Katabolisme Heme Menghasilkan Bilirubin Dalam keadaan fisiologis pada manusia dewasa, 1-2 x 108 eritrosit dihancurkan setiap jamnya. Jadi dalam waktu satu hari, seseorang dengan berat badan 70kg akan menukarkan sekitar 6gr hemoglobin. Ketika hemoglobin dihancurkan di dalam tubuh, globin diuraikan menjadi asam amino pembentuknya yang kemudian akan digunakan kembali dan zat besi dari heme akan memasuki depot zat besi yang juga untuk pemakaian kembali. Bagian porfirin tanpa besi pada heme juga diuraikan, terutama di dalam sel-sel retikuloendotelial hti, limfa, dan sumsum tulang. Pada katabolisme hemoglobin (terutama yang terjadi pada limfa), globin mula-mula dipisahkan dari heme. Heme ini kemudian akan mengalami oksidasi dengan bantuan enzim heme oksigenase menjadi biliverdin, yang kemudian direduksi menjadi bilirubin oleh biliiverdin reduktase. Biliverdin merupakan pigmen kehijauan yang dibentuk melalui oksidasi bilirubin. Bilirubin yang berasal dari reduksi biliverdin disebut juga bilirubin indirect/ tak terkonjugasi. Bilirubin tak terkonjugasi larut dalam lemak, tetapi tidak larut dalam air, sehingga tidak bias diekskresikan dalam empedu atau urine. Bilirubin tak terkonjugasi berikatan dengan albumin plasma dalam suatu kompleks larut air. Kemudian diangkut oleh darah ke sel-sel hati. Metabolisme bilirubin dalam hati berlangsung dalam tiga lankah : ambilan, konjugasi, dan ekskresi. Di hati, bilirubin dilepaskan dari albumin dan diambil pada permukaan sinusoid hepatosit oleh dua protein hati, yaitu protein Y dan Z. sisitem pengangkutan yang difasilitasi ini mempunyai kapasitas yang sangat besar sehingga sekalipun dalam keadaan patologik, system itu tampaknya tidak membatasi kecepatannya dalam metabolisme bilirubin. Bilirubin bersifat nonpolar dan akan tertahan di dalam sel jika tidak dibuat menjadi dapat larut dalam air. Hepatosit akan mengubah bilirubin menjadi bentuk polar yang dapat diekskresikan dengan mudah ke dalam empedu dengan penambahan molekul asam glukoronat, proses ini dinamakan konjugasi. Konjugasi bilirubin dengan asam glukoronat dikatalisis oleh enzim glukoronil transferase dalam retikulun endoplasma. Hal ini akan membentuk bilirubin monoglukuronida dan selanjutnya akan dikonversikan menjadi bentuk diglukoronida. Sebagian besar bilirubin yang diekskresikan ke dalam empedu berada dalam bentuk bilirubin diglukoronida. Langkah terakhir dalam metabolisme bilirubin hati adalah transport bilirubin terkonjugasi melalui membrane sel ke dalam empedu melalui suatu proses aktif. Bilirubin tak terkonjugasi tidak diekskresi ke dalam empedu, keecuali setelah proses fotooksidasi atau fotoisomerisasi. Setelah bilirubin terkonjugasi mencapai ileum terminalis dan usus besar, glukoronida dilepaskan oleh enzim bakteri usus, -glukoronidasi, menjadi senyawa tidak berwarna, yaitu urobilinogen. Di ileum terminalis dan usus besar, sebagian kecil urobilinogendiserap kembali dan diekskresikan kembali lewat hati untuk menjalani siklus urobilinogen enterohepatik. Normalnya, sebagian besar urobilinogen tidak berwarna yang terbentuk di dalam kolon oleh flora feses akan teroksidasi di sana menjadi urobilin (senyawa berwarna) dan diekskresikan ke dalam feses. Warna feses yang berubah menjadi lebih gelap ketika dibiarkan terpajan udara disebabkan oleh oksidasi urobilinogen yang tersisa menjadi urobilin.