada Profil Farmakokinetik Topotecan

Profil farmakokinetik topotecan secara umum tidak berubah ketika

dikonsumsi bersama dengan ranitidine.

Bentuk Sediaan

Hycamtin® Capsules (topotecan) untuk pasien dengan neutrophil ≥ 1.500

sel/mm2 dan platelet ≥ 100.000 sel/mm2. Dosis yang direkomendasikan untuk

Hycamtin® Capsules yaitu 2,3 mg/m2/hari sekali sehari selama 5 hari berturut-

turut dan diulangi setiap 21 hari.

27

2. Epipodofilotoksin

Sejarah

Epipodofilotoksin disintesis dengan tujuan memperbaiki aktivitas

podofilotoksin, yaitu agen antimikrotubulus yang ada pada ekstrak tanaman

mandrak (Podophyllum peltatum). Sedikit perubahan struktur (penghilangan

gugus metil dari cincin aromatis podofilotoksin) mencegah ikatan tubulin, namun

memberi kemampuan meracuni topoisomerase 2.

Mekanisme Kerja

Epipodofilotoksin merupakan kelas baru antikanker yang penting meliputi

VM-26 (teniposida) dan VP-16 (etoposida). Mekanisme aksi obat ini melibatkan

28

produksi DNA utas tunggal dan ganda melalui sifat interaksi sensitif-suhu antara

obat dan komponen intranucleus yang labil terhadap panas. Epipodofilotoksin

bekerja dengan cara penghambatan topoisomerase 2 yang mengakibatkan

pemutusan utas terinduksi oleh pembentukan kompleks obat-DNA-enzim.

Gambar . Mekamisme Kerja Etoposida

Profil Farmakokinetika

Etoposida disetujui di Amerika Serikat untuk terapi karsinoma testicular

dan paru-paru. Etoposida fosfat lebih larut dalam air dibandingkan etoposida dan

merupakan prodrug yang secara cepat dapat dikonversi menjadi etoposida in vivo.

Baik formulasi intravena maupun oral dari etoposida dan etoposida fosfat tersedia.

Karena sifat etoposida yang sukar larut air sehingga harus diformulasikan dalam

pembawa Cremophor untuk penggunaan klinis. Agen ini diberikan melalui rute

intravena dan secara cepat terdistribusi ke seluruh tubuh, kecuali ke otak.

Etoposida diberikan secara infus intravena satu jam menggunakan dosis harian

ganda 100 mg/m2 , dengan dosis tersebut terkait waktu paruh eliminasi sekitar 9

jam. Sebanyak 90-95 % obat terikat protein, terutama albumin. Pengurangan dosis

sebnayak 30% diperlukan untuk menyesuaikan kondisi disfungsi ginjal. Meskipun

sejumlah kecil persentase etoposida dan metabolit etoposida diekskresi pada

empedu, penyesuaian dosis tidak diperlukan pada pasien dengan disfungsi hati.

Ketika diberika secara intravena, etoposida diinfuskan secara lambat karena infus

29

yang cepat dapat menyebabkan hipotensi. Etoposida fosfat dapat diinfuskan lebih

cepat. Ketika diberikan secara oral, etoposida sering diberikan harian selama 14

sampai 21 hari. Bioavailabiltas etoposida oral sekitar 50%.

Etoposida memiliki klirens tubuh total pada rentang 33 – 48 mL/menit,

dan sepert halnya waktu paruh eliminasi akhir, tidak bergantung pada dosis

melebihi rentang 100 – 600 mg/m2. Pada rentang dosis yang sama, nilai kurva

daerah di bawah konsentrasi plasma versus waktu (AUC) dan konsentrasi plasma

maksimum (Cmax) meningkat secara linier dengan dosis. Etoposida tidak

terakumulasi dalam plasma pada penggunaan harian dengan dosis 100 mg/m2

selama 4 – 5 hari.

Volume distribusi rata-rata pada keadaan steady state ada dalam rentang

18 – 29 liter atau 7 – 17 L/m2. Etoposida memiliki kemampuan yang buruk

menembus cairan serebrospinal. Meskipun terdeteksi pada cairan serebrospinal

dan tumor intraserebral, konsentrasi lebih rendah dibandingkan pada tumor

ekstraserebral dan dalam plasma.

Penggunaan Klinis (Indikasi)

Etoposida memiliki aktivitas klinis dalam kanker sel kuman (germ cell

cancer), kanker paru-paru, limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin, dan kanker usus

dan pada dosis tinggi untuk terapi kanker payudara dan limfoma. Teniposida

digunakan terbatas untuk leukemia limfoblastik akut.

Efek Samping

Efek samping dari epipodofilotoksin yang ringan antara lain mual,

muntah, hilang nafsu makan, nteri perut, badan lemah, dan perubahan warna kulit.

Adapun efek samping yang lebih berbahaya adalah myelosuppresi meliputi

neutropenia dan trombositopenia.

Toksisitas

Tabel di bawah menunjukkan reaksi obat yang tidak diinginkan yang

didapat dari data sebanyak 2.081 pasien yang menerima injeksi Etoposida USP.

30

Reaksi Obat yang Tidak Diinginkan Rentang Persentase dari Kejadian yang Dilaporkan

Toksisitas Hematologi Leukopenia ( < 1000 sel darah

putih/mm3) Leukopenia ( < 4000 sel darah

putih/mm3) Trombositopenia ( < 50000

platelet/mm3) Trombositopenia ( < 100000

platelet/mm3) Anemia

3 - 1760 – 911 - 2022 – 410 – 33

Toksisitas Gastrointestinal Mual dan muntah Nyeri perut Anorexia Diare

31 – 430 – 210 – 131 – 13

Alopesia 8 – 66

Neurotoksisitas perfieral 1 – 2

Hipotensi 1 – 2

Reaksi alergi 1 – 2

Bentuk Sediaan

Etoposida tersedia di pasaran dalam bentuk kapsul dan injeksi, dengan merek

dagang seperti Vepesid, Etosid, dan Toposar.

Turunan Antrasen

31

Gambar . Sediaan Etoposida

Terdapat beberapa turunan antrasen yang dapat digunakan sebagai agen

kemoterapi kanker, yaitu:

1. Antrasiklin:

- Daunorubisin

- Doksorubisin

- Idarubisin

- Epirubisin

2. Antrasenedion:

- Mitoksantron

Mekanisme Kerja Antrasiklin

Apabila ditinjau dari siklus sel, antibiotik yang digunakan dalam

kemoterapi termasuk dalam golongan cell cycle non specific (CCNS). Antibiotik

antrasiklin (daunorubisin, doksorubisin, idarubicin, epirubisin) berinterkalasi

dengan DNA, sehingga fungsi DNA sebagai template dan pertukaran sister

chromatid terganggu dan untai DNA putus. Antrasiklin juga bereaksi dengan

sitokrom P450 reduktase yang dengan adanya NADPH membentuk zat perantara,

yang kemudian bereaksi dengan oksigen menghasilkan radikal bebas yang

menghancurkan sel. Pembentukan radikal bebas ini dirangsang oleh adanya Fe.

Gambar . Mekanisme Kerja Kemoterapi Antibiotik

Farmakodinamika, Farmakokinetika dan Indikasi

1. Doxorubisin

32

Gambar . Struktur Doksorubisin

Doksorubisin (Adriamisin) diisolasi dari Streptomyces peucetius

var. caesius dan bersama daunorubisin termasuk antibiotik antrasiklin.

Regresi sel kanker terjadi setelah pemberian obat ini dalam kombinasi

berbagai sitostatik lain pada leukemia limfositik dan mielositik akut,

tumor, Wilms, neuroblastoma, sarkoma osteogenik dan sarkoma jaringan

lunak; karsinoma mama, bronkogenik, sel transisional kandung kemih,

ovarium, endometrium, serviks, prostat dan testis; limfoma Hodgkin dan

non-Hodgkin; karsinoma skuamosa leher dan kepala dan heopatoma.

Obat ini berkatan protein sebesar 70%. Rute eliminasi: klirens

plasma 324 - 809 mL/min/m2 dimetabolisme dan mengalami eksresi biliar,

dengan waktu paruh 55 jam.

2. Daunorubisin

Daunorubisin menunjukkan spektrum aktivitas yang lebih sempit

dibandingkan dengan doksorubisin. Obat ini terutama digunakan untuk

leukemia meilositik akut.

Daunorubisin berkatan protein albumin sebesar 97% dan mengalami

metabolism hepatik. Rute eliminasi: 25% dosis yang diberikan dalam

bentuk daunorubicin HCl diekskresikan dalam bentuk aktif melalui urin

dan 40% oleh ekskresi biliar. Memiliki waktu paruh 18,5 jam.

Gambar . Struktur Molekul Daunorubisin

3. Idarubisin

33

Idarubisin merupakan antasiklin semisintetis dan digunakan

secara kombinasi dengan sitarabin untuk terapi induksi dari akut myeloid

leukemia.

Gambar . Struktur Molekul Idarubisin

4. Epirubisin

Epirubisin merupakan antasiklin semisintetis sebagai agen

tunggal untuk regresi tumor spectrum luas termasuk karsinoma payudarah,,

limfoma maligan, srkoma jaringan lunak, dan kanker lambung.

Gambar . Struktur Molekul Epirubisin

5. Mitoksantron

Gambar . Struktur Molekul Mitoksantron

Mitoksantron merupakan antrasena dengan struktur mirip

antrasiklin. Obat ini berikatan dengan DNA dan menyebabkan putusnya

untaian rantai DNA dan RNA. Indikasi utamanya adalah kanker prostat

34

lanjut yang refrakter terhadap terapi hormonal, limfoma non-Hodgkin

derajat rendah, tumor payudara, dan leukemia mielositik akut pada anak

dan dewasa. Mitoksantron kurang kardiotoksik dibanding dengan

doksorubisin dan daunorubisin.

Mitoksantron diabsorpsi kurang baik bila diberikan secara oral,

memiliki ikatan protein sebesar 78% dan mengalami metabolism hepatic.

Waktu paruhnya yaitu 75 jam.

Bentuk Sediaan dan Dosis

Antrasiklin

- Daunarobisin : 45-60 mg/m2/hari

- Doksorubisin tersedia dalam bentuk serbuk 10, 20, dan 50 mg,

diberikan bersama infus garam fisiologis atau dekstrosa 5% untuk

mencegah ekstravasasi yang dapat mengakibatkan nekrosis dan

selulitis. Larutan yang disuntikkan harus diencerkan dengan NaCl

menjadi larutan 2 mg/mL. larutan ini stabil selama 24 jam dalam suhu

ruang dan 48 jam dalam lemari es. Dosis IV dewasa 60-75 mg/m2

diberikan sebagai suntikan tunggal setiap 3 minggu sampai dosis total

tidak melebihi 550 mg/m2. Alternatif lain ialah 20 mg/m2 setiap

minggu. Cara yang terakhir ini lebih disukai untuk pemberian pada

anak. Apabila ada gangguan hati, dosis dikurangi 25-75% baik pada

anak maupun dewasa. Setelah radiasi daerah mediastinal dosis harus

dikurangi menjadi 400 mg/m2. Dosis total yang diberikan harus

diturunkan bila sebelumnya telah diberikan (atau diberikan bersamaan)

dengan antineoplastik tertentu misalnya siklofosfamid.

- Idarubisin : 12 mg/m2 secara intravena untuk 3 hari.

- Epirubisin : agen tunggal 60-90 mg/m2 intravena selama 3-5

menit.

35

Gambar 49. Bentuk Sediaan Beberpa Antibiotik Golongan Antrasiklin

2. Antrasenedion

- Mitoksrantron : 12 mg/m2/hari x 3 hari atau 12-24 mg/m2 tiap 3

minggu

Indikasi : leukemia mielostik akut, kanker prostat dan

payudara

Efek Samping dan Kontra Indikasi

1. Doksorubisin

Efek toksiknya meliputi sistem hematopoetik, jantung, kulit dan pencernaan.

Obat ini tidak boleh diberikan pada pasien dengan kelainan jantung atau

depresi hematopoetik yang berat. Gangguan pada jantung dapat terjadi daalam

beberapa menit setelah pemberian IV dan mungkin bertahan beberapa minggu,

meliputi perubahan elektrokardiografi, takikardiaa sinus, pendataran

gelombang T, depresi segmen ST dan aritmia lain. Perubahan ini umunya

bersifat reversibel. Payah jantung akut dilaporkan terjadi setelah pemberian

550mg/m2 yang merupakan batas pemberian total maksimal.

Depresi sumsum tulang berupa leukopenia berat juga sering terjadi. Pemberian

darah juga harus dilaksanakan secara rutin termasuk pemeriksaan trombosit

dan eritrosit. Fungsi hati juga harus diawasi selama pengobatan dengan

pemeriksaab SGOT, SGPT, alkali fosfatase dan bilirubin. Alopesia biasanya

bersifat reversibel. Stomatitis dan esofagitis sering terjadi dan dapat

mengakibatkan terjadinya ulserasi.

2. Daunorubisin

Efek samping mirip dengan doksorubisin, antara lain kardiotoksisitas yang

dapat berakhir dengan gagal jantung. Dapat juga terjadi depresi sumsum

tulang, stomatitis, alopesia, gangguan saluran cerna, dan kelainan kulit.

36

3. Idarubisin

Efek samping dari idarubisin antara lain mual, muntah, urin berwarna merah

(bukan hematuria), dan kardiotoksisitas.

4. Epirubisin

Efek samping dari epirubisin antara lain mual, muntah, alopesia,

meilosupresan, dan kardioroksisitas.

2.2.4 Alkylating Agents

A. Pengertian Agen Alkilasi

Alkylating agent adalah kelompok dengan senyawa kimia yang

mampu membentuk ikatan molekul dengan asam nukleat, protein, dan

banyak molekul dengan berat molekul rendah. Senyawa tersebut adalah

sebuah elektrofil atau membuat elektrofil in vivo untuk menghasilkan

molekul terpolarisasi dengan daerah bermuatan positif. Molekul

terpolarisasi kemudian dapat berinteraksi dengan daerah molekul seluler

yang paling kaya-elektron.

Efek sitotoksik Alkylating agent terutama berkaitan dengan

interaksi antara elektrofil dan DNA. Interaksi ini dapat menyebabkan

reaksi substitusi, reaksi cross-linking, atau reaksi strand-breaking. Dampak

dari interaksi Alkylating agent dengan DNA adalah untuk mengubah

informasi yang dikodekan dalam molekul DNA. Hasil perubahannya ialah

dalam penghambatan atau replikasi DNA yang tidak tepat, dengan hasil

berupa mutasi atau kematian sel. Agen Alkilasi merupakan sebuah reaksi

Guanin di dalam DNA. Secara umum, guanin akan membentuk ion

karbonium (alkil) yang sangat reaktif di mana gugus alkil ini akan

berikatan kovalen silang pada konstituen sel Nukleofilik. Guanin biasanya

terdapat dalam tautomer keto yang dapat berikatan dengan sitosin. Namun,

karena Guanin teralkilasi, maka akan terbentuk tautomer enol sehingga

menyebabkan terjadinya pasangan basa yang abnormal yaitu, basa guanin

yang berikatan dengan basa timin akibat terjadinya miscoding.

B. Mekanisme Kerja

1. Agen Alkilasi menempelkan gugus alkil pada basa DNA sehingga DNA

yang terfragmentasi oleh enzim akan berupaya mengganti basisi teralkilasi

37

2. Agen alkilasi dapat menyebabkan kerusakan DNA, seperti pembentukan

lintas jembatan, ikatan antara atom dalam DNA. Dalam proses ini kedua

ujung dihubungkan oleh agen alkilasi yang kuat. Cross Linking tersebut

berguan untuk mencegah DNA melakukan transkripsi maupun sintesis.

3. Tindakan alkilasi yang menyebabkan mispairing dari nukleotida sehingga

menyebabkan kesalahan coding (miscoding)

C. Penggolongan Agen Alkilasi

a. Nitrogen Mustard

Rumus Molekul

Mekanisme :

- Gugus 2-kloretil pindah ke ion karbonium untuk membentuk suatu

basa abnormal

- Eksisi Guanin dari rantai DNA atau pembukaan cincin imidazole

dapat menyebabkan Cross Linking di mana hal ini dapat

menyebabkan DNA kehilangan kemampuan dalam transkripsi dan

translasi

Contoh :Siklofosfamid, Klorambusil, Melfalan, Ifosfamid

Siklofosfamid

Nama lain CTX, Cytosan, Neosar

Indikasi Karsinoma paru, payudara, ovarium, testis dan kandung kemih

Sarkoma tulang dan jaringan lunak

Limfoma Hodgkin dan no-Hodgkin

Leukemia limfosit akut dan kronis

38

Myeloma multipel

Neuroblastoma dan tumor Wilms

Farmakokineti

k T1/2 : 4-8 jam

Dosis

IV : 1000 -1500 mg/m2 tiap 3/4 minggu

PO : 400 mg/m2 (hari 1-5) tiap 3/4 minggu atau 60 -120

mg/m2 tiap hari

Efek samping

Mual, muntah dan efek gastrointestinal lainnya (sering pada

IV, lebih jarang pada PO)

Reversible alopesia, kulit dan kuku mungkin menghitam

Sistisis hermorrhagic atau nonhemorrhagic

Imunosupresi

Amenorrhea dan azoospermia

Perhatian

Berikan dosis di pagi hari, jaga asupan cairan yang cukup,

pasien sebaiknya mengosongkan kandung kemih beberapa

kali sehari untuk mengurangi kemungkinan sistitis.

Rute

pemberian IV atau PO

Klorambusil

Nama lain Leukeran

Indikasi Leukimia limfosit kronis

Low grade limfoma non-Hodgkin

Farmakokineti

k T1/2 : 1-1,5 jam

Dosis Dosis tunggal : 3-4 mg/m2/hari kemudian dilanjutkan dengan

dosis pemeliharaan 1-2 mg/m2/hari

Efek samping Efek mielosupresi (terapi jangka panjang)

Mual, muntah dan efek gastrointestinal lainnya (tidak umum

tapi biasa terlihat pada dosis tinggi)

Amenorrhea dan azoospermia

39

Fibrosis pulmonari (jarang)

Efek SSP termasuk kejang dan koma (dosis tinggi > 100

mg/m2)

Perhatian Peningkatan toksisitas mungkin terjadi dengan penggunaan

barbiturat sebelumnya.

Rute

pemberian PO (tablet)

Melfalan

Nama lain Phenylalanine mustard, L-sarcolysin, L-PAM, Alkeran.

Indikasi Multiple myeloma

Farmakokineti

k T1/2 : 1,5-2 jam

Dosis

PO : 8 mg/m2 PO (selama 4 hari) tiap 4 minggu atau 10

mg/m2 PO tiap 6 minggu atau sampai 4 mg/m2 PO tiap 2/3

minggu, kemudian dilanjutkan 1 to 2 mg/m2 /hari

IV : 16 mg/m2 tiap 2 minggu (4x) kemudi an dilanjutkan tiap

4 minggu

Efek samping

Mual, muntah dan efek gastrointestinal lainnya (umum pada

rejimen dosis tinggi)

Alopesia dan mukositis (umum pada rejimen dosis tinggi)

Leukemia nonlimfosit akut dan mielodisplasia (jarang)

Fibrosis paru (jarang)

Rute

pemberian PO atau IV

b. Metil Hidrazin

Contoh : Prokarbazin dan Dekarbazin

- Bersifat nonspesifik

- Secara langsung dapat merusak DNA

40

- Indikasi : Limfoma Hodgkin stadium III dan IV

Mekanisme kerja

- Prokarbazin dan Dekarbazin di dalam organisme akan menjadi

metabolit yang dapat menghambat sintesis DNA, RNA, dan

protein.

Dekarbazin

Nama lain Imidazole carboxamide, DIC, DTIC-Dome.

Indikasi

Melanoma

semua sarkoma jaringan lunak

Limfoma Hodgkin

Farmakokineti

k T1/2 : 1,5-3,5 jam

Dosis 150 - 250 mg/m2 selama 5 hari tiap 3/4 minggu atau 400 - 500

mg/m2 selama 2 hari tiap 3/4 minggu

Efek samping Mual, muntah dan efek gastrointestinal lainnya

Kerusakan jaringan yang lumayan parah jiga terjadi

ekstravasasi

41

Alopesia (tidak umum)

Sindrom seperti flu engan demam, mialgia dan malaise selama

beberapa hari (tidak umum)

Rute

pemberian IV

c. Nitrosourea

Mekanisme : secara umum terjadi penguraian spontan à ion metil karbonium

atau 2 ion kloretilkarbonium yang mempunyai efek alkilasi dan sisa isosianat

dengan efek karbamilasi.

Alkilasi dan karbamolasi oleh metabolit Karmustin dan Lomustin mengganggu

sintesis dan fungsi DNA, RNA, dan protein. keduanya larut dalam lemak dan

dapat memasuki otak dengan mudah.

Streptozosin menghambat sintesis DNA, kemungkinan dengan gangguan pada

sintesis nukleotida piridin. Streptozocin tampaknya memiliki beberapa

kekhususan untuk sel endokrin pankreas neoplastik. Bagian Glukosa dapat

melekat pada nitrosourea dan akan muncul untuk mengurangi toksisitas mielo.

Contoh : Karmustin, Lomustin, Streptozosin

Karmustin

Nama lain BCNU, BiCNU

Indikasi

Tumor otak

Limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin

Melanoma

Farmakokineti

k T1/2 : 1,5-3 jam

Dosis 75-100 mg/m2/hari setiap 6-8 minggu (infusi 30-45 menit)

Efek samping

Mual, muntah dan efek gastrointestinal lainnya

Fibrosis paru (tidak umum pada dosis rendah)

Neoplasia sekunder

Encephlophaty, hepatotoksik dan pulmonary toxicity (terapi

dosis tinggi)

42

Perhatian Amfoterisin B dapat meningkatkan potensi toksisitas renal,

bronkospasme dan hipotensi

Rute

pemberian IV infus

Lomustin

Nama lain CCNU, CeeNU

Indikasi Tumor otak malignan

Farmakokineti

k T1/2 : 24-48 jam

Dosis 100-130 mg/m2 sekali setiap 6-8 minggu

Efek samping

Leukopenia dan trombositopenia (3-6 minggu setelah terapi)

Mual, muntah dan efek gastrointestinal lainnya

Kebingungan, kelesuan, dan ataksia (jarang)

Neoplasia sekunder

Fibrosis paru, renal toxicity (tidak umum pada >1000 mg/m2)

Rute

pemberian PO

Streptozosin

Nama lain Streptozotocin, Zanosar.

Indikasi Karsinoma pankreas

Dosis 500 mg/m2 selama 5 hari setiap 6 minggu

Efek

samping

Mual dan muntah parah

Renal toxicity

Proteinuria, glucosuria, azotemia dan hipofosfatemia (hentikan

terapi)

Hipoglikemia (pada pasien dengn insulinoma)

Hiperglikemia (tidak umum pada orang sehat atau pasien

diabetes)

43

Perhatian Memiliki 50% glukosa untuk mengobati hipoglikemia

mendadak.

Rute

pemberian IV

d. Alkil Sulfonat

Mekanisme umum : Hidrolisis yang terjadi akibat pemisahan rantai O-

R dengan gugus alkil.

Contoh : Busulfan dan dimetil myleran

Mekanisme kerja :

Busulfan merupakan agen alkilasi yang terdiri dari 2 gugus

methanesulfonate yang melekat pada ujung-ujung rantai alkil C-4.

Setelah busulfan terhidrolisis, gugus methanesulfonate dilepaskan dan

terbentuk ion karbonium. Ion karbonium ini mengalkilasi DNA, yang

mengakibatkan gangguan replikasi DNA dan transkripsi RNA,

akhirnya menyebabkan terganggunya fungsi asam nukleat. Secara

khusus, mekanisme kerjanya melalui alkilasi yang menghasilkan

guanin-adenin intrastrand silang. Kerusakan semacam ini tidak dapat

diperbaiki oleh sistem seluler sehingga sel mengalami apoptosis.

44

Busulfan

Nama lain Myleran, Busulfex

Indikasi

Leukemia (myelogenous) granulosit kronis

Dosis tinggi (untuk stem cell). à Leukemia akut, limfoma,

dan leukemia granulosit kronis.

Farmakokineti

k T1/2 : 2,5 jam

Dosis

Intermittent : 2-6 mg/m2 /hari hingga hitung leukosit turun

menjadi 10000/µL kemudian dihentikan sampai hitung

leukosit mencapai 50000/µL

Maintenance : 2-6 mg/m2 /hari hingga hitung leukosit turun

menjadi 10000/µL-20000/µL lalu dosisi diturunkan untuk

mempertahankan jumlah leukosit (biasanya 1-3mg/hari)

Efek samping

Mual, muntah dan efek gastrointestinal lain (jarang)

Hiperpigmentasi, Sindrom insufisiensi adrenal (Sindrom

Addison à astenia, hipotensi, mual, muntah dan penurunan

berat badan tetapi bukti obyektif hipofungsi kelenjar adrenal

tidak ada),

, Fibrosis paru intertisial, Neoplasia sekunder, Kejang (terapi

dosis tinggi)

Rute

pemberian PO

e. Platinum

Pembentukan kompleks engan atom Pt sentral mnjadi kompleks cairan

intrasel yang kemudian akan berikatan kovalen dengan basa dan

menyebabkan gangguan sintesis DNA melalui interkalasi untai DNA.

Titik ikat utama adalah N7 guanin, namun juga terjadi interaksi

kovalen dengan adenin dan sitosin. sama dengan agen alkilasi dalam

hal berikatan dan membentuk cross-linking strands pada DNA.

Contoh : Karboplatin, Sisplatin, Oxaliplatin

45

Karboplatin

Nama lain Paraplatin, CBDCA

Indikasi

Kanker ovarium, endometrial, payudara, kandung kemih dan

paru-paru

Dan kanker lainnya dimana sisplatin aktif

Farmakokineti

k T1/2 : 116 menit

Dosis Target AUC 5-7 mg/menit/ml

Efek samping

Anemia, granulositopenia dan trombositopenia

Mual, muntah dan efek gastrointestinal lainnya

Alopesia (jarang)

Peningkatan serum kreatinin atau blood urea nitrogen terjadi

sesekali, kehilangan elektrolit (penurunan kadar Na, K, Ca dan

Mg dalam serum

Perhatian Toksisitas ginjal yang lebih kecil dibanding sisplatin, sehingga

tidak membutuhkan hidrasi berlebihan

Rute

pemberian IV infus

Sisplatin

Nama lain Cis-Diamminedichloroplatinum (II), DDP, CDDP, Platinol.

Indikasi

Karsinoma testis, ovarium, serviks, kandung kemuh, kepala

dan leher, gastrointestinal dan paru-paru

Sarkoma jaringan lunak dan tulang

Limfoma non-Hodgkin

Farmakokineti

k T1/2 : 40-50 menit

Dosis 40 -120 mg/m2 (hari 1 setiap 3 minggu)

15 to 20 mg/m2 IV(hari 1-5 setiap 3-4 minggu)

Efek samping Anemia

46

Mual berkepanjangan, muntah dan efek gastrointestinal

lainnya

Nefrotoksik akut reversibel dan terkadang ireversibel

High-tone hearing loss

Abnormalitas elektrolit yang berat (hiponatremia,

hipomagnesemia, hipokalemia, hipokalsemia)

Perhatian

Hentikan bila kadar serum kreatinin > 1,5 mg/dl. Pada terapi

dosis tinggi perlu diberikan diuretik dan hidrasi kuat, karena

dapat terjadi kerusakan irreversibel tubukus ginjal.

Rute

pemberian IV infus

Oxaliplatin

Nama lain Eloxatin

Indikasi Karsinoma kolon dan rektum, karsinoma pada perut, kanker

paru-paru

Dosis

Tunggal : 130 mg/m2 (2 jam infusi) tiap 3 minggu atau 85

mg/m2 (3 jam infusi) tiap 2 minggu

Kombinasi : 85 - 100 mg/m2 (2 jam infusi) tiap 2 minggu

dengan k kombinasi dengan fluorouracil

Efek

samping

Low grade myelosuppression

Granulositopenia, trombositopenia atau anemia (jarang)

Mual, muntah dan diare

Alopesia (tidak umum)

neurotoksis

Laringospasme

Ototoksis, anafilaksis (jarang)

Perhatian

Neurosensorik akut dan gejala neuromotor dapat terjadi.

Laringospasme dapat diminimalkan dengan menghindari

makanan atau minuman dingin selama beberapa hari setelah

pengobatan.

Rute

pemberian IV infus

47

2.2.5 Senyawa Logam Berat

A. Cisplatin

Cisplatin atau cisplatinum atau cis-diamminedichloroplatinum(II)

adalah obat kemoterapi kanker yang berbasis logam platinum. Senyawa-

diaminodikloroplatinum ini bekerja dengan jalan penghambatan sintesis

DNA dan RNA. Mirip dengan zat-zat alkilasi, rantai-rantai DNA saling

menyambung dengan jembatan-jembatan platina (cross linking).

Aktivitas sitotoksik cisplatin ditemukan berdasarkan pengamatan

pada pertumbuhan bakteri dalam kultur yang berubah ketika arus listrik

disampaikan ke media melalui elektroda platinum. Dimana kompleks

platinum-klorida itulah, yang sekarang dikenal dengan nama cisplatin,

diduga menyebabkan perubahan pada kultur.

Cisplatin merupakan agen antineoplastik yang sangat beracun dan

dapat menyebabkan nefrotoksisitas serius, ototoksisitas, neuropati perifer,

emesis dan anemia, namun karena khasiatnya yang sangat signifikan,

sehingga walaupun toksisitasnya tinggi, tetapi sebagian besar dapat

dicegah dengan melakukan perawatan suportif.

Mekanisme kerja

a. Di dalam sel-sel kanker diduga dua ligan Cl- pada cisplatin disubsitusikan

oleh dua molekul air membentuk ion kompleks cis-

diaminadiaquaplatina(II), cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+. Ion kompleks ini adalah

lebih reaktif terhadap sel-sel kanker dibandingkan cisplatin.

48

b. Ion cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+ menyerang DNA didalam sel kanker.

Kemudian melepaskan dua molekul H2O yang diikatnya à ikatan dengan

atom nitrogen no 7, N(7), yang memiliki pasangan elektron bebas, pada

basa nitrogen guanine(G) yang terdapat dalam DNA.

c. Cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+ dapat membentuk tautan silang (cross link) dengan

dua guanine dari untai yang sama dalam DNA. Terbentuknya tautan silang

ini dapat menganggu replikasi sel sehingga dapat menghalangi

pertumbuhan sel kanker atau membunuh sel kanker tersebut.

Contoh sediaan

• Dosis untuk Kanker testis

20 mg/m2 intravena sekali sehari selama 5 hari per siklus (dalam

kombinasi dengan obat antineoplastik lainnya)

• Dosis untuk Kanker ovarium

5 -100 mg/m2 intravena sekali setiap 4 minggu (dalam kombinasi dengan

siklofosfamid untuk pengobatan kanker ovarium metastasis).

100 mg/m2 intravena sekali setiap 4 minggu dapat diberikan (sebagai agen

tunggal untuk pengobatan kanker ovarium metastasis).

Efek Samping

a. >10%

Neurotoksisitas; periferal neuropati pada dosis dan tergantung durasi

pemberian; Alopesia ringan ; mual dan muntah; myelosupresi

b. 1% - 10%

49

Diare. Endokrin dan metabolik : hipokalemia, hipomagnesemia. Renal :

gagal ginjal akut, peningkatan serum kreatinin

B. Carboplatin

Karboplatin (paraplatin) merupakan analog struktural dari

cisplatin, dimana kelompok klorida dari senyawa induk diganti oleh gugus

carboxyclobutana à cara kerja hampir sama dengan cisplatin. Penggunaan

karboplatin terutama pada kanker ovarium yang bermetastatis.

Karboplatin menyebabkan toksisitas hematologi, kerusakan ginjal,

neuropati perifer, ototoksisitas, mual, muntah à lebih sedikit

dibandingkan cisplatin. Pasien dengan gangguan fungsi ginjal memerlukan

pengurangan dosis à membatasi toksisitas myelosuppressive.

Contoh sediaan

Mekanisme kerja: berikatan dengan

DNA sehingga menyebabkan

hambatan replikasi dan transkripsi.

Indikasi : Kanker ovarium,

kanker kepala & leher (sel

skuamous), kanker kandung kemih

(sel transisional), kanker serviks.

Dosis : AUC 4-7 mg/mL.menit.

Peringatan dan Perhatian:

50

- Setelah dilarutkan, hanya bertahan selama 8 jam.

- Perlu pemantauan fungsi ginjal, hematologi, saraf.

Efek samping : Mielosupresi, mual muntah, gangguan saluran cerna,

nefrotoksik, ototoksik, peningkatan kadar enzim hati,

reaksi alergi.

C. Oxaliplatin

Senyawa organoplatinum dimana platinum membentuk kompleks dengan

ligan oksalat dan penting untuk kegiatan kanker kolorektal.

Spektrum aktivitas yang dihasilkan oleh oxaliplatin berbeda dengan

senyawa platinum lainnya.

Oxaliplatin tidak bersifat nefrotoksis dan juga tidak ototoksik, tetapi bisa

menyebabkan neuropati perifer.

Sitotoksisitas senyawa platinum diperkirakan hasil dari penghambatan

sintesis DNA pada sel-sel kanker. Penelitian in vivo menunjukkan bahwa

oxaliplatin memiliki aktivitas anti-tumor terhadap karsinoma usus besar.

Contoh sediaan

Dosis yang dianjurkan : oxaliplatin 85

mg/m2 intravena , diulang setiap dua

minggu .

diberikan secara intravena setelah

pengenceran obat dengan 250-500 ml

larutan glukosa 5 % . Konsentrasi obat

dalam larutan tidak boleh melebihi 0,2

mg / ml . Durasi infus adalah 2-6 jam . Solusinya dilarutkan dapat

disimpan selama 6 jam pada suhu kamar ( 20-25 º C ) atau hingga 24 jam -

bila disimpan dalam lemari es pada suhu 2-8 º C.

51

2.2.6 Miscellaneous Agents

Beberapa obat kemoterapi bekerja dengan cara yang cukup berbeda dan tidak

sesuai bila digolongkan kedalam kategori manapun.

Contoh Obat :

1. Bortezomib (Velcade®)

[ ( 1R ) - 3 - metil - 1 - [ [ ( 2S ) - 1 - okso - 3 - fenil - 2 - [ ( pyrazinylcarbonyl )

amino ] propil ] amino ] butil ] asam boronat

A. Mekanisme Kerja :

Merupakan inhibitor reversibel dari chymotrypsin. Memiliki aktivitas yang mirip dengan 26 S Proteosome yang bertugas memediasi degradasi protein dan memainkan peran penting dalam regulasi protein intraseluler serta jalur transduksi sinyal selular juga homeostasis seluler .

B. Indikasi

Multiple myeloma pada pasien yang setidaknya telah menjalani satu terapi utama sebelumnya.

Mantle cell lymphoma pada pasien yang setidaknya telah menjalani satu terapi utama sebelumnya.

C. Dosis

1,3 mg/m² IV bolus pada hari 1 , 4 , 8 , dan 11 , setiap 3 minggu .

Setelah delapan siklus , dapat menggunakan 1,3 mg/m² IV bolus x 4 minggu , setiap 5 minggu .

D. Perhatian

Pasien dengan gangguan hati atau ginjal harus dipantau secara kerat.

E. Toksisitas

52

Gejala toksisitas yang dialami :

trombositopenia ( 28 % )

kelelahan ( 12 % )

neuropati perifer ( 12 % )

neutropenia ( 11 % )

anemia ( 8 % )

muntah ( 8 % )

diare ( 7 % )

nyeri tungkai ( 7 % )

dehidrasi ( 7 % )

mual ( 6 % )

kelemahan ( 5 % )

2. AsparaginaseNama lain

L-asparaginase, Elspar, Kidrolase, pegaspargase, Oncaspar.

A. Mekanisme kerja

Terjadi hidrolisis serum asparagin, yang merusak asam amino dari sel-sel leukemia dan menghambat sintesis proteinnya. Sel-sel normal tetap aman karena umumnya memiliki kemampuan untuk mensintesis asparagin. Pegaspargase adalah formulasi yang dimodifikasi secara kimia dari asparaginase di mana L-asparaginase secara kovalen terkonjugasi dengan monomethoxypolyethylene glikol (PEG). Modifikasi ini meningkatkan waktu paruhnya dalam plasma menjadi 4 sampai sekitar 5,7 hari sehingga dimungkinkan untuk digunakan pada pasien yang hipersensitif terhadap native L-asparagiB. Indikasi Utama

B. Indikasi

Leukemia limfositik akut.

C. Dosis

53

L-asparaginase 6.000 IU/m² berdasarkan tubuh luas permukaan IM pada hari ke- 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, dan 28 dari periode pengobatan.

L-asparaginase. 1.000 IU / kg / hari IV selama 10 hari berturut-turut dimulai pada hari 22 dari masa pengobatan.

Pegaspargase. 2.500 IU/m² IM (atau IV) sekali setiap 14 hari, baik untuk lini pertama leukemia limfositik akut atau pada pasien yang memiliki hipersensitivitas terhadap bentuk asli asparaginase. Untuk penggunaan IM, Volume batas di tempat suntikan tunggal hingga 2 mL.

D. Kontraindikasi

Pasien dengan pankreatitis atau riwayat pankreatitis

Pasien dengan alergi yang serius dengan gejala urtikaria,bronskospasme, edema laring dan hipotensi.

E.Efek lain

Demam ringan dan malaise hingga hipertermia ganas.

3. Hydroxyurea

A. Mekanisme Kerja

Menghambat enzim ribonuklease difosfat reduktase dalam biosintesis DNA yang berguna untuk mengkonversi ribonuklesosida menjadi deoksiribonukleosida . Obat ini bekerja secara spesifik pada fase S.

B. Indikasi

Mengurangi peristiwa vaso-okslusif pada penderita sickle-cell disease.

Agen myelosupressive

C. Dosis

1. Terapi intermiten dengan dosis 80 mg/ kg diberikan secara oral sebagai dosis tunggal setiap tiga hari.

2. Terapi kontinu dengan dosis 20-30 mg / kg diberikan sebagai dosis harian tunggal.

54

3. Pada pasien dengan trombocythemia dimerikan dalam dosis harian 15-30 mg / kg.

D. Efek samping

Pneumonitis deskuamatif interstitial

Gangguan pencernaan

Reaksi demartologis ringan

Alopecia

55

2.2 Terapi Premedikasi

Agen kemoterapi merupan agn yang bersifat sitotoksik dan memiliki efek

samping yang dapat bersifat akut, ringan maupun kronis, permanen, dan

berpotensi mengancam jiwa. Oleh karena itu, sebelum diberi kemoterapi, pasien

diberikan premedikasi kemoterapi. Premedikasi merupakan terapi obat-obatan

yang diberikan kepada pasien beberapa menit atau beberapa jam sebelum

dilakukan kemoterapi untuk mencegah timbulnya efek samping atau reaksi

hipersensitivitas yang tidak diinginkan. Efek samping yang sering terjadi adalah

mual dan muntah, dan reaksi hipersensitivitas dan anafilaksis.

1. Mual dan Muntah (Nausea and Vomiting)

Tujuan premedikasi ini adalah untuk mencegah 3 fase mual dan muntah:

yang terjadi sebelum kemoterapi diberikan (anticipatory), yang terjadi

dalam 24 jam pertama setelah kemoterapi (acute), dan yang terjadi lebih

dari 24 jam setelah kemoterapi (delayed).

Adapun agen kemoterapi yang umum digunakan yang memiliki potensial

emetic adalah sebagai tabel berikut.

Highly

Emetogenic

Agents (>75%

Potential for

Nausea,

Vomiting, or

Both)

Moderately

Emetogenic

Agents (50%-

75% Potential for

Nausea,

Vomiting, or

Both)

Carmustine Carboplatin Asparaginase

Cisplatin (>40

mg/m2)

Cisplatin (<40

mg/m2)

Bleomycin

Cyclophosphamide

(>1 g/m2)

Cyclophosphamide Busulfan

(200 mg/m2to 1

g/m2)

Capecitabine

Cytarabine (>1 Cytarabine Bevacizumab

56

g/m2)

Dacarbazine (days

1 and 2)

(200 mg/m2to 1

g/m2)

Bortezomib

(Velcade)

Daunorubicin Cetuximab

Dactinomycin Doxorubicin (<60

mg/m2)

Cladribine

Doxorubicin (>60

mg/m2)

Etoposide Cyclophospham

ide

Epirubicin Gemcitabine (<200 mg/m2)

Ifosfamide (>1.2

g/m2)

Idarubicin Cytarabine

(<200 mg/m2)

Mechlorethamine Ifosfamide (<1.2

g/m2)

Docetaxel

Mitomycin (>15

mg/m2)

Methotrexate (50

mg/m2to 1 g/m2)

Fluorouracil

Oxaliplatin Hydroxyurea

Streptozocin Mitomycin (<15

mg/m2)

Imatinib

Mitoxantrone Liposomal doxorubicin

Procarbazine Melphalan

Topotecan Methotrexate (<50 mg/m2)

Vinorelbine Paclitaxel

Pemetrexed

Rituximab

Temozolomide

Thioguanine or mercaptopurine

(6-MP)

57

Vinblastine

Thiotepa

Trastuzumab

Vinblastine

Vincristine

Contoh regimen antiemetik untuk pencegahan dan penanganan mual

& muntah akibat kemoterapi:

Level 1: pasien yang menerima agen emetogenik ringan

Dexamethasone 8-10 mg PO/IV sebelum kemoterapi

Dengan atau tanpa

Prochlorperazine 10 mg PO sebelum kemoterapi, kemudian 10 mg PO

setiap 4-6 h p.r.n., atau

Level 2: pasien yang menerima agen emetogenik sedang atau pasien

yang menerima agen emetogenik ringan yang gagal merespon atau

intoleran terhadap dua kali regimen pada level 1

Aprepitant 125 mg PO sebelum kemoterapi hari 1, kemudian 80 mg PO

per hari pada hari 2 dan 3, dan

Palonosetrona 0.25 mg IV sebelum kemoterapi, dan

Dexamethasone 10-12 mg IV/PO sebelum kemoterapi, kemudian 8 mg PO

per hari pada hari 2-4

Dengan atau tanpa

Lorazepam 1 mg PO or IV sebelumnya q4-6 h p.r.n., atau

Prochlorperazine 10 mg PO q4-6 h p.r.n., atau keduanya

Level 3: pasien yang menerima agen emetogenik tinggi atau pasien

yang menerima dua atau lebih agen emetogenik sedang atau pasien

yang gagal dengan regimen pada level 2

Aprepitant 125 mg PO sebelum kemoterapi pada hari 1, kemudian 80 mg

PO per hari pada hari 2 dan 3, dan

Palonosetronb 0.25 mg IV sebelum kemoterapi, dan

58

Dexamethasone 10-12 mg PO/IV sebelum kemoterapi, kemudian 8 mg PO

pada hari 2-4, dan

Lorazepam 1 mg PO or IV sebelum kemoterapi, kemudian q4-6 h p.r.n.

Sebagai tambahan, untuk delayed nausea and vomiting:

Metoclopramide 40 mg PO q6 h x 4 days, dengan

Dexamethasone 4 mg PO q6 h x 3 days, then 4 mg PO q12 h x 1 day (jika

tidak segera diberikan dengan Aprepitant)

Beri antiemetic 20-30 min sebelum kemoterapi ketika menggunakan rute

IV dan 1 h sebelum kemoterapi ketika menggunakan rute PO. Oral

medication biasanya seefektif medikasi IV, dan biayanya tergolong lebih

rendah.aAlternative (5-HT3): ondansetron 10 mg IVx1 sebelum kemoterapi, atau

dolasetron 100 mg PO atau IV, atau granisetron 1 mg PO atau IV sebelum

kemoterapi.bAlternatives (5-HT3 antagonists): ondansetron 32 mg IV sebelum

kemoterapi; dolasetron 100 mg PO or IV, or granisetron 1 mg PO or IV

sebelum kemoterapi.

2. Hipersensitivitas dan Anafilaksis

Hipersensitivitas tipe 1 sering terjadi, seperti urticaria, respiratory distress,

bronchospasm, hypotension, angioedema, flushing, chest and back pain,

dan anxiety.

Obat kemoterapi yang beresiko menyebabkan reaksi hipersensitivitas:

Resiko tinggi Resiko rendah hingga

sedang

asparaginase anthracyclines

murine monoclonal

antibodies (e.g.,

ibritumomab tiuxetan)

bleomycin

taxanes (paclitaxel and

docetaxel)

Melphalan IV

platinum compounds etoposide

59

(cisplatin, carboplatin,

oxaliplatin)

humanized (e.g.,

trastuzumab) or chimeric

(e.g., rituximab) monoclonal

antibodies

Premedikasi untuk agen kemoterapi Carboplatin:

• Antiemetics

• Dexamethasone

• Diphenhydramine

• Famotidine

Carboplatin diberikan 30 menit setelah premedikasi diberikan.

Premedikasi untuk agen kemoterapi Paclitaxel:

• Dexamethasone

• Diphenhydramine

• H2-histamine antagonist seperti cimetidine, ranitidine, atau famotidine

2.3 Terapi Suportif

Terapi suportif adalah perawatan yang dilakukan untuk mengatasi efek

samping dari kemoterapi. Terapi ini adalah salah satu elemen penting dari

kemoterapi karena umumnya obat antineoplastik dapat menyebabkan komplikasi

dengan risiko untuk toksisitas serius yang dapat mengancam nyawa pasien.

Seringkali, terapi suportif memakan biaya lebih besar dibandingkan kemoterapi

itu sendiri. Obat antineoplastik mempengaruhi sintesis DNA sehingga sel-sel yang

memiliki tingkat proliferasi cepat lebih sensitif terhadap kemoterapi. Jaringan

yang paling rentan terhadap efek kemoterapi adalah sumsum tulang belakang,

mukosa saluran cerna, dan folikel rambut. Beberapa efek samping kemoterapi

yang perlu ditangani dengan terapi suportif adalah :

1. Nyeri

60

Nyeri adalah efek samping yang selalu muncul saat kemoterapi. Nyeri

bukan merupakan manifestasi langsung dari toksisitas obat. Dalam

mengatasi nyeri, digunakan analgetik sesuai dengan tingkat nyeri yang

diderita. Pada nyeri ringan, diberikan asetaminofen atau OAINS. Nyeri

dipantau dalam rentang waktu 24 sampai 72 jam. Jika nyeri masih

dirasakan, dapat ditambahkan amitriptilin sebanyak 3 kali dalam sehari

dengan dosis masing-masing 25 mg. Selain amitriptilin, opioid ringan juga

dapat digunakan sebanyak maksimal 6 kali sehari dengan dosis 30 mg tiap

pemberian. Untuk nyeri sedang, diberikan opioid ringan. Jika nyeri tidak

juga berkurang dalam 24 jam, digunakan opioid kuat berupa morfin. Jika

nyeri berat dirasakan, dapat langsung diberikan morfin secara intravena.

Dalam melakukan terapi terhadap nyeri, perlu diperhatikan sumber dari

nyeri yang terjadi. Jika nyeri terjadi neuropatik, maka ditambahkan GABA

kedalam terapi. Jika terjadi metastasis sedikit ke jaringan tulang, maka

ditambahkan OAINS dan bifosfonat. Jika metastasis ke tulang luas, maka

perlu diberikan bifosfonat dan radioterapi tambahan.

2. Myelosupresi

Myelosupresi merupakan efek samping paling umum yang terjadi saat

terapi menggunakan obat sitotoksik. Sel darah yang paling terpapar efek

samping adalah sel darah putih, khususnya precursor neutrofil. Hal ini

disebabkan oleh cepatnya proliferasi dari proses pembentukan sel darah

putih dan waktu hidup yang pendek, sekitar 6 sampai 12 jam. Trombosit

dengan waktu hidup 5 sampai 10 hari juga mengalami efek samping

terhadap obat sitotoksik. Sel darah yang memiliki efek paling kecil

terhadap kemoterapi adalah eritrosit dengan waktu hidup 120 hari.

Umumnya, jumlah sel darah paling rendah dialami 10 sampai 14 hari

setelah kemoterapi dengan waktu penyembuhan 3 sampai 4 minggu.

Kemoterapi yang telah direncanakan kedepannya harus ditangguhkan

untuk menunggu jumlah granulosit kembali normal. Pasien dengan

leukemia mengalami jumlah sel darah paling rendah dalam 5 sampai 7

61

hari. Pengurangan dosis obat sitotoksik perlu dilakukan terhadap beberapa

pasien dengan kondisi khusus. Misalnya, pasien dengan gangguan saluran

empedu, pasien yang sensitif terhadap kemoterapi, dan kondisi-kondisi

lainnya.

A. Anemia

Walaupun tidak mengancam jiwa seseorang, anemia merupakan efek

hematologi paling umum dari kemoterapi kanker. Kejadian anemia

bergantung terhadap beberapa faktor seperti durasi terapi dan tipe sel

malignan yang sedang mengalami terapi. Hal-hal yang dapat menyebabkan

anemia adalah kekurangan nutrisi, kemoterapi, invasi sumsum tulang

belakang oleh tumor, disfungsi renal, hemolisis. Simptom paling umum

dari anemia adalah kelelahan. Dulu, terapi utama untuk anemia adalah

transfusi darah. Namun, transfusi darah hanya digunakan untuk

manajemen akut.

Produk yang digunakan untuk terapi anemia terhadap pasien kanker

sekarang adalah darbepoetin alfa dan epoetin alfa. Kedua obat tersebut

meningkatkan hemoglobin dan hematokrit sehingga dapat mengurangi

tranfusi yang dibutuhkan dan meningkatkan kualitas hidup seseorang.

Yang membedakan kedua obat tersebut adalah darbepoetin alfa memiliki

waktu paruh yang lebih panjang daripada epoetin alfa.

Hal pertama yang perlu dilakukan adalah mengevaluasi penyebab dari

anemia. Misalnya, perlu diberikan suplemen zat besi jika penyebab adalah

kekurangan nutrisi. Pasien dengan pendarahan kronis atau hemolisis tidak

dapat diberikan terapi eritropoetin ini. Kedua obat tersebut diindikasikan

hanya untuk anemia yang disebabkan oleh kanker dan kemoterapi. Terapi

dilakukan saat hemoglobin pasien kurang dari 11 g/dL dengan tujuan

meningkatkan hemoglobin sampai 12 g/dL. Respon awal yang dapat

menjadi indicator adalah peningkatan hemoglobin mencapai 1 g/dL diatas

62

garis batas atau peningkatan retikulosit absolut setelah 2 sampai 4 minggu

terapi.

Umumnya, pasien diberikan epoetin alfa sebanyak 40.000 unit sekali

dalam seminggu atau darbepoetin alfa 200 mcg setiap minggu atau 500

mcg setiap 3 minggu. Setelah 4 sampai 6 minggu, perlu dilakukan

pengecekan ulang terhadap hemoglobin. Jika peningkatan tidak mencapai

1 g/dL, perlu ditingkatkan dosis epoetin alfa mencapai 60.000 unit tiap

minggu dan darbepoetin alfa menjadi 300 mcg tiap minggunya. Suplemen

zat besi dapat diberikan melalui oral atau intravena. Terapi perlu

dihentikan jika pasien tidak menunjukkan respon positif dalam 4 sampai 6

minggu terapi dengan dosis yang lebih tinggi. Efek samping dari terapi

yang dapat ditimbulkan adalah hipertensi, kejadian thrombotic, atau

aplasia sel darah merah. Umumnya, kejadian-kejadian tersebut disebabkan

hemoglobin melebihi 12 g/dL atau peningkatan yang terjadi terlalu

signifikan. Jika hemoglobin meningkat lebih dari 1 g/dL dalam periode 2

minggu, maka dosis perlu dikurangi 25%. Jika hemoglobin melebihi 12

g/dL, terapi perlu ditangguhkan dan dimulai kembali dengan pengurangan

dosis 25% jika hemoglobin dibawah 12 g/dL.

B. Neutropenia

Ketika jumlah neutrofil dibawah 500/mm3, maka risiko infeksi meningkat.

Diagnosa infeksi yang disebabkan oleh neutropenia sulit untuk dilakukan

karena absennya simptom umum yang disebabkan oleh hilangnya leukosit.

Hasil dari diagnosa didapatkan dalam beberapa hari, tetapi pasien dengan

neutropenia dapat meninggal dalam hitungan jam jika tidak segera

ditangani. Antibiotik dipilih berdasarkan organism yang menjadi target,

simptom pasien, sensitivitas terhadap antibiotik, dan profil efek samping.

Sumber infeksi paling umum adalah autoinfeksi dari bakteri tubuh.

Obat yang umum digunakan adalah CSF (Colony-Stimulating Factors).

CSF adalah protein normal yang berperan dalam pertumbuhan dan

63

pematangan komponen sel darah. Dua obat yang paling sering digunakan

di Amerika adalah G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factors) dan

GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factors). G-CSF

(filgrastim) menstimulasi produksi granulosit neutrofil. GM-CSF

(sargramostim) menstimulasi proliferasi granulosit dan monosit, tetapi

tidak memiliki pengaruh terhadap platelet. Growth Factors juga dapat

diberikan dalam terapi.

Profilaksis primer dari neutropenia adalah CSF dalam putaran pertama

kemoterapi. Profilaksis sekunder adalah Growth Factors untuk mencegah

neutropenia ulangan. Efek samping yang dapat ditimbulkan dari GM-CSF

adalah stimulasi pelepasa sitokin dan TNF. Toksisitas paling umum dari

CSF adalah sakit pada tulang yang dapat diterapi menggunakan

asetaminofen. G-CSF diberikan sebanyak 5 mcg/kg sampai jumlah

neutrofil absolut mencapai 10.000/mm3 atau dapat juga diberikan

pegfilgrastim 6 mg sebagai dosis tunggal. Keduanya harus diberikan

antara 24 sampai 72 jam setelah kemoterapi. G-CSF perlu dihentikan

dalam 14 hari karena memiliki waktu paruh yang panjang. G-CSF dan

GM-CSF sebaiknya dberikan melalui intravena, sedangkan pegfilgrastim

tidak diberikan secara intravena. Untuk pasien yang menerima

pegfilgrastim, CSF tambahan tidak dapat diberikan dalam 10 hari.

C. Trombositopenia

Trombositopenia dapat menempatkan pasien dalam risiko pendarahan

signifikan. Transfusi platelet dilakukan saat jumlah platelet dibawat

10.000 sel/mm3. Jika terjadi pendarahan secara aktif, perlu dilakukan

prosedur pembedahan khusus. Oprelvekin dapat digunakan sebagai

profilaksis untuk pasien dengan trombositopenia tanpa malignan myeloid.

Namun, oprelvekin dapat menyebabkan retensi cairan dan toksisitas pada

jantung. Oprelvekin memiliki biaya lebih mahal daripada transfusi platelet.

Obat lain yang sedang dikembangkan adalah thrombopoetin, sebuah faktor

penstimulasi megakariosit.

64

3. Mukositis

Mukosa saluran cerna terdiri atas sel epitel dengan indeks mitosis yang

tinggi dan laju pergantian yang cepat. Mukositis dapat menyebabkan

ulserasi dengan sakit yang sangat, infeksi local, ketidakmampuan untuk

makan, minum, atau menelan. Dengan menghilangnya perlindungan dari

mukosa, maka dapat terjadi infeksi mikroba secara sistemik. Obat

sitotoksik yang paling umum menyebabkan mukositis adalah 5-FU,

doksorubisin, dan methotreksat. Sampai sekarang, cara paling efektif

untuk mencegah mukositis adalah higienis yang baik. Pasien disarankan

untuk berkumur dengan baking soda dan air garam atau saline selama

perawatan kemoterapi. Untuk pasien yang menerima obat 5-FU,

penggunaan ice (cryoterapi oral) dapat menurunkan risiko mukositis dalam

penyampaian obat sitotoksik ke mulut.

Obat yang dapat digunakan adalah keratinocyte growth factor bernama

Palifermin. Paliferming diberikan secara intravena dengan dosis 60

mcg/kg tiap hari untuk 3 hari beruturut-turut sebelum dan setelah

transplantasi stem sel hematopoetik. Efek palifermin untuk kanker non-

hematologik belum ada. Setelah terjadi mukositis, umumnya perawatan

yang dilakukan bersifat suportif. Penggunaan analgetik, baik topical

maupun sistemik, dan anastetik sering dilakukan. Beberapa kejadian

mukositis dapat berujung pada dehidrasi sehingga diperlukan hidrasi

secara intravena. Infeksi lokal yang disebabkan oleh Candida sp. Dan

virus herpes simplex sering terjadi. Perawatan dengan antijamur dan

antivirus juga dapat dilakukan, baik secara oral atau intravena ataupun

secara lokal maupun sistemik.

Pada saluran pencernaan bagian bawah, kerusakan mukosa dapat

menyebabkan diare. Diare dapat diatasi dengan pemberian cairan dan

elektrolit secara intravena. Antispasmodik perlu diberikan setelah infeksi

berlalu.

65

4. Reaksi terhadap kulit

Reaksi terhadap kulit umumnya dapat kembali ke awal dan tergantung

terhadap dosis yang diberikan. Reaksi yang umumnya terjadi adalah ruam

kulit, hiperpigmentasi, fotosensitivitas, dan perubahan pada kuku.

Umumnya, reaksi pada kulit disebabkan oleh cytarabine, 5-FU, dan

bleomisin. Pada terapi yang menargetkan EGFR (Epidermal Growth

Factor Receptor), ruam kulit sering terjadi dan perlu peringatan lebih awal

dari tenaga kesehatan agar tidak terjadi penghentian dalam penggunaan

obat.

Sampai saat ini, belum ada guideline untuk perawatan reaksi terhadap

kulit. Emolien dapat digunakan untuk pasien dengan kulit kering.

Antibiotik topikal dan sistemik juga dapat digunakan jika ruam terinfeksi.

Steroid digunakan untuk mencegah kegatalan dan inflamasi.

5. Alopesia

Alopesia tidak mengancam nyawa pasien, tetapi merupakan salah satu

efek samping yang paling membuat pasien terganggu. Alopesia adalah

kehilangan rambut yang umumnya hanya bersifat sementara. Kehilangan

rambut umumnya dimulai 1 – 2 minggu setelah kemoterapi dan

pertumbuhan kembali rambut dapat terjadi setelah kemoterapi selesai.

Untuk mencegah alopesia dapat digunakan Cryotherapy dan scalp

tourniquets. Keduanya menggunakan konsep vasokontriksi sehingga

rambut tidak terpapar terhadap obat-obat sitotoksik.

6. Extravasasi

Extravasasi umumnya disebabkan oleh vesicants, yang terdiri atas

anthrasiklin, aktinomisin D, alkaloid vinca, mitomisin C, mustard

nitrogen, dan taxane. Kerusakan ini dapat menyebabkan nyeri

berkepanjangan, infeksi, dan ketidakmampuan bergerak. Extravasasi

dicegah dengan melakukan administrasi secara baik. Sodium thiosulfat

66

dapat digunakan untuk menetralisir mustard nitrogen. Dimethyl sulfoksida

digunakan untuk anthrasiklin dan mitomisin C.

7. Kemandulan

Kemandulan dan disfungsi seksual dapat terjadi baik kepada wanita

maupun pria. Pada pria, penyembuhan terhadap spermatogenesis tidak

dapat diprediksi. Pada wanita, terjadi amenorrhea, atrofi epitel vagina, dan

simptom menopause. Alkylating agent memiliki efek buruk terhadap

fungsi reproduktif.

8. Kanker Sekunder

Kanker sekunder yang paling sering ditemukan adalah sindrom

myelodisplastik. Kanker sekunder tersebut telah ditemukan pada

perawatan Limfoma Hodgkin, Leukemia akut, NHL, kanker payudara, dan

kanker ovarium. Umumnya, kanker sekunder disebabkan oleh alkylating

agents dan radioterapi.

67

BAB III

PENUTUP

3.1 Kesimpulan

Kemoterapi adalah penggunaan obat-obatan untuk membunuh atau

memperlambat pertumbuhan kanker. Tujuan kemoterapi adalah untuk mencegah

penyerangan , perkembangan, dan metastasis dari sel kanker yang akhirnya dapat

membunuh host (pasien). Mekanisme kerja obat-obat kemoterapi ada2 yaitu Obat

CCS (cell cycle specific) dan Obat CCNS (cell cycle non specific). Obat CCS (cell

cycle specific) adalah obat yg mekanismenya bekerja spesifik pada sel tumor yang

sedang membelah, efektif bila fraksi pertumbuhan sedang tinggi. Sedangkan obat

CCNS (cell cycle non specific) obat kemoterapi yang mekanisme kerjanya

membunuh sel tumor pada fase proliferasi dan fase istirahat.

Beberapa jenis obat kemoterapi adalah antimetabolit, microtubule-

targetting drugs, agen alkilasi, heavy metal compounds, topoisomerase inhibitor.

Obat golongan microtubule targeting drugs bekerja spesifik pada mikrotubul.

Agen alkilasi bekerja dengan cara sebuah reaksi dari basa guanin di dalam sekuen

DNA. Heavy metal copounds bekerja dengan cara menghambat sintesis DNA atau

RNA. Topoisomerase inhibitor menghambat enzim topoisomerase.

Pemberian kemoterapi perlu diberikan dengan pramedikasi. Premedikasi

merupakan terapi obat-obatan yang diberikan kepada pasien beberapa menit atau

beberapa jam sebelum dilakukan kemoterapi untuk mencegah timbulnya efek

samping atau reaksi hipersensitivitas yang tidak diinginkan.

3.2 Saran

Dengan adanya obat-obatan kemoterapi diharapkan para penderita kanker

tidak langsung putus asa mengenai harapan hidupnya. Karena kemoterapi ini

dapat membantu para penderita kanker tesebut. Dan kami menyarankan kepada

para penderita kanker untuk berkonsultasi dengan dokter mengenai pengobatan

kankernya apakah kemoterapi terapi yang teapat untuk dirinya atau tidak.

68

DAFTAR PUSTAKA

Goodman & Gilman‘s.2006. The Pharmacological Basis Of Therapeutics - 11th.

Skeel, Roland. 2007.Handbook of Cancer Chemotherapy.Ohio : Lippincott

Williams & Wilkins.

Dipiro, Joseph.2008. Pharmacotheraphy “A Pathophysiologic Approach”. US :

The McGraw Hill

Cisplatin. CAS No. 15663-27-1. Report on Carcinogens. Eleventh Edition

Nguyen, Aaron N, et al. 2010. Lung Cancer: Targets and Therapy 2010:1 119–

140. US : 2010 Dove Medical Press Ltd

http://www.kalbemed.com/Products/Drugs/Branded/tabid/245/ID/3266/

Carboplatin-Kalbe.aspx

http://ccrc.farmasi.ugm.ac.id/?page_id=2224

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a696019.html

69

LAMPIRAN

Jawaban dan Pertanyaan

1. Apakah ada ciri khas khusus obat kanker untuk mengobati suatu kanker?

(misal obat a untuk kanker x dan obat b untuk kanker y) à

Buat obat kanker memang belum bisa dispesifik untuk kanker apa. Rata-rata obat

kemoterapi dapat digunakan untuk banyak jenis kanker. Umumnya, yang dilihat

adalah siklus sel dari sel kanker yang akan diserang sehingga obat sitotoksik yang

digunakan dapat ditentukan. Namun, sekarang mulai berkemban obat biologik

yang dapat menyerang sel spesifik yang merupakan sel kanker dengan melihat gen

yang termutasi. Tetapi, tetap dapat digunakan untuk beberapa jenis kanker, tidak

hanya kanker jenis tertentu saja.

2. Algoritma terapi untuk pengobatan kanker

Algoritme Pengobatan kanker à tidak ada petunjuk algoritme khusus.

Pemilihan Pengobatan untuk Pasien Kanker

1. Menyusun Tujuan Pengobatan

A. Berdasarkan Perspektif Pasien

Pasien penderita kanker biasanya akan bertanya apa yang dapat dilakukan untuk

mengatasi kanker yang dideritanya. Biasanya tim medis akan memberikan

rekomendasi pengobatan sesuai tujuan dan yang telah disepakati oleh pasien

karena bila dokter langsung menentukan pengobatan yang harus dijalani pasien

secara mutlak belum tentu pasien akan menerimanya dikarenakan pengobatan

yang harus dijalani pasien cukup keras sehingga mereka juga harus memikirkan

tingkat kesanggupan pasien untuk menjalani pengobatan.

B. Berdasarkan Perspektif Medis

Tujuan pengobatan harus ditentukan secara jelas diantaranya untuk

menyembuhkan pasien kanker, memperpanjang hidup atau hanya meredakan

gejalanya. Tim medis haruslah paham terhadap riwayat dan sifat dari kanker yang

akan diobati.

70

Hal-hal yang harus diperhatikan :

1. Apa tujuan dari pengobatan? ( penyembuhan, memperpanjang hidup atau

meredakan gejala)

2. Seberapa agresif terapi harus diterapkan untuk mencapai tujuan yang telah

ditetapkan?

3. Terapi apa yang akan dilakukan?

4. Bagaimana efektifitas dari terapi tersebut?

5. Apa kriteria untuk menentukan durasi terapi?

2. Pilihan pengobatan kanker berdasarkan modalitas

A. Pembedahan

Cara paling efektif untuk meneyembuhkan kanker namun jika sel kanker hanya

terbatas pada daerah tertentu dan dapat dipastikan bahwa semua sel-sel kanker

dapat dihilangkan tanpa terlalu mengorbankan struktur vital. Tidak dianjurkan jika

risiko operasi lebih besar dari risiko kanker. Biasanya digunakan pada pasien

penderita kanker non hematologi.

B. Radioterapi

Digunakan untuk pengobatan kanker secara lokal jika operasi benar-benar tidak

dapat menghilangkan kanker atau jika operasi akan sangat berisiko mengganggu

struktur vitak tubuh. Radioterapi bisa dilakukan apabila sel kanker dari pasien

memiliki sensitifitas terhadap radioterapi.

C. Kemoterapi

Kemoterapi dilakukan apabila sel kanker tidak lagi terbatas pada daerah tertentu

saja melainkan telah menyebar secara sistemik.

D. Modifikasi respon biologis

Menggunakan kekebalan untuk mengendalikan perkembangan kanker dengan

meredam pemicunya (onkogen dan gen supresor). Contoh : penggunaan interferon

dan limfokin (masih dalam tahap pengembangan)

E. Terapi gabungan

71

Bila pasien datang dengan kanker dimana sudah terbentuk lesi primer yang besar

dan diduga bersifat sistemik maka bisa dilakukan terapi yang merupakan

gabungan dari operasi, radioterapi maupun kemoterapi.

3. Pengobatan Paliatif ( meredakan gejala)

Dilakukan jika kondisi kanker dari pasien tidak dapat menanggapi lagi semua

pengobatan yang telah dijalankan dan ternyata pasien telah mengalami toksisitas

dari terapi maka terapi antineoplastik harus dihentikan. Hal selanjutnya dilakukan

adalah hanya memastikan bahwa terapi yang diberikan dapat menjaga kualitas

hidup pasien.

(Handbook of Cancer Chemotheraphy 7th edition)

3. Apakah setiap stages pada kanker, pengobatan atau obat yang diberikan

sama?

Stage 0

Kanker masih berada di tempat awal terbentuk, belum menginvasi jaringan di

sekitarnya. Pada tahap ini kanker sering dapat disembuhkan dengan operasi atau

radiasi

Stage 1

Kanker kecil atau tumor yang belum tumbuh jauh ke jaringan terdekat dan belum

menyebar ke kelenjar getah bening atau bagian lain dari tubuh. Hal ini sering

disebut dengan kanker stadium dini.

Stage II dan III

Tahap ini menunjukkan kanker atau tumor yang berukuran lebih besar, telah

tumbuh ke jaringan terdekat , dan telah menyebar ke kelenjar getah bening, tetapi

tidak menyebar ke organ lain

Stage IV

Tahap ini berarti bahwa kanker telah menyebar ke organ lain. Hal ini juga dapat

disebut kanker metastatik atau stadium lanjut.

Contoh pengobatan pada kanker payudara

Stage 0 pada kanker payudara meliputi:

72

• Ductal carcinoma in situ (DCIS) à kondisi  noninvasive  dimana sel

abnormal terdapat di ducts of the breast

• Lobular carcinoma in situ (LCIS) 

• Paget's disease of the nipple 

Pengobatan :

• Pembedahan

Lumpectomy: hanya sel-sel abnormal dan beberapa jaringan normal di sekitarnya

yang akan diangkat

Mastectomy: seluruh payudara diangkat. Setelah mastektomi, dapat memilih

untuk menjalani operasi rekonstruksi payudara

•  Terapi Radiasi

Dilakukan setelah lumpectomy. Terapi radiasi menyerang sel-sel yang telah

hilang atau berkurang akibat dari resiko kanker

• Terapi Endokrin

Dilakukan setelah pembedahan untuk mencegah kanker muncul kembali

Stage 1

Pada tahap ini, kanker mulai terbentuk.

- Stage IA, tumor berukuran 2 cm atau lebih kecil namun tidak menyebar

luas ke bagian yang lain

- Stage IB, small clusters (kurang lebih 0.2 mm) dari sel kanker  ditemukan

pada nodus limfa

• Pengobatan :

- Lumpectomy + radiation

- Mastectomy

- Lymph node removal 

- Kemoterapi

Pada stadium II dan III dilakukan pembedahan dan radiasi yang diikuti dengan

kemoterapi untuk memperkecil ukuran tumor atau menghambat perkembangan sel

kanker. Pada tahap ini penggunaan kemoterapi lebih ditingkatkan

Pada stadium IV, pembedahan umumnya jarang dilakukan karena kemungkinan

kanker terangkat semua sangat kecil. Hal itu disebabkan karena sel kanker sudah

73

menyebar ke organ lain. Oleh karena itu, hormonal therapy, chemotherapy,

targeted therapies sangat di intensifkan untuk pengobatan.

Obat yang digunakan pada tiap stage dalam pengobatan kanker

kemungkinan besar hampir sama namun yang membedakannya adalah :

Dosis

Pada stage 0 dan 1 penggunaan kemoterapi digunakan untuk mencegah sel kanker

kembali sedangkan pada stage 4 kemoterapi digunakan untuk terapi utama. Oleh

karena itu, dosis pada stage IV lebih besar dibanding pada stage 0 dan 1

Intensitas

Intensitas penggunaan kemoterapi pada stage IV lebih intesif dibandingkan pada

stage 0 dan I

Mekanisme kerja yang diinginkan

Menghambat ribonucleotide reductase à Hydroxyurea

Menghambat siklus biosintesis purin dan menghambat sintesis dTMP à

Methotrexate

Merusak DNA dan mencegah perbaikan DNA à Etoposide, Teniposide,

Irinotecan, Topotecan

Efek samping yang ditimbulkan

Kondisi patofisologis pasien

Seseorang yang sedang mengkonsumsi allopurinol karena menderita penyakit

gout dapat menggangu kinerja dari 6-MP sehingga dosis 6-MP harus dikurangi

ketika allopurinol diberikan secara bersamaan dengan 6-MP

4. Kapan kanker dapat diobatidengankemoterapi, di bedahatau di radiasi?

Umumnya kanker diobati dengan radiasi dan pembedahan. Namun radiasi dan

pembedahan ini hanya efektif menyembuhkan kanker lokal saja. Sehingga untuk

kanker yang sudah bermetastasis gagal untuk menghilangkan seluruh sel kanker

yang ada sehingga digunakan kemoterapi.

Kemoterapi tidak dianjurkan pada stadium awal, karena dapat menyebabkan

mielosupresi. Kecuali untuk hematomalignancy seperti leukemia baru

penangannya langsung dengan kemoterapi.

74

5. Mengapa jika dilakukan kemoterapi ada tahapan siklusnya atau ada jeda

waktunya?

Siklus kemoterapi adalah waktu yang diperlukan untuk pemberian satu

kemoterapi . Untuk satu siklus umumnya setiap 3 atau 4 minggu sekali, namun

ada juga yang setiap minggu. Sudah ditentukan untuk masing-masing jenis kanker

berapa siklus harus diberikan dan berapa interval waktu antar siklusnya. Siklus

dan lamanya bergantung kepada tipe kanker, letak kanker dan tingkat

keparahannya. Semakin parah kanker tersebut, maka semakin banyak siklus

kemoterapinya. Biasanya antara satu siklus kemo dengan siklus kemo lainnya

diberikan jarak/jeda. Jeda atau jarak ini bertujuan untuk pemulihan dari efek

samping yang tidak diinginkan. Tujuan lainnya adalah untuk memberi kesempatan

untuk jaringan normal untuk tumbuh kembali

6. Apakah penggunaan alkilasi agent masih boleh digunakan atau

penggunaannya dibatasi karena banyak menimbulkan efek samping?

Berikan alasan?

Masih digunakan karena Alkilatyng agent merupakan obat sitotoksik lini pertama

untuk kemoterapi kanker. Obat ini juga bekerja non spesifik, artinya obat ini

bekerja aktif pada semua siklus hidup sel. Jadi, dia lebih efektif terhadap sel

kanker yang berproliferasi rendah atau sedang.

7. Apakah perbedaan dari kedua jenis topoisomerase? Apakah ada

perbedaan antara antrasiklin dan antrasendion? Apakah targetanya sama

atau beda?

Enzim DNA Topoisomerase I dan DNA Topoisomerase II. Fungsinya adalah

memperbaiki dengan cara memotong salinan DNA yang salah, akan tetapi untuk

enzim topoisomerase II, khusus untuk menangani masalah yang lebih rumit.

Prinsip kerja dari enzim Topoisomerase I adalah mengatasi terjadinya kusut pada

DNA. Jadi analoginya seperti ada karet gelang dipilin-pilin terus, sampai akhirnya

abis pilinannya, kalo ada yang maju ke arah pilinan yang semakin ketat untuk

mengatasi masalah yang seperti itulah enzim ini bekerja. Topoisomerase I akan

memotong salah satu dari untai DNA, yang tadi dianalogikan sebagai karet

75

gelang. Kerja Topoisomerase I itu berlangsung secara spontan (sigap), hanya

memotong satu untai DNA (abis itu langsung disambungin lagi), mempunyai

mekanisme ligasi dan nukleasi. Karena kinerjanya yang spontan inilah mengapa

enzim Topoisomerase I tidak membutuhkan ATP untuk beroperasi.

Berbeda dengan enzim Topoisomerase I, pada enzim Topoisomerase II beroperasi

dengan membutuhkan ATP, dan untuk memperbaiki kesalahan, terdapat dua

rantai DNA yang dipotong. Berikut adalah gambar perbedaan dari prinsip kerja

dari enzim Topoisomerase I dan Topoisomerase II:

Antrasiklin dan antrasenedion hanya memiliki perbedaan pada struktur kimianya

saja tetapi untuk target obat tersebut sama yaitu pada enzim DNA topoisomerase

II karena keduanya adalah derivat antrasen yang memiliki target yaitu enzim DNA

topoisomerase II. Mitoxantron sebenarnya masih derivat dari doksorubisin yang

hanya modifikasi struktur sehingga toksisitasnya berkurang tetapi aktivitasnya

pun juga berkurang.

8. Apakah kanker sekunder yang muncul akan sama dengan kanker primer

atau berbeda?

Tidak sama dengan kanker primer. Jika kanker yang muncul sama, maka kanker

primer dianggap belum selesai ditangani. Namun, perlu ditekankan lagi bahwa

untuk muncul kanker sekunder adalah kejadian yang langka.

9. Apakah obat untuk mual muntah yang disebabkan pada kemterapi sama

dengan obat mual muntah biasa?

76

obat yang digunakan untuk antisipasi mual muntah akibat kemoterapi adalah

golongan kortikosteroid (dexametason), dapat pula dikombinasi dengan golongan

SSRI (dolasetron, ondansetron) dan substance P sesuai tingkatan potensi emetik

dari agen kemoterapi yang digunakan sedangkan pada mual muntah pada

umumnya dapat digunakan obat golongan tersebut maupun golongan lain secara

tunggal maupun kombinasi sesuai dengan penyebab dan keparahan dari mual dan

muntah tersebut

Tambahan Etoposide dan dan teniposide memiliki sifat yang sama dengan vinca

alkaloid dan termasuk agen spesifik siklus sel karena bekerja pada siklus fase S

dan awal G2 (Dipiro, Pharmacotheraphy 7th edition)

77