Kanker Gaster

Pendahuluan

Secara global, kanker gaster menempati urutan keempat diantara kanker

yang paling sering terjadi,1 dan menempati urutan kedua sebagai penyebab

kematian karena kanker.2 Kanker lambung menempati peringkat kedua setelah

kanker paru-paru dengan estimasi 755,500 kasus baru yang terdiagnosa. Insiden

dari penyakit ini telah menurun secara bertahap, dikarenakan perubahan dalam

diet, dan faktor lingkungan. Penurunan insiden dari kanker lambung terdapat pada

Amerika Serikat, dimana penyakit ini menempati urutan 14 dalam tingkat

kematian karena kanker, dengan estimasi 21,900 kasus baru dan 13,500 kematian

pertahunnya. Dengan perkecualian pada beberapa negara didunia, dimana

prognosis penyakit ini masih tetap buruk. Keseluruhan 5-year survival rate di

Amerika Serikat dan kebanyakan negara barat bervariasi dari 5% sampai 15%.

Hal ini bisa terjadi disebabkan multifaktorial. Tidak jelasnya faktor resiko yang

ada dan gejala penyakit yang tidak spesifik, dan insiden yang relatif rendah telah

mengakibatkan penyakit ini sering terdiagnosa pada stadium lanjut pada negara-

negara Barat. Di Jepang, dimana penyakit ini merupakan endemik, pasien

didiagnosa pada stadium dini yang dapat terlihat pada 5-year survival rate sebesar

50%.3

Meskipun insiden dari kanker lambung telah menurun secara dramatis

pada beberapa dekade terakhir, penurunan insiden hanya terlihat pada tumor yang

berada dibawah gastric cardia. Jumlah pasien baru yang terdiagnosa dengan

adenokarsinoma pada bagian proksimal lambung dan gastroesophageal junction

telah meningkat sejak pertengahan 1980. Fakta yang mengganggu adalah bahwa

tumor ini lebih agresif dibandingkan dengan tumor yang berada pada bagian distal

dan penanganannya lebih kompleks. Satu-satunya penanganan kuratif yang telah

terbukti adalah pembedahan, namun meskipun setelah penanganan kuratif

gastrectomy, penyakit ini dapat muncul kembali secara regional dan distant pada

setidaknya 80% pasien. Usaha yang dilakukan untuk memperbaiki hal ini adalah

dengan terapi adjuvant sistemik dan regional saat pre- dan post-operatif. Telah

diterima secara luas bahwa tumor yang chemoresponsive lebih memiliki

keuntungan dalam hal survival. Sebagai konsekuensinya lebih ditekankan dalam

memprediksikan chemoresponsiveness pada kanker gaster.3

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Epidemiologi

Kanker gaster merupakan kanker keempat yang paling sering terjadi di

dunia. Sekitar 600,000 kasus baru terdiagnosa setiap tahunnya, dan hampir dua

pertiga dari pasien meninggal dikarenakan kanker gaster. Kebanyakan kasus (65%

sampai 75%) kanker gaster muncul pada Negara berkembang.4 Insiden dari

adenokarsinoma gaster telah menurun pada Negara-negara barat pada empat

dekade terakhir.5 Data dari Surveillance Epidemiology and End Results (SEER)

terlihat adanya penurunan insiden dari 11.7 per 100,000 penduduk pada tahun

1975 menjadi 8.8 per 100,000 penduduk pada tahun 2002 di Amerika Serikat.4

Bagaimanapun juga kanker gaster masih tetap banyak pada Negara lainnya di

dunia, dan tingkat mortalitasnya masih tetap tinggi. Age-standardized insiden dari

adenokarsinoma gaster bervariasi dari 10 per 100,000 populasi sampai melebihi

80 per 100,000 populasi (Gambar 1). Tingkat mortalitas juga bervariasi dari 5 per

100,000 populasi di Amerika Serikat sampai 35 per 100,000 populasi di Rusia

(Gambar 2).5 Di Amerika Serikat kanker gaster mempunyai insiden tertinggi pada

pria dibandingkan wanita (rasio sekitar 2:1). Insiden mulai meningkat sejak

dekade keempat dan mencapai puncaknya pada dekade ketujuh.3

Tabel 1. Insiden kanker gaster per 100.000 populasi.

Resiko seumur hidup penduduk Amerika Serikat untuk menderita kanker

gaster berkisar 1% dan meninggal dikarenakan kanker gaster berkisar 0.6%. rata-

rata usia saat terdiagnosis adalah 72 tahun. Sekitar 24% dari kanker gaster yang

terdiagnosa di Amerika Serikat hanya secara lokal, 32% mempunyai penyebaran

ke kelenjar limfe atau ke sekitar tempat primer, dan 32% mempunyai metastase. 4

Tabel 2. Tingkat mortalitas kanker gaster per 100.000 populasi, 1994-

1997.

Pada tahun 1965, Laurén mendeskripsikan dua bentuk tipe histologi dari kanker

gaster, yaitu intestinal dan diffuse. Tipe intestinal muncul dari lesi prekanker

seperti atropi gaster atau intestinal metaplasia pada gaster; lebih sering muncul

pada pria, pada populasi usia lanjut dan memperlihatkan tipe histologis yang

dominan dimana kanker gaster merupakan epidemic, yang menyarankan adanya

faktor lingkungan yang berperan dalam hal etiologi. Tipe diffuse tidak muncul

dari lesi prekanker yang telah ada sebelumnya, yang memperlihatkan tipe

histologi utama pada area endemic, muncul lebih sering pada wanita dan berusia

muda, dan mempunyai hubungan yang tinggi dengan kondisi familial (golongan

darah tipe A), yang menyarankan adanya faktor genetik yang berperan dalam hal

etiologi. Perubahan insiden dari kanker lambung diantara populasi seiring waktu

atau antara populasi secara geografis merefleksikan adanya perbedaan atau

perubahan dalam hal insidensi kanker gaster tipe intestinal. 3

Gambar 1. Insiden kanker gaster di Amerika Serikat.

Insiden tertinggi dari kanker gaster ditemukan di jepang, amerika selatan,

eropa barat dan timur tengah. Pada kebanyakan Negara tingkat mortalitas hampir

setara dengan tingkat insiden, di Chile dan Costa Rica, tingkat mortalitas melebihi

40 per 100,000 populasi. Berkebalikan dengan daerah insiden yang rendah, seperti

New Zealand dan Australia, mempunyai tingkat mortalitas kurang dari 10 per

100,000 populasi. Di Jepang, meskipun epidemic dari kanker gaster, telah terlihat

penurunan mortalitas sejak 1970 sebagai hasil dari dilakukannya screening

berskala besar.3

Tabel 3. Distribusi usia kanker gaster pada Memorial Sloan Cancer Center

1985-2004.

Penelitian pada populasi imigran yang berpindah dari daerah resiko tinggi ke

daerah resiko rendah telah menghasilkan kesimpulan bahwa lingkungan berperan

dalam pembentukan dari kanker gaster, dan paparan lingkungan pada awal

kehidupan merupakan hal yang esensial dalam pembentukan kanker gaster.

Karena meskipun telah berpindah dari daerah resiko tinggi ke daerah resiko

rendah, resiko menderita kanker gaster tetap persisten meskipun telah terjadi

perubahan pola diet.3

Meskipun insiden dari kanker gaster distal telah menurun, tetapi insiden dari

kanker gaster kardia dan proksimal terutama pada gastroesophageal (GE)

junction dan distal esophagus tetap meningkat.3,4,5 Pada penelitian The Rochester

Epidemiology Project menunjukkan penurunan pada kanker gaster, tetapi hanya

pada kanker gaster distal dan tipe intestinal, insiden dari kanker gaster proksimal

dan kanker gaster tipe diffuse tetap stabil. Peningkatan lesi gaster proksimal

sekitar 4.3% pada pria kulit putih, 4.1% pada wanita kulit putih, 3.6% pada pria

kulit hitam dan 5.6% pada wanita kulit hitam. Perubahan trend ini

mengkhawatirkan karena kanker gaster proksimal mempunyai prognosis yang

lebih buruk bila dibandingkan dengan kanker gaster distal.3 Pergeseran kanker

gaster dari distal ke proksimal telah ditunjukkan pada berbagai penelitian dan

memperlihatkan adanya faktor lingkungan yang beperan dalam patogenesis dari

kanker gaster.4 Prevalensi obesitas yang meningkat di Amerika Serikat mungkin

merupakan salah satu faktor, karena BMI dan asupan kalori telah dihubungkan

dengan adenokarsinoma pada esophagus distal dan gastric cardia.3

2.2 Faktor Resiko

Dua bentuk dari kanker gaster dapat dibedakan dari faktor resiko dan

histologinya. Kanker gaster tipe difuse dihubungkan dengan faktor herediter dan

lokasi kanker proksimal dan tidak muncul dari lesi prekanker (intestinal

metaplasia atau dysplasia). Kanker gaster tipe intestinal berlokasi lebih ke distal,

muncul pada usia muda, lebih sering bersifat endemik, berhubungan dengan

perubahan inflamasi dan infeksi Helicobacter pylori.6

1. Diet. Kanker gaster telah dihubungkan dengan daging merah, cabai, merica,

ikan, makanan yang diasamkan, diasinkan, diasapkan, diet tinggi karbohidrat,

rendahnya konsumsi lemak, protein dan vitamin A, C, dan E. Makanan yang

diasamkan, diasinkan, diasapkan merupakan faktor resiko “probable” kanker

gaster menurut panel ahli WHO/FAO,3,4,6,7 efek karsinogenik dari makanan yang

diasamkan, diasinkan, diasapkan dikarenakan tingginya kandungan garam dan

nitrat. Pada penelitian dengan menggunakan hewan, terlihat adanya efek

karsinogenik dari N-nitroso compounds (N=-nitro-N-nitrosoguanidine), Nitrat

dirubah mejadi carcinogenic nitrite compounds pada gaster.4 Sedangkan diet

selenium, zinc, cooper, besi, dan mangan dihubungkan dengan rendahnya resiko

kanker gaster.3,6,7 Gastric bacteria (lebih sering terdapat pada gaster yang

achlorhydric pada pasien dengan atrophic gastritis) merubah nitrate menjadi

nitrite, yaitu sebuah karsinogen.3,7 Menurunnya konsumsi dari makanan tinggi

nitrat terlihat sebagai penyebab menurunnya kanker gaster pada utara US dan

Eropa barat.4,7

2. Infeksi. pada tahun 1982, Marshall dan Warren mengisolasi H.pylori untuk

pertama kali dari biopsi epitel gaster. Peranan H.pylori dalam menginisiasi cedera

mukosa dan terjadinya gastritis atropik kronis telah diketahui dengan baik. Pada

pasien yang menjalani reseksi karena kanker gaster tipe intestinal, teridentifikasi

H.pylori pada jaringan nonkanker pada hampir 90% pasien, bila dibandingkan

dengan 32% kanker gaster tipe difuse.3,6 Beberapa penelitian juga melaporkan

hubungan yang signifikan antara infeksi H.pylori dan kanker gaster, terutama

kanker gaster distal. Pembentukan kanker gaster berhubungan dengan

meningkatnya level antibody immunoglobulin G dan paling tinggi ketika interval

antara infeksi H.pylori dan diagnosis kanker gaster lebih dari 10 tahun. Peneliti

lainnya juga menemukan tingginya infeksi H.pylori pada pasien dengan kanker

gaster tipe intestinal namun tidak pada kanker gaster tipe difuse. Meskipun

H.pylori di perhitungkan oleh World Health Organization (WHO) sebagai

carcinogen kelas 1,3,5

Gambar 2. Infeksi H.pylori biasanya didapat saat usia muda. Infeksi akut akan menyebabkan

hipochlorhydria sementara dan jarang terdiagnosa. Gastritis kronik akan terbentuk pada seseorang dengan

koloni persisten, tetapi 80-90% asimptomatik. Perjalanan klinis lebih jauh bergantung pada faktor host dan

bakteri. Pasien dengan output asam lambung yang tinggi akan mempunyai gastritis predominan antral, yang

merupakan predisposisi ulkus duodenum. Pasien dengan output asam lambung yang rendah akan memiliki

gastritis dari body gaster, yang merupakan predisposisi dari ulkus gaster dan memulai inisiasi kanker gaster.

Infeksi H.Pylori juga menyebabkan pembentukan mucosa associated lymphoid tissue (MALT) pada mukosa

gaster. Lymphoma malignant yang muncul dari jaringan MALT merupakan komplikasi lainnya dari

H.pylori yang jarang terjadi.

Pada penelitian insiden dari infeksi H.pylori berkisar 61% dan 76%,

mengindikasikan bahwa kebanyakan infeksi tidak membentuk kanker gaster dan

faktor lainnya penting sebagai pathogenesis.3 Resiko pasien dengan infeksi kronik

H.pylori meningkat sebesar tiga kali,7 tetapi sejak H. pylori terdapat pada 80%

pasien di Negara berkembang, adanya bakteri ini mempunyai nilai yang kurang

bermakna ketika terdeteksi dan mayoritas pasien yang memiliki infeksi H. pylori

memiliki gastritis kronik. 5Seperti yang telah diketahui bahwa H.pylori merupakan

mikroorganisme penting dalam pembentukan ulkus peptikum. Yang menarik

adalah pada pasien dengan riwayat ulkus peptikum lebih sering terjadi kanker

gaster bila dibandingkan pada pasien tanpa infeksi H.pylori, dan pasien dengan

riwayat ulkus duodenum mempunyai resiko yang rendah untuk terjadinya kanker

gaster. Hal ini mungkin dikarenakan pada beberapa pasien membentuk antral-

predominant disease (predisposisi untuk ulkus duodenum dan bersifat proteksi

terhadap kanker gaster), sementara pada pasien yang dengan gastritis corpus-

predominant, mengakibatkan hypochlorhydria dan merupakan predisposisi dari

ulkus peptikum dan kanker gaster. Yang menarik juga bahwa pasien dengan

infeksi H.pylori mempunyai resiko yang rendah untuk terbentuknya

adenocarcinoma dari esophagus distal dan regio cardia. Mungkin karena corporeal

gastritis menurunkan sekresi asam lambung, sehingga mengurangi sekresi asam

lambung, dan mengurangi kemungkinan reflux dan resiko Barrett’s esophagus,

yang merupakan lesi precursor dari kanker gaster. Meskipunn infeksi H.pylori

telah secara jelas merupakan faktor resiko untuk terjadinya kanker gaster, namun

harus diketahui bahwa pembentukan kanker gaster merupakan multifaktor. Tidak

semua pasien dengan kanker gaster mempunyai infeksi H. pylori, dan pada

beberapa daerah terdapat prevalensi tinggi dengan infeksi kronik H. pylori dan

rendahnya prevalensi dari kanker gaster (the "African enigma").7 Virus Epstein-

Barr telah diidentifikasi pada kanker gaster dengan fitur lymphoepithelioid, dan

berhubungan dengan kanker pada usia muda dan berlokasi pada kardia.3,6

Gambar 3. Photomicrograph dari Epatein-Barr Virus (EBV) pada kanker gaster. Epstein-Barr Virus (EBV)-

encoded RNA I (EBER I) pada in situ hybridization memperlihatkan transcripts EBER I (berwarna gelap)

pada nukleus sel tumor.

3. Herediter dan Ras. African, Asian, dan Hispanic Americans mempunyai resiko

yang tinggi untuk menderita kanker gaster bila dibandingkan dengan orang kulit

putih. Pola histologi difuse terlihat predominan pada keluarga dengan beberapa

anggota keluarga yang terkena kanker.6 munculnya kanker gaster yang tersebar

pada kerabat terdekat memperlihatkan bahwa terdapat kemungkinan genetik untuk

terjadinya kanker gaster, dengan insiden berkisar 1%-15% dari semua kanker

gaster. Contohnya adalah pada keluarga Bonaparte, napoleon, ayahnya dan

kakeknya meninggal dikarenakan kanker gaster. Kanker gaster juga muncul pada

anggota keluarga yang terdiagnosa dengan hereditary nonpolyposis colorectal

cancer (HNPCC) dan Li-Fraumeni syndrome.3 Berbagai varian dari abnormalitas

genetik telah dideskripsikan, dimana kebanyakan kanker gaster bersifat aneuploid.

Abnormalitas genetik yang paling sering terlibat pada kanker gaster adalah pada

gen p53 dan COX-2. Lebih dari dua pertiga kanker gaster mempunyai deletion

atau suppression dari tumor supresor gen p53. Dan dengan proporsi yang sama

pada overexpression gen COX-2. Pada kolon, tumor dengan upregulation gen

COX-2 mempunyai apoptosis yang tersupresi, lebih angiogenesis dan potensial

metastase yang tinggi. Kanker gaster yang overexpress terhadap gen COX-2

terlihat lebih agresif.7 Familial gastric cancer telah diidentifikasikan dan

berhubungan dengan mutasi gen E-cadherin, seperti yang terlihat pada keluarga

Bonapartes. Adanya mutasi gen e-cadherin menyebabkan resiko untuk menderita

kanker gaster sebesar 60–90%.5

Tabel 4. Kelainan Genetik pada kanker gaster

4. Anemia pernisiosa. Anemia pernisiosa membawa resiko relatif yang meningkat

sebesar 3 sampai 18 kali untuk menderita kanker gaster pada populasi secara

umum pada penelitian retrospektif. Meskipun terdapat beberapa kontroversi pada

penemuan ini, namun follow-up dengan menggunakan endoscopy telah secara

umum disarankan pada pasien yang memiliki penyakit anemia pernisiosa.3,6

5. Reseksi gaster sebelumnya. Gastric stump adenocarcinomas, yang muncul

dengan periode latensi 15-20 tahun, seringkali muncul pada pasien setelah

pembedahan untuk penyakit ulkus peptikum, terutama mereka yang memiliki

hypochlorhydria dan reflux dari alkaline bile. Kanker ini berhubungan dengan

dysplasia mukosa gaster, meningkatnya level gastrin, dan memiliki prognosis

yang buruk.6 pada tahun 1922 Balfour mengamati hubungan antara pembentukan

kanker gaster pada benign disease yang sebelumnya dilakukan gastrectomy

partial. Kanker gaster stump muncul pada kurang dari 5 tahun setelah gastrectomy

partial untuk membedakan kanker gaster stump de novo dari tumor yang rekuren

secara lokal yang tak diketahui pada saat pembedahan pertama kali. Dua

metaanalisis juga membenarkan adanya peningkatan resiko kanker gaster stump

pada pasien yang telah menjalani partial gastrectomy. Peningkatan resiko ini

terlihat hanya setelah setidaknya periode latensi 15 tahun, dan sedikit lebih tinggi

insidennya pada wanita. Tipe dari rekonstruksi pembedahan tidak terlihat sebagai

resiko relatif untuk pembentukan kanker gaster stump. Baas et al membandingkan

26 kanker stump dengan 24 kanker konvensional dimana virus Epstein-Barr

positif pada 9 kanker stump dan positif pada 2 kanker yang belum pernah

menjalani pembedahan sebelumnya, hal ini memperlihatkan perbedaan etiologi

pada kanker stump dan gaster yang intak sebelumnya.3

6. Dysplasia mukosa gaster grade I sampai III, dimana grade III menunjukkan

diferensiasi sel yang luas dan meningkatnya mitosis. Penemuan dari dysplasia

high-grade oleh patologis yang berpengalaman pada dua biopsy yang berbeda

telah dipertimbangkan sebagai marker untuk terjadinya kanker gaster. Intestinal

metaplasia, yaitu penggantian epitel glandular gaster dengan mukosa intestinal

telah dihubungkan dengan kanker gaster tipe intestinal. Resiko munculnya kanker

terlihat sebanding dengan luasnya metaplasia mukosa.3,6 kanker gaster seringkali

muncul pada area intestinal metaplasia. Lebih jauh lagi, resiko kanker gaster

sebanding dengan luasnya intestinal metaplasia dari mukosa gaster.7

Gambar 4. Complete intestinal metaplasia of stomach. Noted the intestinal-type crypts lined with goblet

cells and intestinal absorptive cells

7. Polip gaster. Setidaknya setengah dari polip adenomatous menunjukkan

perubahan carcinomatous pada beberapa penelitian. Pasien dengan familial

adenomatous polyposis (FAP) memiliki insiden yang tinggi dari kanker gaster

sekitar 50%, dan sepuluh kali lebih sering untuk membenttuk adenocarcinoma.7

Pasien dengan polip adenomatous atau FAP hasrus menjalani endoscopi

surveillance.6 Terdapat lima tipe dari polip epithelial gaster: inflammatory,

hamartomatous, heterotopic, hyperplastic, dan adenoma. Tiga jenis pertama

mempunyai kemungkinan kecil untuk terjadinya malignansi. Adenomas dapat

membentuk karsinoma, dan harus diangkat ketika terdiagnosa. Secara kebetulan,

hyperplastic polyps (> 75% dari semua polip gaster) tidak terlihat potensial

malignansi,6 namun dapat manjadi karsinoma dengan insiden <2%.7

8. Gastritis kronik. Chronic atrophic gastritis merupakan precursor paling sering

untuk kanker gaster, terutama pada tipe intestinal. Pada penelitian di Jepang, 95%

pasien dengan kanker gaster dini mempunyai atrophic gastritis, dan pada

penelitian lainnya resiko untuk membentuk kanker gaster sebesar 20% ketika

gastritis berat melibatkan antrum, dan 5% ketika gastritis melibatkan body gaster.

Prevalensi atrophic gastritis tinggi pada usia lanjut, tetapi pada daerah dengan

insiden yang tinggi dari kanker gaster, kondisi ini juga ditemui pada usia muda.

Correa mendeskripsikan tiga pola chronic atrophic gastritis, yaitu autoimmune

(melibatkan gaster bagian proksimal), hypersecretory (melibatkan distal gaster),

dan environmental (melibatkan area multiple pada junction dari oxyntic dan antral

mukosa).6,7 Pada Ménétrier’s disease (hipertropik gastritis) juga telah diobservasi

adanya peningkatan insiden dari kanker gaster.6

Gambar 5. Chronic atrophic gastritis

9. Faktor resiko lainnya. Kanker gaster juga sering terjadi orang dengan golongan

darah A, dan juga dengan sosioekonomi rendah.6 Pemakaian tembakau terlihat

meningkatkan resiko kanker gaster,7 Pada tahun 1997, Tredaniel et al menelaah

berbagai penelitian cohort dan case-control, dan menemukan adanya hubungan

antara kanker gaster dengan merokok, 11% dari semua kanker gaster berhubungan

dengan merokok. Gammon et al juga memperlihatkan adanya resiko

adenokarsinoma gaster pada perokok.4 dan penggunaan alkohol tidak mempunyai

efek resiko terhadap kanker gaster,7 pada penelitian case-control oleh Gammon et

al tidak menunjukkan adanya hubungan antara konsumsi alkohol dengan kanker

gaster.4

2.3 Manifestasi Klinik

2.3.1 Histopatologi

Sekitar 95% dari semua neoplasma malignant gaster merupakan adenocarcinoma,

dan secara umum, terminologi kanker gaster ditujukan untuk adenocarcinoma dari

gaster. Tumor malignant lainnya sangat jarang terjadi, termasuk squamous cell

carcinoma, adenoacanthoma, carcinoid tumors, dan leiomyosarcoma. Meskipun

tidak terdapat jaringan lymphoid pada mukosa gaster, namun gaster merupakan

lokasi tersering lymphoma dari traktus gastrointestinal. Peningkatan kewaspadaan

hubungan antara mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas dan H.pylori

dapat dijelaskan, terlebih lagi adanya peningkatan dari insiden. Diferensiasi dari

adenocarcinoma dan lymphoma seringkali sulit dilakukan, namun hal ini penting

dikarenakan stadium, penanganan dan prognosisnya sangat berbeda.4

Gambar 6. Model karsinogenesis kanker

gaster.

Terdapat empat bentuk makroskopik dari kanker gaster, yaitu polypoid, fungating,

ulcerative, dan scirrhous. Pada dua bentuk pertama, massa berada pada

intraluminal. Polypoid tidak berulserasi; tumor fungating berelevasi intraluminal

tetapi juga berulserasi. Pada dua tipe terakhir, massa tumor berada pada dinding

gaster. scirrhous tumor menginfiltrasi seluruh ketebalan dinding gaster dan

menutupi area yang luas. Tumor scirrhous (linitis plastica) mempunyai prognosis

yang buruk, dan biasanya melibatkan seluruh gaster. Meskipun dapat di reseksi

dengan total gastrectomy, seringkali pada batas esophageal dan duodenal

menunjukkan adanya infiltrasi tumor pada pemeriksaan mikroskopik. Kematian

biasanya dikarenakan rekurensi pada saat enam bulan.7

Beberapa sistem staging telah diajukan berdasarkan karakteristik dari tumor

gaster. Pada tahun 1926, Borrmann memisahkan kanker gaster menjadi 5 tipe

berdasarkan gambaran makroskopiknya. Tipe I memperlihatkan kanker polypoid

atau fungating, tipe II memperlihatkan lesi ulserasi yang dikelilingi oleh batas

yang meninggi, tipe III memperlihatkan lesi ulserasi yang menginfiltrasi dinding

gaster, tipe IV merupakan tumor yang menginfiltrasi secara difuse, dan tipe V

merupakan kanker yang tidak dapat diklasifikasikan.3,4 Gambaran makroskopik

dan diferensiasi histologi bukan merupakan variabel independen faktor

prognostik. Ming telah mengajukan sistem staging histomorphologic yang

membedakan kanker gaster menjadi tipe ekspansif dengan prognosis baik dan tipe

infiltratif dengan prognosis yang buruk.3,4 Berdasarkan analisis dari 171 kanker

gaster, tumor tipe ekspansif mempunyai gambaran makroskopik polypoid atau

superficial, dimana tumor infiltratif selalu berpenampakan difuse. Klasifikasi

kanker gaster oleh Broder’s mengklasifikasikan tumor secara histologi dari 1 (well

differentiated) sampai 4 (anaplastic). Bearzi dan Ranaldi telah mengkorelasikan

derajat diferensiasi histologi dengan gambaran makroskopik pada 41 kanker

gaster primer yang terlihat pada endoscopy. Sembilan puluh persen kanker yang

protruding atau superficial mempunyai gambaran mikroskopik well differentiated

(Broder’s grade 1), dimana sekitar setengah dari lesi yang berulserasi mempunyai

gambaran poorly differentiated atau diffusely infiltrating (Broder’s grades 3 dan

4).3 WHO membagi klasifikasi histology kanker gaster menjadi 9 tipe: papillary

adenocarcinoma, tubular adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, signet-

ring cell carcinoma, squamous cell carcinoma, adenocanthoma, undifferentiated

carcinoma, unclassified carcionoma, dan carcinoid tumor.4

Tabel 5. Klasifikasi histologi kanker gaster menurut WHO

Pada tahun 1965 Laurén mengajukan system klasifikasi yang sederhana dan dapat

diterima secara luas, yang mengklasifikasikan kanker gaster menjadi bentuk

intestinal (53%), diffuse (33%), dan unclassified (14%).3,4,7 Pada penelitian terbaru

di Negara Barat, sekitar 70% pasien memiliki tumor diffuse; dan 30% memiliki

tumor tipe intestinal.4 Klasifikasi ini berdasarkan histologi tumor secara efektif

mengkarakteristikan dua variasi dari adenocarcinoma gaster yang bermanifestasi

secara berbeda pada patologi, epidemiologi, dan etiologi.3 Perbedaan diantara

kanker gaster tipe diffuse (glandular) dan tipe intestinal-type mengasumsikan

kepentingan dalam hal perubahan epidemiologi dan perdebatan mengenai

pathogenesis dari kanker gaster. 4

Gambar 7. Karsinogenesis kanker gaster tipe

intestinal.

Tahara menggambarkan alur berbeda pada karsinogenetik kedua tipe kanker

gaster tersebut. Kanker gaster tipe intestinal memperlihatkan progresi klasik

karsinogenesis yang mirip dengan kanker kolon. Paparan dari lingkungan

(contohnya diet tinggi garam, diet rendah vitamin C/E, infeksi H. Pylori)

mengakibatkan terjadinya gastritis superfisial kronik, yang kemudian akan

berprogresi dari atrophic gastritis ke intestinal metaplasia, dysplasia, dan

akhirnya kanker. Tumor tipe intestinal lebih sering terjadi pada usia lanjut dan

pada jenis kelamin laki-laki, alterasi genetik termasuk mutasi gen berikut:

microsatellite instability, DCC (deleted in colorectal cancer), dan APC

(adenomatous polyposis coli). Lesi prekanker, seperti atrophic gastritis dan

intestinal metaplasia, merupakan target utama dalam mencegah kanker gaster tipe

intestinal.4

Gambar 8. Karsinogenesis kanker gaster tipe diffuse.

Kanker gaster tipe diffuse merupakan penyakit yang sering terjadi pada usia muda

dan seringkali pada jenis kelamin wanita. Bentuk familial telah dikenali, begitu

pula hubungannya dengan golongan darah tipe A. tumor tipe diffuse merupakan

poorly differentiated dengan signet-ring cells. Penyebaran seringkali melalui

transmural dan lymphatic.4 Metastase seringkali muncul lebih dini dikarenakan

daya kohesinya kecil dan prognosisnya lebih buruk.3,4 Overexpression dari c-met,

sebuah protooncogene, sangat besar pada tumor tipe diffuse, terutama pada tumor

stadium lanjut. Penurunan fungsi dan ekspresi dari E-cadherin (CDH1), sebuah

transmembran protein yang terlibat adhesi sel, sangat unik pada kanker gaster tipe

diffuse. Berkebalikan dengan tipe intestinal, gastritis sangat jarang terjadi pada

kanker gaster tipe diffuse.4

2.3.2 Lokasi kanker

Lokasi dari tumor primer penting untuk perencanaan operasi. Beberapa dekade

yang lalu, mayoritas kanker gaster berada pada distal gaster, tetapi akhir-akhir ini

terdapat migrasi pada tumor kearah proksimal, dan diperkirakan distribusi kanker

gaster 40% distal, 30% tengah, and 30% proximal.7 Pada penelitian Ying liu dari

data the Gastric Cancer Registry of Japan yang meneliti hubungan kanker gaster

dan lokasi kanker di Jepang yang melibatkan 171721 kasus kanker gaster dari

tahun 1975-1989 didapatkan bahwa insiden tumor pada sepertiga atas gaster pada

usia muda meningkat dengan perlahan, dan terdapat peningkatan insiden yang

signifikan pada pria usia ≥ 50 tahun dan wanita ≥ 70 tahun. Insiden dari tumor

sepertiga distal menurun secara signifikan pada pria dan wanita tetapi tumor yang

berada pada sepertiga tengah hanya menunjukkan perubahan yang kecil. Jenis

kelamin pria juga menunjukkan fluktuasi insiden dibandingkan wanita. 8

Gambar 9. Insiden kanker gaster berdasarkan lokasi di jepang pada tahun

1975-1989.

Hal serupa juga diungkapkan oleh penelitian Afshin Abdi-Rad yang menelaah

data dari Tehran Cancer Institute mengenai kanker gaster dari tahun 1969-2004

yang mendapatkan peningkatan insiden dari kanker gaster sepertiga atas,

menurunnnya insiden kanker gaster sepertiga distal dikarenakan eradikasi dari H.

pylori yang mengakibatkan peningkatan kanker gaster sepertiga proksimal.9

Gambar 10. Insiden kanker gaster berdasarkan lokasi di Iran pada tahun 1969-

2003.

Gambar 11. Lokasi tersering kanker gaster.

2.3.3 Gejala

Kanker gaster biasanya tidak menjadi simptomatik sampai penyakitnya menyebar

dengan luas dikarenakan gejalanya tidak spesifik sehingga kebanyakan pasien

dengan kanker gaster terdiagnosa pada stadium lanjut.3,4 Pasien dapat mempunyai

kombinasi gejala dan tanda seperti penurunan berat badan, anorexia, fatigue, atau

nyeri epigastrium namun karena tidak terlalu berat seringkali diacuhkan.

Penemuan penurunan berat badan secara klinis tidak dapat diremehkan. Dewys et

al menunjukkan bahwa pada 179 pasien kanker gaster stadium lanjut, lebih dari

80% pasien memiliki penurunan berat badan lebih dari 10%. Pasien yang

memiliki gejala penurunan berat badan memiliki tingkat survival yang lebih

rendah bila dibandingkan dengan pasien yang tidak memiliki penurunan berat

badan.3 Gejala lainnya yaitu mual, muntah, Perdarahan gastrointestinal jarang

terjadi (5%), namun kehilangan darah kronik (chronic occult blood loss) sering

terjadi dan bermanifestasi sebagai anemia defisiensi besi. Paraneoplastic

syndromes seperti Trousseau’s syndrome (thrombophlebitis), acanthosis nigricans

(hiperpigmentasi dari axilla dan groin), atau peripheral neuropathy jarang terjadi. 7

Gambar 12. Ulcerated Gastric Cancer.

Gambar 13. A, adenocarcinoma protrusi le kumen gaster dan menginvasi dinding gaster pada

adenocarcinoma tipe intestinal; B, adenocarcinoma tipe diffuse dengan poorly differentiated areas yang

mengandung sel berisikan mucin dan sitoplasma yang jernih.

Lokasi atau tipe tumor dapat mempengaruhi gejala yang ada. Dysphagia

berhubungan dengan massa tumor yang berada pada kardia gaster dengan

penyebaran pada gastroesophageal junction, sedangkan tumor di daerah distal

bermanifestasi sebagai obstruksi gaster. Pasien dengan lesi scirrhous-type (linitis

plastica) akan mengeluh cepat kenyang dikarenakan hilangnya distensibilitas

gaster. Gejala yang biasanya ada pada pasien dengan tumor linitus plastica

termasuk nausea dan vomiting (61%), weight loss (58%), dysphagia (46%), dan

abdominal pain (38%).3,4 Vomiting yang terjadi terus menerus konsisten dengan

karsinoma antral yang mengobstruksi pylorus. Perdarahan gastrointestinal yang

signifikan jarang terjadi pada kanker gaster, tetapi bagaimanapun juga

hematemesis dapat muncul pada sekitar 10%-15% pasien.3 Pada penelitian di

Inggris, hanya 27 dari 1105 pasien dengan acute upper gastrointestinal bleeding

memiliki kanker gaster. Lebih dari 70% pasien ini memiliki kanke gaster stadium

IV dengan rata-rata survival 9 bulan. Pada penelitian ini tidak ada pasien yang

membutuhkan reseksi darurat untuk mengontrol perdarahan, dan pada 8 pasien

yang ditangani secara konservatif tidak mengalami perdarahan akut setelahnya.4

Perforasi gaster merupakan hal yang jarang terjadi, hanya muncul sekitar 1%

sampai 4% kasus. Meskipun seringkali terjadi pada pasien kanker gaster stadium

T3 dan T4, perforasi dapat muncul pada kanker gaster dini, hal ini menekankan

pentingnya analisa biopsy dan frozen section selama pembedahan darurat untuk

perforasi ulkus gaster. Reseksi gsater paliatif harus dipertimbangkan pada saat

dilakukannya laparotomi explorasi darurat.4

Sindrom paraneoplastik sangat jarang berhubungan dengan kanker gaster.

Manifestasi sistemik kutaneus termasuk diffuse seborrheic keratoses (sign of

Leser-Trelat) dan acanthosis nigricans (velvety, dark pigmented lesions) yang

melibatkan lipatan kulit dan axilla. Kelainan hematologi termasuk Trouseau’s

syndrome dan anemis hemolitik mikroangiopatik.4

Pemeriksaan fisik biasanya normal sampai terjadinya kanker gaster stadium

lanjut. penemuan klasik yang menunjukkan adanya lesi metastase pada pasien

stadium IV, diantaranya Virchow’s supraclavicular node, Sister Mary Joseph’s

periumbilical node, Pemeriksaan rectal dapat menunjukkan nodul yang keras pada

extraluminal dan anterior, yang menandakan adanya "drop metastases", atau

rectal shelf of Blumer pada cavum douglas, dan Krukenberg’s tumor yang

merupakan metastase limfatik dan/atau peritoneal yang incurable. Dapat pula

terjadi, atau aspiration pneumonitis pada pasien dengan gejala muntah dan atau

obstruksi. Jika teraba massa abdomen, menandakan tumor primer yang sangat

besar (biasanya T4). Tanda fisik stadium lanjut termasuk metastatic pleural

effusion, hepatosplenomegaly, jaundice, ascites, hematemesis, melena, dan

cachexia. Komplikasi lanjut termasuk perforasi, perdarahan, gastrocolic fistulae,

dan obstruksi.3,4,7

2.3.4 Metastase

Kanker gaster dapat menyebar secara lokal dan metastase pada jaringan limfe,

metastase peritoneal dan distant metastases. Penyebaran ini dapat secara local,

lymphatic atau hematogenous. Tumor berkembang dengan penetrasi ke dinding

gaster, ekstensi ke dinding gaster, dan menyebar ke seluruh gaster. Dua bentuk

ekstensi lokal yang memiliki dampak terapi adalah penetrasi tumor ke serosa

gaster, dimana resiko invasi tumor meningkat pada struktur sekitarnya atau

penyebaran ke peritoneal, dan keterlibatan dari kelenjar limfatik. Zinninger telah

mengevaluasi penyebaran kanker pada dinding gaster dan menemukan variasi

yang luas pada pola penyebarannya. Tumor seringkali menyebar melalui kelenjar

limfatik atau pada lapisan subserosa. Ekstensi lokal dapat juga muncul pada

esophagus atau duodenum. Penyebaran pada duodenum terjadi melalui infiltrasi

langsung melalui lapusan muskular dan melalui kelenjar limfe serosal, tetapi

secara umum tidak tersebar secara luas. Ekstensi pada esophagus muncul secara

primer melalui kelenjar limfatik submukosal. 3

Gambar 14. Pasien dengan advanced gastric adenocarcinoma. Pada CT-scan potongan transversal, terlihat

adanya ascites dan metastase hepar.

Ekstensi lokal tidak hanya muncul dengan cara radial intramural tetapi juga invasi

melalui dinding gaster untuk melibatkan struktur di sekitarnya. Ekstensi dapat

muncul melalui serosa gaster dan melibatkan omentum, spleen, adrenal gland,

diafragma, liver, pancreas, atau kolon. Data dari beberapa penelitian

memperlihatkan bahwa 60-90% pasien mempunyai tumor primer yang penetrasi

ke serosa atau menginvasi struktur disekitarnya dan setidaknya 50% memiliki

metasase limfatik. Insiden tertinggi dari metastase pada kelenjar limfatik pada

tumor yang secara diffuse melibatkan seluruh gaster. 3

Kanker gaster dapat muncul kembali pada tempat yang multipel, secara regional

dan sistemik. Dua penelitian pada autopsi memperlihatkan bahwa tingkat

kegagalan lokal setelah pembedahan kuratif berkisar 40% sampai 80%.3

Gunderson dan sosin menganalisa penelitian pada operasi yang dilakukan oleh

Wangensteen pada University of Minnesota, dimana pasien menjalani laparotomy

untuk yang kedua kalinya setelah reseksi dari tumor primer. Analisis semacam ini

berguna karena dapat memperlihatkan bagaimana modes of failure dibandingkan

dengan melihat secara sederhana metastase difuse penyakit saat autopsi. Enam

puluh sembilan persen mempunyai bukti adanya rekurensi secara lokal dan 42%

pasien mempunyai penyebaran pada peritoneal seeding. Kebanyakan dari

kegagalan lokal berada pada gastric bed (81%), meskipun rekurensi juga muncul

pada anastomosis atau stump (39%) atau pada kelenjar limfe regional (63%).

Penelitian oleh the British Stomach Cancer Group menemukan bahwa insiden

dari kegagalan lokal pada pasien yang hanya ditangani dengan pembedahan

sebesar 54%. Pada penelitian yang mengevaluasi pola kegagalan lokal oleh

Landry et al menunjukkan bahwa tingkat kegagalan lokal sebesar 38%, dengan

kebanyakan rekurensi lokal berada pada gastric bed, dan anastomosis atau gastric

stump. Insiden dari kegagalan lokal meningkat ketika tumor telah menyebar

melalui dinding gaster atau ketika terlihat adanya keterlibatan kelenjar limfe pada

saat pembedahan. Metastase pada hepar juga dapat muncul pada 30% pasien dan

penyebaran pada peritoneal sebesar 23%. Rekurensi extraabdominal relatif jarang

dan hanya muncul pada 13% pasien.3 Beberapa penelitian terbaru memperlihatkan

insiden yang tinggi dari penyebaran pada peritoneal sebagai modes of failure.

Pada sebuah penelitian cohort, penyebaran pada peritoneal terjadi sebesar 47%.3

2.4 Pemeriksaan Penunjang

2.4.1 Tumor marker

Level serum Carcinoembryonic antigen (CEA) dan CA 19-9 seringkali meningkat

pada pasien dengan kanker gaster stadium lanjut. Tetapi hanya sekitar sepertiga

dari pasien yang memiliki nilai abnormal dari CEA dan/atau CA19-9.4

Manggabungkan CEA dengan marker lainnya, seperti sialylated Lewis antigens

CA19-9 atau CA50, dapat meningkatkan sensitifitas CEA. 3 Sensitifitas dari CEA

rendah dan ketika nilainya meningkat, levelnya tidak berhubungan dengan

stadium yang ada, dikarenakan rendahnya sensitifitas dan spesifitas, marker ini

tidak mempunyai peranan sebagai screening test pada pasien resiko tinggi.3,4

Tumor-associated glycoprotein antigen, TAG-72 (CA 72-4 assay), dapat berguna

sebagai tumor marker post reseksi, pada sebuah penelitian CA 72-4

memperlihatkan spesifitas 40% – 50% dan sensitifitas 100%. Gen E-cadherin,

yang didapatkan pada bentuk familial dari kanker gaster, mungkin sangat berguna

sebagai marker genetik pada penyakit yang rekuren, dengan sensitifitas 59% dan

spesifitas 75%. Vascular endothelial growth factor (VEGF) juga telah diajukan

sebagai marker post operatif. Nilai serum VEGF yang lebih besar dari 533 pg/mL

ditemukan sebagai faktor independen untuk cancer-specific survival. Tidak

terdapat tes laboratorium tunggal yang dapat mendeteksi adanya kanker gaster

rekuren. Tehnik terbaru sedang diteliti untuk mendeteksi individu dengan resiko

tinggi kanker gaster berdasarkan komposisi genetik. Tehnologi ini termasuk

cDNA microarray, serial analysis of gene expression (SAGE), differential

display, dan subtractive hydridization.4

2.4.2 Upper Gastrointestinal Barium Examination (UGI)

The upper gastrointestinal barium examination (UGI) merupakan modalitas

primer untuk mendeteksi kanker gaster. Meskipun endoscopy memiliki kelebihan

dibandingkan UGI, namun UGI tetap menjadi pemeriksaan diagnostik yang sering

digunakan karena kurang invasif, tidak membutuhkan sedasi, dan biaya yang

rendah. Sebagai tambahan neoplasma gaster kadangkala merupakan temuan yang

tak disengaja ketika dilakukan pemeriksaan UGI untuk gejala yang tidak spesifik

atau untuk evaluasi dari esophagus atau usus halus. 4

Gambar 16. Gambaran patologis kanker gaster dini.

Gambar 15. UGI double-contrast menunjukkan adenocarcinoma berbentuk polypoid pada cardia dan

fundus.

Tabel 6. Deskripsi tipe patologis kanker gaster dini.

Pemeriksaan double-contrast merupakan tehnik radiologis tunggal yang paling

baik untuk mendiagnosa kanker gaster dini (gambar 15). Pada penelitian 80 pasien

dengan kanker gaster, pemeriksaan double-contrast dapat mendeteksi 99% pasien

dengan kanker gaster. Pemeriksaan tunggal single-contrast hanya mempunyai

nilai sensitifitas sebesar 75% dalam mendiagnosa kanker gaster. Tipe morfologi

yang dideskripsikan oleh the Japan Research Society of Gastric Cancer, kanker

gaster dini dapat terdeteksi pada UGI sebagai polip kecil (type I), lesi superficial

dengan elevasi minimal (type IIa), atau flat (type IIb), depresi ringan (type IIc),

atau shallow ulcers (type III) (gambar 16).

Kanker gaster tingkat lanjut dapat berbentuk massa polypoid, ulserasi, atau proses

infiltratif (linitis plastica pattern) (gambar 17). Ulserasi merupakan penemuan

yang sering terdapat pada pemeriksaan UGI. Bagaimanapun juga hanya 3%

sampai 5% dari kanker gaster yang berupa kondisi malignant. Terdapat beberapa

keterbatasan dari UGI, yaitu interpretasi dari UGI bergantung pada kemampuan

operator, keakuratan diagnostik untuk deteksi dini dari kanker lebih besar pada

Negara yang mempunyai program screening berskala besar seperti Jepang, bila

dibandingkan dengan Amerika Serikat. Sensitifitas juga tampaknya menurun jika

digunakan pada pasien postgastrectomy dikarenakan gangguan anatomis akibat

rekonstruksi pembedahan. 4

Gambar 17. UGI-double contrast menunjukkan hilangnya distensibilitas dan kontour yang abnormal dari

gaster dikarenakan adenocarcinoma infiltratif (linitis plastica).

2.4.3 Computed Tomography

Computed tomography scanning (CT-scan) menyediakan informasi yang penting

dalam rencana pelaksanaan pasien dengan kanker gaster. CT-scan dapat

memberikan informasi mengenai tumor primer, mendeteksi lymphadenopathy,

dan memprediksi invasi dari organ di sekitarnya, dengan beberapa keterbatasan.

CT-scan merupakan pemeriksaan tunggal non invasif yang dapat mendeteksi

adanya metastase. Evaluasi keterlibatan tumor intramural dan ekstensi pada

dinding gaster sangat penting untuk perencanaan terapi. Tehnik CT standar sangat

lemah dalam mengevaluasi gaster. Ketebalan dinding gaster sulit untuk dinilai

tanpa adanya distensi dari gaster dan bagian dari dinding gaster yang coplanar

dengan sudut axial scan (terutama regio cardiac gaster) dapat terlihat menipis.

Penampakan pseudomass dari gastroesophageal (GE) junction pada CT-scan

standar berkisar 23% dari 100 pasien dengan GE junctions yang normal. Pada

penelitian yang membandingkan antara EUS dan CT-scan didapatkan keakuratan

penetrasi tumor berkisar 92% untuk EUS bila dibandingkan 42% untuk CT-scan.

Berbagai tehnik telah berkembang dalam 15 tahun terakhir dan perbedaan tersebut

menjadi menipis. Pada penelitian yang terbaru, keakuratan CT-scan sebesar 76%

bila dibandingkan dengan EUS sebesar 86%. Distensi gaster dapat dicapai dengan

memasukkan air (300 sampai 800 mL) sangat penting untuk penilaian yang akurat

dari ketebalan dinding gaster.4

Gambar 18. A, CT dilakukan dengan distensi gaster oleh air yang memperlihatkan gaster regio cardia; B,

terlihat kanker gaster T4 dari body proksimal dengan ekstensi ke kelenjar perigastric dan keterlibatan arteri

splenic.

CT scan dari thorax, abdomen, dan pelvis berguna untuk menentukan penyebaran

lateral dari tumor dan adanya metastase secara sistemik. Bagaimanapun juga,

lebih dari 50% pasien menunjukkan penyebaran tumor yang lebih luas dari yang

diperlihatkan oleh CT pada saat laparotomy. Dengan menggunakan metode

terbaru triphasic spiral CT scanning, dapat memprediksi lebih tepat tumor dengan

ukuran yang kecil dan memprediksikan stadium T. Takao et al melaporkan

keakuratan dari spiral CT sebesar 82% untuk menentukan stadium T pada kanker

gaster tingkat lanjut dan 15% pada kanker gaster dini. Beberapa pusat kesehatan

di eropa telah menggunakan metode ini, dan tanpa metode ini, keakuratan dari

stadium T secara umum sangat rendah.3

Keakuratan CT-scan untuk menilai keterlibatan kanker gaster mempunyai nilai

yang terbatas. Keterbatasan ini dikarenakan ukuran kelenjar limfe tetap menjadi

kriteria diagnostik primer untuk menentukan keterlibatan tumor. Nilai batas

normal kelenjar limfe adalah 8 sampai 10 mm, tetapi meastase dapat ditemukan

pada kelenjar limfe yang berukuran lebih kecil dari 8 mm. pada penelitian pada 58

pasien kanker gaster dan 1082 sampel kelenjar limfe, kanker ditemukan pada

82.6% kelenjar limfe yang berukuran lebih dari 14 mm, 23.0% berukuran 10

sampai 14 mm, 21.7% berukuran 5 sampai 9 mm, dan 5.1% berukuran kurang

dari 5 mm. Pada penelitian oleh Dux et al juga didapatkan bahwa mayoritas

kelenjar limfe metastase berukuran antara 2 dan 10 mm. Halvorsen et al

melaporkan sensitivitas sebesar 67% dan spesifitas sebesar 61% pada penelitian

kelenjar limfe metastase pada 75 pasien dengan kanker gaster. Metastase secara

hematogenous paling sering terjadi pada hepar, paru-paru, dan kelenjar adrenal,

dapat juga pada tulang, ginjal dan otak. CT-scan tetap menjadi modalitas untuk

mendeteksi penyakit metastase. 4

Gambar 19. A, CT memperlihatkan metastase liver dari kanker gaster; B, terlihat adanya massa pelvis

yang besar, yaitu drop metastse pada ovarium bilateral (krukenberg’s tumor)

2.4.4 Positron Emission Tomography

Penggunaan Positron Emission Tomography (PET) pada pasien kanker gaster

adalah dalam menentukan stadium, mendetteksi rekurensi, menentukan prognosis,

dan menentukan respon terapi. Kelebihan PET dibandingkan CT adalah mengenai

resolusi kontras yang lebih besar. Contohnya PET dapat mendeteksi metastase

kelenjar limfe sebelum adanya pembesaran kelenjar limfe pada CT-scan.

Keterbatasan dari PET adalah rendahnya sensitivitas untuk lesi yang berukuran

kecil dan hasil false-positive dari proses infeksi dan inflamasi. Sebagai tambahan,

PET relatif lebih mahal bila dibandingkan pemeriksaan lainnya. PET telah

dilaporkan memiliki sensitivitas yang rendah dalam mendeteksi tumor signet-ring

cell dan mucinous. Meskipun PET tidak mempunyai peranan dalam mendeteksi

kanker gaster primer. Mayoritas (60% sampai 96%) neoplasma gaster primer.

PET mempunyai nilai potensial dalam menentukan stadium dari kanker gaster.

Yoshioka et al melaporkan sensitivitas sebesar 71% dan spesifitas sebesar 74%

pada 42 pasien dengan kanker gaster stadium lanjut, dan sensitivitas untuk

mendeteksi metastase kelenjar limfe bervariasi dari 23 sampai 73%. Nilai utama

PET dalam mendeteksi metastase kelenjar limfe terutama karena spesifitasnya

yang tinggi, sebesar 78% sampai 96%. 4

Gambar 20. Axonal positron emission tomography (PET) dari kanker gaster. Panah pendek

memperlihatkan lesi gaster, panah panjang memperlihatkan metastase kelenjar limfe.

Keakuratan dari PET dan CT untuk mendeteksi kelenjar limfe lokal dan distant

tidak berbeda jauh. Meskipun CT lebih sensitif daripada PET untuk mendeteksi

metastase kelenjar limfe pada N1 dan N2, PET lebih bersifat spesifik. PET lebih

sensitif dalam mendeteksi metastase pada organ seperti hepar dan paru-paru,

tetapi tidak untuk metastase tulang, peritoneal dan pleural. De Potter et al

mengevaluasi 33 pasien untuk rekurensi setelah terapi pembedahan kuratif, PET

mempunyai sensitivitas sebesar 70% dan spesifitas sebesar 69%. PET scan yang

bernilai negatif berhubungan dengan survival yang lebih panjang secara signifikan

bila dibandingkan dengan PET scan positif. PET juga memiliki nilai dalam

memprediksi respon dari kemoterapi preoperatif pada kanker gaster. Ott et al

melakukan penelitian prospektif pada 44 pasien dengan kanker gaster stadium

lanjut, didapatkan respon dari PET setelah 14 hari terapi memprediksikan respon

histopatologi 3 bulan setelah terapi dan berhubungan dengan tingkat survival. 4

Fluorodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography (PET) seluruh tubuh,

penggunaannya telah meningkat dalam evaluasi gastrointestinal malignancies.

The positron-emitting 18F-labeled analogue dari 2-deoxyglucose, 2-[18F]-fluoro-

2-deoxyglucose dimasukkan kedalam sel dengan menggunakan perantara hexose

tipe I atau II. Ketika didalam sel, analog tersebut di fosforilasi menjadi FDG-6-

phosphate, dimana kebanyakan jaringan tumor tidak memetabolisasi lebih jauh. 3

Uptake yang besar dari FDG berhubungan dengan dalamnya invasi, ukuran tumor,

dan metastase kelenjar limfe. Tingkat survival pasien dengan uptake FDG yang

tinggi secara signifikan lebih rendah dari pasien dengan uptake FDG yang rendah.

Bagaimanapun juga derajat uptake tumor primer berhubungan dengan histologi

tumor dan tumor dengan prognosis yang buruk dapat mempunyai uptake FDG

yang rendah. Secara umum, signet-ring cell dan mucinous carcinomas

mempunyai uptake FDG yang rendah. 4 Beberapa penelitian telah

mendokumentasikan lokasi tumor kolorektal dan hepatic yang rekuren, dengan

sensitivitas bervariasi dari 92-100% dan akurasi sebesar 90-96%. Penelitian pada

kanker esophageal memperlihatkan bahwa PET dapat mendeteksi 20% dari

metastase yang tidak dapat terlihat oleh CT. Penelitian pada kanker gaster dengan

menggunakan FDG-PET, terlihat memiliki sensitifitas 60%, spesifitas 100%, dan

keakuratan sebesar 94% dalam mengidentifikasi kanker gaster. 3

2.4.5 Laparoscopy

Pengenalan dari fiberoptic, video-assisted laparoscopy pada awal 1980

memberikan makna untuk penilaian secara langsung dari abdominal cavity tanpa

morbiditas dari laparotomy. Studi komparatif yang membandingkan CT dan

laparoscopy telah secara konsisten menunjukkan bahwa laparoscopy memberikan

informasi tambahan yang tidak dapat terlihat pada pemeriksaan CT-scan. Pada

sebuah penelitian mengenai kanker gaster, laparoscopy memiliki keakuratan

sebesar 94% ketika dibandingkan terhadap penemuan pada saat laparotomy.

Kebanyakan yang tidak terdeteksi dengan menggunakan CT-scan adalah

metastase pada peritoneal. Tingkat keakuratan metode ini untuk mendiagnosa

stadium M1 berkisar 13% sampai 37%.3 Laparoscopy memegang peranan penting

sebagai panduan terapi pasien yang tepat untuk dapat dilakukan reseksi. pada

tahun 1995 Shandall dan Johnson melaporkan bahwa penggunaan rutin

laparoskopi menghasilkan deteksi dari metastase pada hepar atau peritoneum dan

menghindari dilakukannya laparotomi pada 29% pasien. Penelitian lainnya juga

mengkonfirmasi hal ini, dimana 12% sampai 52% pasien dirasakan tepat untuk

dilakukan reseksi gaster terhindar dari laparotomi dikarenakan ditemukannya

metastase pada saat laparoskopi. Burke et al menyebutkan bahwa laparoskopi

memiliki sensitivitas sebesar 100% sensitivity dan 84% spesifitas. Dengan adanya

tehnik terbaru laparoscopic ultrasound, stadium N dapat ditentukan dengan

laparoskopi, namun sayangnya dibutuhkan operator yang ahli. Finch et al

mengindikasikan laparoscopic ultrasound mempunyai keakuratan sebesar

84%dalam menentukan stadum kanker esophageal. Dikarenakan pentingnya dari

laparoskopi dalam menentukan stadium, the National Comprehensive Cancer

Network (NCCN) merekomendasikan pasien dengan kanker gaster dengan

locoregional disease (M0) menjalani laparoskopi untuk manajemen lebih jauh.

Laparoskopi tidak hanya terbatas pada pasien yang resectable. Penentuan stadium

yang akurat pada pasien yang unresectable dapat membantu menentukan

keuntungan dari terapi chemoradiation, dikarenakan radiasi mungkin tidak tepat

pada pasien yang memiliki metastase. Laparoskopi tidak diperlukan pada lesi T1

atau T2 dimana insiden metastsenya rendah. Lebih jauh lagi, laparoskopi tidak

diindikasikan sebagai evaluasi preoperatif pada pasien dengan gastric remnant

cancers, dikarenakan cenderung tidak terjadi metastase peritoneal.4

2.4.6 Endoscopy

Endoscopy saluran cerna bagian atas telah digunakan secara rutin untuk

mendiagnosa dan menentukan stadium dari kanker gaster. Beberapa laporan telah

menunjukkan keakuratan diagnostik lebih dari 95%. Evaluasi termasuk ukuran,

lokasi, dan morfologi dari tumor, termasuk penyebaran proksimal dan distal,

sebagaimana juga abnormalitas mukosa. Penurunan distensibilitas dari gaster,

aktifitas peristaltik yang abnormal, dan fungsi pylorus yang abnormal dapat

mengindikasikan adanya infiltrasi submukosal yang luas atau penyebaran

extramural dari tumor. Kemungkinan mendapatkan hasil yang positif pada biopsi

lebih besar dari 95% ketika sampel jaringan diambil sebanyak enam sampai

sepuluh buah. Mengidentifikasi iregularitas dari mukosa biasanya berhubungan

dengan gastritis-like carcinomas dini yang bisa diperjelas dengan menggunakan

cairan vital dyes, seperti 0.1% indigocalmin. Tehnik ini telah digunakan secara

luas di jepang dengan tingkat keberhasilan yang baik. 3

Gambar 21. Kanker gaster tipe Iic yang terbatas pada mukosa. A, gambaran saat endoscopy. B, dengan

pengecatan indigo carmine dye.

EUS telah digunakan secara ekstensif untuk menentukan stadium dari dalamnya

invasi dan penyebaran pada kelenjar limfe regional untuk kanker gaster yang

potensial operable. EUS menggunakan frekuensi tinggi (7.5 atau 12 MHz)

transducer pada ujung endoskopi dan dapat dengan akurat menentukan sejauh

mana invasi tumor primer (T stage) dan lebih akurat dibandingkan computed

tomographic (CT) scan untuk menentukan stadium T dan N. meskipun terlihat

lebih berguna dibandingkan CT scan untuk mendeteksi metastase kelenjar limfe

perigastric, secara keseluruhan akurasi dari EUS untuk menilai keseluruhan

kelenjar limfe regional kurang memuaskan. Karena CT scan dapat

mengidentifikasi metastase distant pada kelenjar limfe dan organ seperti liver,

ovaries, dan peritoneum; CT dan EUS berguna untuk digunakan sebagai tes

komplementer. EUS telah menjadi alat yang sangat berguna untuk menilai kanker

gaster dini yang merupakan kandidat untuk reseksi endomucosal. 3

Gambar 22. Kasus kanker gaster dini tipe IIa+IIc yang terbatas pada mukosa. A, gambaran endoscopy

memperlihatkan adanya massa kemerahan pada greater curvature. B, gambaran yang diperbesar. C,

pengecatan dengan Dye memperlihatkan gambaran lesi yang lebih jelas. D, gambaran EUS

memperlihatkan lesi protruded.

Era dari EUS, atau endosonography, dimulai pada awal tahun 1980 ketika the

Mayo Clinic menambahkan ultrasound transducer pada ujung dari endoskopi.

Transabdominal ultrasound mengeluarkan sinyal berfrekuensi rendah, yang dapat

mencapat jarak yang jauh namun mempunyai resolusi yang rendah. Dikarenakan

target organ pada EUS seringkali dekat dengan transducer, sinyal dengan

frekuensi tinggi dapat digunaka untuk menghasilkan resolusi yang tinggi. Tumor

cenderung lebih dense dibandingkan jaringan lainnya dan dapat terdeteksi sebagai

struktur gelap yang mengganggu hubungan jaringan antar lapisan. Stadium T EUS

berdasarkan atas jumlah lapisan dinding visceral yang terdisrupsi. Stadium N

berdasarkan adanya kelenjar limfe perivisceral yang memenuhi beberapa kriteria

yaitu diameter >10 mm, berbentuk bulat, struktur uniform hipoekoik, dan berbatas

tegas. Dikarenakan terbatasnya kedalaman penetrasi, EUS kurang berguna untuk

menentukan stadium M. Akurasi EUS dalam menentukan stadium T pada kanker

gaster berkisar 82%, dengan sensitivitas 70-100% dan spesifitas 87-100%.

Sayangnya, meskipun pada seseorang yang berpengalaman, membedakan kanker

gaster T2 dan T3 bisa sangat sulit. Desmoplastic reaction yang berhubungan

dengan tumor yang tidak mencapai lapisan serosa dapat menyerupai invasi T3

pada EUS dikarenakan edema yang ada mendistorsi hubungan antara gaster dan

jaringan disekitarnya. Akurasi stadium N sekitar 70%, dengan sensitivitas 69.9%

sampai 100% dan spesifitas 87.5% sampai 100%. Penambahan FNA pada

jaringan kelenjar limfe yang mencurigakan menambahkan spesifitas mencapai

100%. EUS-guided FNA (Tru-Cut®) biopsi dari submukosa dapat memungkinkan

diagnosa jaringan ketika terdapat linitis plastica, dimana tumor menyebar

sepanjang lapisan submukosa sementara lapisan mukosa tetap intak.

Gambar 23. A, Gambaran endocopy dari linitis plastica dari regio body gaster, meskipun terlihat penipisan

dari gastric folds, mukosa tetap normal. B, Gambaran EUS dari linitis plastica. Thin single headed arrow

memperlihatkan muskularis propia hipertropik dengan infiltrasi tumor melebihi dinding gaster mencapat

perigastric fat.

EUS juga dapat menunjukkan adanya metastae hepar dan ascitas dini yang

berhubungan dengan kanker gaster stadium 4, sampel dapat diambil dengan aman

melalui dinding gaster atau dinding duodenum. EUS juga dapat digunakan untuk

mengidentifikasi kanker gaster dini yang terbatas pada mukosa (intramucosal

carcinoma) dan juga dilakukannya endoscopic resection daripada gastrectomy.

Meskipun jarang digunakan di luar Jepang, endoscopic resection telah menjadi

standar terapi pada pusat-pusat kesehatan di Jepang. Kemampuan EUS untuk

memperlihatkan gambaran jaringan dengan cara yang kurang invasif akan

menjadikan EUS sebagai alat utama pada pendiagnosaan kanker gaster. 4

Gambar 24. A, kanker gaster dini pada incicura; B, EUS dari kanker gaster T1, panah hitam tipis

memperlihatkan tumor yang menginvasi lapisan putih (hipoekoik) dari submukosa hiperekoik (panah

putih) tetapi tidak mengganggu lapisan hitam (hipoekoik) dari muskularis propia (panah hitam tipis)

2.5 Stadium

Seperti neoplasma lainnya, keakuratan dan keseragaman stadium dari kanker

gaster merupakan hal yang penting dalam memprediksikan prognosis dan menilai

respon dari terapi. Klasifikasi R digunakan untuk menilai residual disease setelah

reseksi tumor; R1 menandakan adanya residual disease secara mikroskopik, dan

R2 menandakan adanya gross residual disease. 3

The International Union Against Cancer (UICC) dan American Joint Committee

on Cancer (AJCC) TNM classification untuk kanker gaster terlihat pada gambar

diatas. Dalamnya invasi tumor menentukan stadium T. terdapat hubungan antara

stadium T dan tingkat survival. Peraturan utama untuk Gastric Cancer Study in

Surgery and Pathology telah dipublikaskan di Inggris pada tahun 1995 oleh the

Japanese Research Society for Gastric Cancer. Definisi dari stadium tumor

primer berdasarkan dalamnya invasi dan sejauh mana invasi serosa. Stadium T

dibedakan menjadi mucosa (m), submucosa (sm), dan muscularis propria (pm).

Subserosa (ss) dan S1 tumor telah diklasifikasikan lebih jauh berdasarkan derajat

dan tipr dari invasi serosal. INFa adalah tumor subserosal dengan pertumbuhan

yang ekspansif, INFb adalah tumor subserosal dengan pertumbuhan tipe

intermediate, dan INFg adalah tumor subserosal dengan pertumbuhan infiltrasi.

S2 dan S3 sekarang didefinisikan sebagai se (sel kanker terdapat pada kavum

peritoneal), si (sel kanker infiltrasi pada jaringan di sekitarnya), atau sei (adanya

se dengan si). 3

The AJCC/UICC stadium N telah dirubah pada tahun 1997 untuk merefleksikan

jumlah dari kelenjar limfe yang terlibat. Tumor dengan satu sampai enam kelenjar

limfe yang terlibat diklasifikasikan sebagai pN1; 7 sampai 15 kelenjar limfe yang

terlibat diklasifikasikan pN2, dan lebih dari 15 kelenjar limfe yng terlibat

diklasifikasikan sebagai N3. Tingkat survival menurun secara dramatis ketika

semakin banyaknya terdapat metastase kelenjar limfe. 3

Dengan sistem stadium yang baru, adanya metastase kelenjar limfe perigastric

lebih dari 15 diklasifikasikan sebagai N3, dimana stadium M1. 3 Pada penelitian

cohort sejak tahun 1982 sampai 1987 dari of 18365 pasien di US, didapatkan 18%

pasien dengan stadium I, 16% stadium II, 36% stadium III, dan 30% stadium IV. 3

Meskipun bukan komponen dari stadium, tipe dan grading histopatologis, dan

status sitologi peritoneal lavage harus dicatat ketika memungkinkan. Adanya sel

kanker pada cairan peritoneal dipertimbangkan oleh beberapa peneliti setara

dengan stadium M1. Burke et al menemukan bahwa pada pasien kanker gaster

stadium III, dengan positif peritoneal lavage setelah 18 bulan tidak ada yang

selamat. 3

Gambar 25. INF-α, INF-β, dan INF-γ.

Tabel 7. Klasifikasi dan stadium TNM dari kanker gaster

Note:

1. T2: tumor mungkin penetrasi pada muscularis propria tanpa ekstensi pada

ligamen gastrocolic atau ligamen gastrohepatic, atau pada omentum, tanpa

perforasi pada visceral peritoneum. Pada kasus seperti ini, tumor dilasifikasikan

sebagai T2. Jika ada perforasi dari visceral peritoneum yang menutupi ligamen

gaster atau omentum, tumor diklasifikasikan sebagai T3.

2. T3,T4: struktur disekitar gaster termasuk spleen, transverse colon, liver,

diaphragm, pancreas, abdominal wall, adrenal gland, kidney, small intestine, dan

retroperitoneum.

3. T3,T4: ekstensi intramural pada duodenum atau esophagus diklasifikasikan

dengan dalamnya invasi, termasuk gaster.

4. N0: pN0 harus digunakan ketika semua kelenjar limfe yang diperiksa negatif,

tidak tergantung jumlah kelenjar limfe yang diangkat dan diperiksa.

2.6 Penatalaksanaan

2.6.1 Operatif

2.6.1.1 Endoskopik Mucosal Resection

Telah terlihat bahwa kanker gaster dini dapat menjalani reseksi R0 tanpa

lymphadenectomy atau gastrectomy. Jepang telah mempopulerkan endoscopic

mucosal resection dari kanker gaster yang memenuhi kriteria spesifik. 3 Idealnya

endoscopic mucosal resection harus dibatasi pada pasien dengan ukuran tumor

kurang dari 2 cm, kelenjar limfe yang negatif, dan hanya terbatas pada mukosa

pada pemeriksaan EUS, dan tidak adanya lesi gaster lainnya.7 Pendekatan ini

dilakukan dengan injeksi cairan pada submukosal untuk elevasi dari lesi sehingga

dapat dilakukan reseksi mukosal. Tehnik ini dapat juga dilakukan untuk lesi yang

potensial metastasisnya rendah. Termasuk well-differentiated, lesi superfisial tipe

IIa atau IIc yang secara umum diameternya kurang dari 3 cm dan berlokasi pada

daerah yang mudah dijangkau.3 Peneliti di Jepang telah memperlihatkan bahwa

kanker gaster dini dapat dengan adekuat ditangani dengan endoscopic mucosal

resection. 7 Takekoshi et al melaporkan penelitian mengenai 308 endoscopic

resections untuk kanker gaster dini, Empat puluh empat pasien mengalami

residual atau lesi rekuren setelah endoscopic mucosal resection. Semua rekurensi

direseksi dan tidak ada pasien yang meninggal dikarenakan kanker gaster. Pada

seseorang yang berpengalaman, endoscopic mucosal resection cocok sebagai

alternatif gastrectomy untuk kanker gaster dini.3

Gambar 26. Endoscopic mucosal resection dari kanker gaster tipe IIc pada regio antrum, pemeriksaan EUS

memperlihatkan lesi terbatas pada mukosa. A, gambaran endoscopic. B, dengan pengecatan Indigo

carmine. C, reseksi dengan menggunakan. D, Mucosectomy ulcer.

Faktor resiko yang menentukan metastasis kelenjar limfe terutama berdasarkan

sejauh mana invasi tumor primer.5 Jika specimen yang di reseksi tidak

menunjukkan adanya ulserasi, invasi kelenjar limfe dan ukurannya kurang dari 3

cm, maka kemungkinan dari metastase kelenjar limfe hanya berkisar kurang dari

1%. 7 Tumor yang menyebar pada submukosa mempunyai resiko tinggi untuk

metastase pada kelenjar limfe, dengan kisaran 3% dan tidak tepat jika dilakukan

Endoscopic Submucosal Resection (ESMR). 3 5Pasien dengan kanker submukosal,

dimana resiko untuk metastase kelenjar limfe dapat mencapai 20%, dapat

dipertimbangkan untuk reseksi laparoskopik yang terbatas atau operasi terbuka

yang terbatas. Metastase kelenjar limfe pada situasi ini berhubungan dengan

ukuran tumor yang besar, tipe histology undifferentiated, dan adanya invasi ke

kelenjar limfe atau pembuluh darah secara histology. Sebagai panduan, metastase

kelenjar limfe sangat jarang terjadi ketika ukuran tumor kurang dari 2 cm dan tipe

histology well differentiated, meskipun terdapat invasi mukosal. Minimally

invasive procedures ini telihat lebih sering digunakan oleh gastroenterologists

dibandingkan ahli bedah. 5

2.6.1.2 Laparoscopic Resection

Laparoscopic resection telah banyak digunakan untuk kanker stadium dini. Hal

ini dilakukan dengan pendekatan extragastric setelah dilakukan penandaan lesi

dengan menggunakan endoskopi untuk meyakinkan kemampuan untuk mengenali

lesi dan untuk reseksi yang adekuat. Prosedur yang lebih sulit seperti distal

gastrectomy juga telah dilakukan dengan menggunakan minilaparotomy.

Keuntungan relatif dari hal ini masih dipertanyakan, dengan sedikit penurunan

dari lamanya rawat inap namun waktu operasinya yang lama. Dikarenakan

tingginya insiden dari kanker gaster stadium dini di jepang dan negara lainnya,

prosedur laparoscopic dan endoscopic procedures dapat dipastikan akan

meningkat. Visualisasi secara akurat dan extended lymph node dissection dapat

dilakukan seperti pada pembedahan terbuka dengan dengan insisi minimal untuk

mengangkat spesimen dan extracorporeal anastomosis. Di Eropa dan Amerika

Utara, pendekatan laparoskopi lebih disukai pada lesi benign seperti benign

leiomyomas atau tumor stromal gastrointestinal stadium dini. 5

2.6.1.3 Pembedahan

Pembedahan merupakan satu-satunya penanganan kuratif untuk kanker gaster.3,7

Pembedahan juga dapat menentukan dengan dengan tepat stadium dari tumor.

Oleh karena itu kebanyakan pasien dengan adenocarcinoma gaster harus

menjalani reseksi gaster. Terkecuali pada pasien yang menolak untuk dilakukan

operasi dan pasien dengan metastase yang luas. Secara umum, paliatif juga sangat

buruk jika tanpa pembedahan.7 Tujuan utama dari pembedahan adalah reseksi dari

semua tumor (reseksi R0). Dengan margin proximal, distal, dan radial bebas dari

tumor dan dilakukan lymphadenectomy yang adekuat. Secara umum, ahli bedah

mengambil batas bebas tumor sebesar 5 cm dikarenakan beberapa kanker gaster

sangat infiltratif dan sel tumor dapat menyebar melebihi massa tumor. Oleh

karena itu frozen section untuk konfirmasi adanya batas bebas tumor sangat

penting dilakukan pada saat operasi untuk tujuan kuratif, namun kurang penting

untuk pembedahan paliatif. Perlu dipahami bahwa kebanyakan pasien dengan

kelenjar limfe yang positif dapat disembuhkan dengan pembedahan yang adekuat.

Dan juga seringkali kelenjar limfe berubah menjadi benign atau menjadi reaktif

pada pemeriksaan patologi, sehingga pada pasien dengan resiko rendah harus

dilakukan tindakan agresif untuk reseksi semua tumor. Tumor primer dapat

direseksi secara en bloc dengan organ lainnya yang terlibat (contohnya distal

pancreas, transverse colon, atau spleen) selama dilakukannya pembedahan

kuratif.7

Gambar 27. Billroth II Gastro-jejunostomy.

Prinsip panduan manajemen operatif adalah berdasarkan Halstedian dimana

diyakini perkembangan kanker gaster berasal dari mukosa ke submukosa dimana

kemudian menginvasi kelenjar limfe. Setelah terjadi ketelibatan kelenjar limfe

maka tumor mencapai sirkulasi sistemik. Hal ini dikarenakan adanya hubungan

yang kuat antara depth of invasion dan luasnya metastase pada kelenjar limfe.

Secara umum, keberhasilan reseksi R0 bergantung pada stadium yang ditentukan

oleh TNM. Telah diterima secara luas bahwa pembedahan memiliki tingkat

kesembuhan yang tinggi untuk kanker stadium IA dan IB, dan tingkat

kesembuhan yang kurang baik pada stadium IIIA dan IIIB. Terdapat perbedaan

pendapat pada ahli bedah pada sejauh mana luasnya reseksi, dikarenakan outcome

tidak berhubungan dengan pembedahan yang lebih radikal. Area diskusi termasuk

keuntungan dari extended lymphadenectomy, penggunaan rutin total versus

subtotal gastrectomy untuk tumor dari antrum, dan prophylactic splenectomy. 3

Gambar 28. Roux-en-Y Gastrojejunostomy

Standar operasi dari kanker gaster adalah radical subtotal gastrectomy. Dengan

tehnik ini biasanya dilakukan ligasi arteri gaster kanan, kiri dan gastroepiploic,

dan juga dilakukan pengangkatan en bloc 75% distal gaster, termasuk pylorus dan

2 cm duodenum, omentum mayor dan minor, dan semua kelenjar limfe.

Rekonstruksi biasanya dengan Billroth II gastrojejunostomy, tetapi jika tersisa

sedikit bagian gaster (<20%), dipertimbangkan penggunaan rekonstruksi Roux-en-

Y. mortalitas operatif sekitar 5%. Radical subtotal gastrectomy secara umum

dipertimbangkan sebagai tehnik operasi kanker yang adekuat di Negara-negara

barat, yang dapat secara utuh mengangkat seluruh tumor dan dengan batas bebas

tumor yang adekuat. Spleen dan pancreas tidak dilakukan reseksi jika tidak

terdapat keterlibatan tumor. 7

Total gastrectomy tidak dilakukan kecuali diperlukan untuk mencapai batas bebas

tumor yang adekuat. Terdapat banyak penelitian besar yang membandingkan

subtotal gastrectomy dengan total gastrectomy untuk kanker gaster, dan tingkat

survival untuk kedua kelompok tidak berbeda. Bagaimanapun juga, komplikasi

dari total gastrectomy lebih tinggi. Total gastrectomy dengan jejunal pouch/

esophageal anastomosis merupakan operasi terbaik pada pasien dengan

adenocarcinoma gaster proximal, atau sebagai alternatif dilakukan proximal

subtotal gastric resection, yang membutuhkan esophagogastrostomy pada gaster

distal yang telah di lakukan vagotomi. Pyloroplasty pada keadaan ini dapat

mencegah bile esophagitis, dan jika pylorus dibiarkan intact, maka pengosongan

gaster dapat menjadi masalah. Dan harus dipertimbangkan isoperistaltic jejunal

interposition (Henley loop) antara esophagus dan antrum.7

Gambar 29. Oesophagogastrectomy with 1/3 stomach retained.

2.6.1.3.1 Total versus Subtotal Gastrectomy

Idealnya luasnya reseksi gaster harus dapat dilakukan dengan prosedur optimal

yang memiliki tingkat mortalitas yang rendah. Penggunaan rutin total gastrectomy

kemungkinan didasarkan laporan penelitian bahwa mungkin terdapat ekstensi dari

tumor secara intramural dan terdapatnya kanker gaster multipel yang simultan.

Meskipun penelitian data retrospektif tidak menunjukkan adanya perbaikan

survival pada total gastrectomy bila dibandingkan dengan subtotal gastrectomy,

namun data-data yang ada tidak mendukung penemuan ini. Tiga penelitian

prospective randomized trials telah dilakukan untuk menjawab pertanyaan

mengenai penanganan kanker gaster distal. Secara keseluruhan tingkat komplikasi

dan mortalitas postoperatif sebesar 32% dan 1.3% untuk total gastrectomy dan

34% dan 3.2% untuk subtotal gastrectomy. Tidak ada perbedaan dalam 5-year

survival diantara group. Penelitian lainnya juga mengemukakan tidak adanya

keuntungan survival ketika dilakukan reseksi yang lebih ekstensif. Bozzetti et al

dalam penelitiannya juga menemukan bahwa tingkat 5-year survival sebesar

65.3% setelah subtotal gastrectomy dan 62.4% setelah total gastrectomy untuk

kanker gaster. Data tersebut mendukung penggunaan subtotal gastrectomy untuk

penanganan tumor distal stadium lanjut ketika dapat dicapai negative margin 5

cm. 3

Pada penelitian lainnya melaporkan mortalitas setelah total gastrectomy,

bervariasi dari 4% sampai 18%, dan kebocoran dari anastomosis bertanggung

jawab terhadap lebih dari 50% kematian. Dan yang lainnya juga memperdebatkan

mengenai status fungsional setelah dilakukan total gastrectomy yang mungkin

sedikit lebih buruk bila dibandingkan dengan subtotal gastrectomy. Terlebih lagi,

kemampuan untuk diseksi kelenjar limfe paracardial tidak tergantung dari ekstensi

reseksi gaster. Oleh karena itu, meskipun banyak digunakan sebagai tindakan

rutin, total gastrectomy seharusnya tidak digunakan sebagai pilihan pertama

ketika reseksi subtotal dapat dicapai batas proksimal 5 cm. 3

Karsinoma yang muncul dari sepertiga proksimal gaster mempunyai prognosis

yang lebih buruk dibandingkan dengan lesi bagian distal. Total gastrectomy

secara tradisional merupakan prosedur pilihan untuk tumor yang berada pada

proksimal gaster. Penelitian prospektif mengenai kanker gaster proksimal,

didapatkan bahwa lamanya rawat inap pada pasien yang menjalani proximal

gastrectomy (16.5 hari) dan total gastrectomy (18 hari). Mortalitas postoperatif

untuk proximal gastrectomy (6.0%) dan total gastrectomy (3.0%) tidak terlalu

berbeda secara signifikan. tingkat 5-year survival untuk proximal gastrectomy

sebesar 43% dan sebesar 41% untuk total gastrectomy. Total dan proximal

gastrectomy mempunyai waktu dan pola rekurensi yang sama. 3

Gejala sisa fungsional dan mortalitas postoperatif untuk proximal gastric

resection dipertimbangkan lebih buruk dibandingkan dengan total gastrectomy.

Penelitian oleh Buhl et al menemukan bahwa pada pasien yang ditangani dengan

proximal gastric resection mempunyai insiden yang tinggi menderita dumping,

heartburn, dan menurunnya nafsu makan, menurunnya kualitas hidup dan

kemampuan untuk bekerja. Norwegian Stomach Cancer Trial menemukan bahwa

tingkat mortalitas postoperatif sebesar 8.3% dan tertinggi pada pasien yang

menjalani proximal resection (16%) bila dibandingkan dengan total gastrectomy

(8%), subtotal gastrectomy (10%), atau distal resection (7%). Faktor yang secara

signifikan berhubungan dengan komplikasi postoperatif termasuk usia, jenis

kelamin laki-laki, tidak memakai antibiotik profilaksis dan splenectomy. Tingkat

komplikasi tertinggi pada proximal resections (52%), diikuti oleh total

gastrectomy (38%), subtotal resection (28%), dan distal resection (19%). Oleh

karena itu, pada lesi yang berada pada proksimal, terlihat bahwa total gastrectomy

dengan menggunakan berbagai macam variasi pilihan rekonstruksi dapat

mengakibatkan hasil fungsional yang lebih baik, namun observasi ini belum

dilakukan pada penelitian prospective. Terlihat bahwa komplikasi dan tingkat

mortalitas lebih rendah setelah total gastrectomy untuk kanker gaster proksimal. 3

2.6.1.3.2 Extended Lymphadenectomy

The Japanese Research Society untuk kanker gaster mengajukan standarisasi

reseksi D2 untuk pasien yang menjalani gastrectomy kuratif. Kebanyakan

penelitian restropektif dari Jepang, Negara-negara Asia, dan pusat kesehatan di

barat menyarankan D2 lymphadenectomy pad pasien dengan kanker gaster yang

resectable. Bagaimanapun juga reseksi radikal D2 tidak terlihat meningkatkan

survival pada pasien dengan penyakit extranodal, seperti metastase peritoneal,

metastase kelenjar limfe distant (N3–4), atau karsinoma yang menginfiltrasi

secara diffuse (linitis plastica). Takeda et al juga melaporkan 5-year survival telah

meningkat dari 21% menjadi 46% pada 166 pasien yang menjalani total

gastrectomy kuratif pada tumor dengan invasi serosa yang positif ketika dilakukan

D2 lymphadenectomy. Kodama et al membandingkan 254 pasien yang menjalani

reseksi sederhana dengan 454 pasien yang menjalani extensive regional lymph

node dissection (ELD) untuk kanker gaster. Efek terapeutik ELD terlihat baik

pada pasien dengan serosal invasion (T3) atau dengan metastase kelenjar limfe;

sedangkan pasien dengan T1, T2, T4, atau N0 tidak terlihat mendapat keuntungan

dari ELD. Penelitian pada 486 pasien yang menjalani reseksi (D2), Sowa et al

memperlihatkan bahwa ukuran dan dalamnya penetrasi tumor berhubungan

langsung dengan insiden metastase kelenjar getah limfe dan tingkat dari skip

metastases kurang dari 1%. Pada penelitian ini, sebagaimana penelitian lainnya,

lesi T1–2 memiliki metastase terbatas pada kelenjar limfe perigastric pada 15-

40% pasien, sehingga dapat ditarik kesimpulan bahwa pada kasus kanker yang

belum stadium lanjut, systematic lymphadenectomy mungkin diperlukan untuk

membersihkan semua metastase pada kelenjar limfe. 3 Penelitian yang berasal dari

US dan Europe yang kebanyakan secara retrospektif menyarankan D2

lymphadenectomy untuk kanker gaster. Keller et al melaporkan bahwa the

German Stomach Cancer TNM Study Group, menyarankan dilakukannya

systematic lymphadenectomy untuk resectable kanker gaster karena metastase

kelenjar limfe terjadi 2-3 kali lebih sering pada pasien yang tidak menjalani

systematic lymphadenectomy.3

Dikarenakan sulitnya tehnik dari extended lymphadenectomy, beberapa peneliti

menyarankan menggunakan selective lymph node dissection pada kelenjar limfe

yang secara makroskopik mencurigakan. Pada penelitian lainnya, rata-rata ukuran

kelenjar limfe metastase sebesar 7 mm, sedangkan peneliti lainnya juga

mengemukakan bahwa ahli bedah hanya dapat mendiagnosa adanya metastase

secara makroskopik pada saat operasi pada 20% pasien. Noguchi et al

mengemukakan bahwa meskipun terdapat korelasi antara ukuran kelenjar limfe

dan metastase, namun 30% metastase pada kelenjar limfe hanya mempunyai

ukuran kurang dari 3 mm. oleh karena itu penggunaan selective lymphadenectomy

berdasarkan gambaran makroskopik kelenjar limfe dirasakan kurang tepat.3

Sejauh mana digunakan lymphadenectomy pada pasien dengan kanker gaster dini,

yang didefinisikan kanker gaster yang terbatas hanya pada mukosa dan

submukosa masih kontroversial. Tumor yang berada pada intramukosal

merupakan faktor resiko terjadinya metastase kelenjar limfe pada kanker gaster

dini. Beberapa peneliti menyarankan penggunaan selective lymphadenectomy,

terutama jika ukuran tumor kecil (kurang dari 1.5 cm), tumor tipe protruded

(Borrmann type I), dan tumor yang terbatas pada mukosa. Hochwald et al

menganalisa 165 kanker gaster dini secara klinis dan patologis, dimana terdapat

beberapa faktor yang berhubungan dengan rendahnya metastase kelenjar limfe.

Ukuran tumor, depth of invasion, dan adanya invasi vena merupakan faktor resiko

yang berhubungan secara independen dengan kelenjar limfe metastase.

Bagaimanapun juga 47 tumor yang berukuran kurang dari 4.5 cm dan terbatas

hanya pada mukosa mempunyai metastase kelenjar limfe sebesar 4%. Kurihara et

al menemukan bahwa karsinoma submukosal diklasifikasikan menjadi tiga

kategori berdasarkan dalamnya invasi dengan membagi lapisan submucosal (sm)

menjadi tiga bagian, yaitu sm1, sm2, dan sm3, dan insiden dari metastase kelenjar

limfe meningkat dari 2% ke 12% dan 20%.3

Untuk kanker stadium lanjut perdebatan terus berlanjut pada pertimbangan

menggunakan reseksi en bloc yang luas dari kelenjar limfe second-echelon (D2

resection) yang lebih superior dibandingkan lymphadenectomy dari kelenjar limfe

perigastric (D1 resection). Dent et al meneliti D1 versus D2 gastrectomy, dan

mendapatkan tidak ada perbedaan pada 5-year survival rates. Pasien yang

menjalani D2 resection memiliki waktu operasi yang lebih lama, membutuhkan

transfusi lebih banyak dan waktu rawat inap yang lebih lama. Pada penelitian

lainnya yang membandingkan D1 subtotal gastrectomy dengan D3 total

gastrectomy (omentectomy, splenectomy, distal pancreatectomy,

lymphadenectomy dari celiac axis, dan porta hepatis) pada 55 pasien dengan

kanker gaster pada antral, waktu rawat inap dan morbisitas menjadi lebih panjang

pada pasien yang menjalani D3 total gastrectomy. Di jepang dan pusat kesehatan

di Negara barat, dimana extended D2 resection dilakukan secara rutin, mortalitas

operatif minimal dan tidak terlihat berhubungan dengan luasnya

lymphadenectomy.3

Pada tahun 1989, dua penelitian randomized trials dilakukan untuk memastikan

kontroversi dari D2 resection. Peneliti menimpulkan bahwa D2 lymphadenectomy

tidak memberikan kelebihan dalam tingkat survival bila dibandingkan D1.3

Kesimpulannya, tehnik operasi D2 menggunakan pendekatan pengangkatan

kelenjar limfe perigastric yang beresiko tinggi. Kebanyakan penelitian retrospektif

menyarankan penggunaan rutin extended lymphadenectomy untuk kanker gaster

yang potensial curable. Empat penelitian prospective randomized trials tidak

menunjukkan keuntungan dari segi survival untuk D2 lymph node dissection dan

tidak mendukung penggunaan rutin extended D2 gastrectomy. Operasi D2 yang

telah dimodifikasi tanpa pancreaticosplenectomy akan memberikan informasi

mengenai stadium yang lebih baik. Stadium lanjut dari penyakit pada saat

pembedahan pada kebanyakan pasien tetap merupakan kunci penentu tingkat

survival. Jika terdapat keuntungan tingkat survival dari D2 lymphadenectomy,

hanya terbatas pada beberapa kelenjar limfe metastase.3

Peneliti di Jepang telah mengidentifikasi kelenjar limfe yang potensial mendapat

aliran dari gaster. Secara umum kelenjar limfe ini terbagi menjadi N1 (contoh

stations 3 sampai 6), level N2 (stations 1, 2, 7, 8, dan 11), dan level N3 (contoh

stations 9, 10, dan 12). Station dari kelenjar limfe berdasarkan level N1, N2, dan

N3 tergantung dari lokasi tumor. Secara umum, N1 nodes berada diantara 3 cm

dari tumor, N2 nodes berada sepanjang arteri hepatic dan splenic, dan N3 nodes

berada paling jauh. Operasi radical subtotal gastrectomy, disebut juga D1

resection karena mengangkat tumor serta kelenjar limfe N1 nodes. Standar

operasi untuk kanker gaster di Asia adalah D2 gastrectomy, dimana melibatkan

lymphadenectomy yang lebih extensif (pengangkatan N1 dan N2 nodes). Sebagai

tambahan jaringan yang diangkat pada D1 resection, D2 gastrectomy mengangkat

lapisan peritoneal yang berada diatas pancreas dan anterior mesocolon, kelenjar

limfe sepanjang arteri hepatic dan splenic, dan crural. Splenectomy dan distal

pancreatectomy tidak rutin dilakukan, dikarenakan hal ini telah terlihat

meningkatkan morbiditas operasi. Penelitian yang membandingkan antara operasi

D1 dan D2 didapatkan bahwa pada tehnik D2 didapatkan mortalitas dan

mortalitas yang lebih tinggi, hal ini dikarenakan adanya bagian pembedahan

splenectomy dan distal pancreatectomy pada tehnik D2, dimana sekarang tidak

lagi digunakan rutin sebagai bagian dari tehnik D2. Beberapa peneliti berargumen

bahwa operasi D2 merupakan prosedur yang dapat memperlihatkan tingkat

stadium yang lebih baik. Terdapat pergeseran stadium pada pasien di US yang

ditangani dengan operasi D1 gastrectomy yang mempunyai metastase kelenjar

limfe pada level D2 yang tidak tereseksi dan terdeteksi. Oleh karena itu di US

pasien kanker gaster stadium I, jika menjalani D2 gastrectomy akan

diklasifikasikan menjadi stadium II, dan mereka yang memiliki stadium II, akan

diklasifikasikan menjadi stadium III jika menjalani operasi D2. Survival stadium I

di US secara actual akan lebih mendekati survival stadium II pada pasien di

jepang, dikarenakan pada kelompok ini termasuk pasien stadium II tetapi kelenjar

limfe tidak ditemukan pada D1 resection. Para ahli berpendapat bahwa untuk

menghindari understaging dari kanker gaster, minimal 15 kelenjar limfe harus

direseksi pada saat gastrectomy.7

Tabel 8. Penelitian randomized trial membandingkan D1 dan D2 gastrectomy

2.6.1.3.3 Splenectomy Profilaksis

Beberapa peneliti telah secara kritis mengevaluasi nilai dari splenectomy rutin

selama reseksi gaster untuk tumor yang tidak menginvasi spleen. Pada penelitian

analisis multivariat pada pasien yang menjalani total gastrectomy terlihat bahwa

tidak terlihat hubungan antara splenectomy dan survival. The Norwegian Stomach

Cancer Trial juga telah memperlihatkan tingkat komplikasi yang tinggi pada

pasien yang menjalani splenectomy. Pada penelitian mengenai faktor resiko

potensial pada pasien yang menjalani D1 versus D2 lymphadenectomy, ditemukan

bahwa splenectomy merupakan faktor resiko yang penting untuk terjadinya

komplikasi. Terdapat pula consensus dari literatur yang menyebutkan bahwa

prophylactic splenectomy meningkatkan morbiditas dan mortalitas tanpa terlihat

keuntungan dari segi survival.3

2.6.2 Kemoterapi dan Radiasi

Karena hasil outcome yang tidak begitu baik dari pembedahan kanker gaster,

maka penekanan dilakukan untuk memperbaiki terapi adjuvant, yang ketika

digunakan akan memperbaiki tingkat survival. chemotherapy telah berhasil untuk

menangani kanker gastrointestinal lainnya, namun keuntungan survival dari

penggunaan chemotherapy pada adenocarcinoma gaster tidak terlalu signifikan.

Meskipun demikian terdapat beberapa strategi sehingga chemotherapy dapat

memberikan keuntungan.10

Terapi tunggal memperlihatkan respon yang terbatas, oleh karena itu strategi

untuk meningkatkan respon terapi dan overall survival pada pasien dengan cancer

gaster adalah dengan kombinasi chemotherapy. Kombinasi yang pertama kali

digunakan adalah FAM (5-FU, doxorubicin, and mitomycin-C) pada tahun 1980.

Regimen ini menjadi pilihan utama terapi di Amerika Serikat pada tahun 1980

sampai 1990. Pada yahun 1982, Cocconi et al melaporkan tidak adanya perbedaan

antara 5-FU dan FAM pada tingkat overall survival. Pada tahun 1985, the North

Central Cancer Treatment Group membandingkan 5-FU dengan FAM pada 100

pasien. Meskipun respon terbesar terlihat pada terapi kombinasi (27% vs. 17%),

overall survival tidak berbeda pada kedua kelompok (7 bulan). Adanya dua

penelitian ini menjadikan adanya keraguan pada terapi kombinasi untuk kanker

gaster stadium lanjut.4

Chemotherapy untuk kanker gaster stadium lanjut telah berkembang menjadi dua

arah yang berbeda. Yang pertama adalah untuk mencoba memperbaiki regimen

FAM dengan menambah obat tambahan, yang kedua adalah dengan menggunakan

cisplatin.4

Tabel 9. Agen chemotherapeutic dari kanker gaster

Salah satunya adalah FAMTX, yang mengganti methotrexate dosis tinggi dengan

mitomycin-C. FAMTX dibandingkan dengan FAM oleh the European

Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC). Tingkat

respon lebih tinggi pada FAMTX versus FAM (41% vs. 9%) dengan median

survival (42 minggu vs. 29 minggu) dan satu sampai dua tahun survival rates

(41% dan 9% vs. 22% dan 0%). FAMTX kemudian menjadi standar terapi untuk

kanker gaster stadium lanjut pada awal 1990.4

Dimulai dengan kombinasi cisplatin/etoposide (EP), kemudian berkembang

menjadi berbagai variasi kombinasi, salah satunya adalah EAP (etoposide,

adriamycin, dan cisplatin). Regimen EAP memiliki respon yangn tinggi, dengan

overall survival 8 sampai 10 bulan. Dikarenakan tingginya toksisitas EAP pada

pasien usia lebih dari 65 tahun, Wilke et al menciptakan regimen ELF (etoposide,

leucovorin dan 5-FU), regimen yang dikhususkan untuk pasien usia lebih dari 65

tahun. Yang memiliki overal survival 9,5 bulan. Karena efek sinergistik dari 5-FU

pada penelitian in vitro, cisplatin juga dikombinasikan dengan 5-FU pada pasien

dengan kanker gaster stadium lanjut. The EORTC membandingkan regimen CF

(cisplatin+5-FU) dengan regimen FAMTX dan ELF, pada penelitian ini yang

melibatkan 274 pasien, tidak terdapat perbedaan yang signifikan dalam toksisitas,

tingkat respon maupun median survival. Sehingga regimen terbaik untuk kanker

gaster stadium lanjut tidak dapat dipastikan. Cisplatin juga dicoba untuk

menggantikan mitomycin-C (karena tingginya efek myelosuppression dari

mitomycin-C ) pada regimen FAM yang menghasilkan regimen FAP. Regimen ini

menghasilkan tingkat respon sebesar 34%, dengan respon lengkap sebesar 5%.

Cunningham et al mencoba menggunakan epirubicin, sebuah analog anthracycline

dari doxorubicin yang menghasilkan regimen ECF. Didapatkan tingkat respon

sebesar 37% dan respon lengkap sebesar 17%. Setelah dilakukan randomized

clinical trial untuk memastikan pentingnya regimen ECF, dan terbukti bahwa

ECF superior dibandingkan FAMTX, maka ECF menjadi standar terapi dari

kanker gaster stadium lanjut saat abad ke 20. Sejak tahun 2000, banyak penelitian

yang menekankan penggunaan agen chemotherapeutic terbaru yang telah terbukti

untuk kanker gaster stadium lanjut. Pada saat ini Docetaxel merupakan agen

chemotherapeutic yang paling sering digunakan. Moiseyenko et al melakukan

phase III trial yang membandingkan DCF (docetaxel, cisplatin, dan 5-FU) dengan

CF. DCF menghasilkan respon yang superior pada tingkat respon, time to

progression dan 2-year survival rate. Namun peranan DCF kurang jelas pada

pasien yang berusia lebih dari 65 tahun. Rata-rata toksisitas dari regimen DCF

berkisar 75% dan 80%.4

Saat ini regimen DCF dan ECF memiliki tingkat respon yang tertinggi, tetapi juga

paling toksik. Kesimpulannya belum terdapat terapi tunggal terbaik untuk kanker

gaster stadium lanjut, dan pemilihan terapi bersifat individual. Benchmark

statistics untuk regimen chemotherapy pada kanker gaster stadiumlanjut adalah

tingkat respon sebesar 30%-40%, tingkat respon lengkap sebesar 10%-20%,

waktu untuk progresi tumor 5 sampai 6 bulan, tingkat overall survival time

sebesar 8 – 10 bulan, tingkat 1-year overall survival 40%-50%, dan tingkat 2-year

overall survival berkisar 15%-20%. Toksisitas terapi tetap menjadi pembicaraan

hangat. Penelitian meta-analysis terbaru menyimpulkan bahwa: (1) chemotherapy

secara signifikan meningkatkan tingkat survival, (2) kombinasi chemotherapy

meningkatkan tingkat survival dibandingkan agen tunggal 5-FU, meskipun

efeknya tidak terlalu besar, dan (3) hasil terbaik didapatkan regimen yang

mengandung 5-FU, anthracyclines, dan cisplatin (contohnya ECF).4

Tabel 10. Regimen chemotherapeutic pada kanker gaster

Cunningham et al meneliti mengenai perioperative chemotherapy dengan regimen

ECF (epirubicin, cisplatin, dan fluorouracil) pada kanker gaster yang resectable.

Penelitian ini melibatkan 503 pasien; 250 mendapat perioperative chemotherapy

dan 253 ditangani hanya dengan pembedahan. Tingkat 5-year survival sebesar

36% pada kelompok yang mendapat perioperative-chemotherapy, bila

dibandingkan kelompok yang hanya mendapat terapi pembedahan dengan tingkat

survival sebesar 23%. Sehingga dapat disimpulkan perioperative-chemotherapy

dapat memperbaiki tingkat survival.10

Peneliti di Eropa mengevaluasi peranan preoperative dan postoperative

chemotherapy tanpa radiation therapy. Pada penelitian randomized trial phase III

(MRC-ST02), pasien mendapat tiga siklus ECF (epirubicin, cisplatin, dan

continuous infusion 5-FU) sebelum dan sesudah pembedahan atau hanya

mendapat terapi tunggal pembedahan. Bila dibandingkan dengan pasien yang

hanya mendapat terapi tunggal , pasien yang mendapat perioperative

chemotherapy memiliki 5-year overall survival sebesar 36.3% bila dibandingkan

dengan kelompok dengan terapi tunggal pembedahan sebesar 23%.11

Sebuah penelitian trial berskala besar phase 3 mengenai postoperative therapy

memperlihatkan adanya keuntungan dari chemoradiation therapy setelah

gastrectomy. Penelitian ini, Intergroup Study 0116 (INT 0116), melibatkan lebih

dari 550 pasien yang dimasukkan ke dalam 2 kelompok, kelompok 1 dengan

terapi tunggal pembedahan dan kelompok 2 mendapat pembedahan diikuti dengan

chemoradiation (fluorouracil dan leucovorin plus external-beam radiation). Pasien

secara klinis mempunyai resiko relapse setelah reseksi gaster, 85% memiliki

metastase kelenjar limfe dan 65% memiliki tumor stadium T3atau T4. Median

survival pada kelompok 1 dan 2 adalah 27 dan 36 bulan, dan disease-free survival

19 dan 30 bulan. Dari penelitian ini dapat disimpulkan bahwa postoperative

chemoradiation dapat diterima sebagai standar penanganan pasien dengan

resected gastric adenocarcinoma.10,11

Penelitian dimasa yang akan datang berkembang menjadi beberapa bagian.

Bagian pertama meneliti peranan chemotherapeutics terbaru (terutama oxaliplatin,

irinotecan, dan oral 5-FU “prodrugs” seperti capecitabine dan S-1), yang telah

terbukti untuk keganasan gastrointestinal lainnya. Bagian kedua meneliti peranan

targeted therapies, obat yang didesain untuk menghambat fungsi dari target

molekul yang penting untuk pertumbuhan sel kanker. Contohnya cetuximab,

inhibitor faktor pertumbuhan epidermal, dan bevacizumab, inhibitor faktor

pertumbuhan vaskular epidermal, keduanya diberikan bersama-sama

chemotherapy. 4

2.7 Prognosis

5-year survival untuk adenocarcinoma gaster telah meningkat dari 15 sampai 22%

di Amerika Serikat pada 25 tahun terakhir. Survival bergantung pada stadium

pathologis (stadium TNM) dan derajat dari diferensiasi tumor. 7 Indikator

prognostik yang paling penting pada kanker gaster secara histologis, yaitu

keterlibatan kelenjar limfe dan dalamnya invasi tumor. Grading tumor, yaitu well,

moderately, atau poorly differentiated juga merupakan faktor prognostik yang

penting. 7

Tabel 11. 5-year survival dan mortalitas operatif kanker gaster di Amerika Serikat dan Jepang.

Sangat penting untuk menekankan bahwa terdapat hubungan antara kedalaman

invasi tumor (stadium T) dengan keterlibatan kelenjar limfe (stadium N). Stadium

T tingkat lanjut memprediksikan meningkatnya stadium N. pada penelitian di

Jepang menganalisis bahwa hanya 7% dari pasien yang menderita obesitas.

Obesitas terlihat berhubungan dengan tingginya infeksi, meningkatnya kehilangan

darah, dan lamanya rawat inap di rumah sakit, tetapi tidak ada perbedaan dalam

tingkat long-term survival. Faktor lainnya yang berhubungan dengan survival

termasuk usia, dimana pasien yang berusia dibawah 65 tahun memiliki mortalitas

3.5% dan 5-year survival berkisar 62% dan pasien yang berusia lebih dari 80

tahun memiliki mortalitas sebesar 15.2% dan tingkat 5-year survival sebesar 22%.

Data penelitian Zinner MJ5 didapatkan bahwa tingkat mortalitas pasien yang

berusia kurang dari 65 tahun sebesar 5%; usia 65–75 tahun sebesar 2%; dan usia

lebih dari 75 tahun sebesar 8%.5

Tabel 12. 5-years survival rates pada pasien gastrectomy. Jumlah pasien pada masing-masing stadium

group: stadium 0 (322), stadium IA (2905), stadium IB (4658), stadium II (6541), stadium IIIA (7481),

stadium IIIB (2330), stadium IV (8617). Dari Hundahl et al. The National Cancer Data Base report on

Survival of US gastric carcinoma patients treated with gastrectomy. Cancer 88:921-932, 2000.

KESIMPULAN

Kanker gaster menempati urutan keempat diantara kanker yang paling sering

terjadi dan menempati urutan kedua sebagai penyebab kematian karena kanker.

Insiden tertinggi dari kanker gaster ditemukan di jepang, amerika selatan, eropa

barat dan timur tengah. Meskipun insiden dari kanker gaster distal telah menurun,

tetapi insiden dari kanker gaster kardia dan proksimal terutama pada

gastroesophageal (GE) junction dan distal esophagus tetap meningkat. Faktor

resiko kanker gaster yaitu diet, infeksi, herediter, anemia pernisiosa, reseksi gaster

sebelumnya, displasia mukosa gaster, polip gaster, gastritis kronik.

Kanker gaster biasanya tidak menjadi simptomatik sampai penyakitnya menyebar

dengan luas dikarenakan gejalanya tidak spesifik sehingga kebanyakan pasien

dengan kanker gaster terdiagnosa pada stadium lanjut. Kanker gaster dapat

menyebar secara lokal dan metastase pada jaringan limfe, metastase peritoneal

dan distant metastases. Data dari beberapa penelitian memperlihatkan bahwa 60-

90% pasien mempunyai tumor primer yang penetrasi ke serosa atau menginvasi

struktur disekitarnya dan setidaknya 50% memiliki metasase limfatik.

Pemeriksaan penunjang menggunakan tumor marker, UGI double-contrast, CT-

scan, PET, laparoscopy, endoscopy.

Satu-satunya penanganan kuratif yang telah terbukti adalah pembedahan, pilihan

pembedahan tergantung dari sejauh mana invasi tumor pada dinding gaster dan

penyebaran limfatik. namun meskipun setelah penanganan kuratif gastrectomy,

penyakit ini dapat muncul kembali secara regional dan distant pada setidaknya

80% pasien. Karena hasil outcome yang tidak begitu baik dari pembedahan kanker

gaster, maka penekanan dilakukan untuk memperbaiki terapi adjuvant, yang

ketika digunakan akan memperbaiki tingkat survival. chemotherapy telah berhasil

untuk menangani kanker gastrointestinal lainnya, namun keuntungan survival dari

penggunaan chemotherapy pada adenocarcinoma gaster tidak terlalu signifikan.

Meskipun demikian terdapat beberapa strategi sehingga chemotherapy dapat

memberikan keuntungan. Penelitian dimasa yang akan datang berkembang

menjadi beberapa bagian. Bagian pertama meneliti peranan chemotherapeutics

terbaru (terutama oxaliplatin, irinotecan, dan oral 5-FU “prodrugs” seperti

capecitabine dan S-1), dan yang meneliti peranan targeted therapies (cetuximab

dan bevacizumab). Indikator prognostik yang paling penting pada kanker gaster

secara histologis, yaitu keterlibatan kelenjar limfe dan dalamnya invasi tumor.

Daftar Pustaka

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric Cancer. Ajani, AJ et

al. s.l. : National Comprehensive Cancer Network, 2009. V.2.

2. Gastric cancer. Lochhead, P and El-Omar, M. s.l. : British Medical Bulletin,

2008, Vols. 85: 87–100 .

3. Devita, VT, Hellman, S, Rosenberg, SA. Cancer: Principles and Practice of

Oncology 6th. 6th edition. s.l. : Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2001.

4. Current Problems in Surgery: Gastric Cancer. Clark, R et al. 8, s.l. : Curr

Probl Surg, 2006, Vol. 43, pp. 566-670.

5. Zinner MJ, Ashley SW. Maingot’s Abdominal Operations. 11th edition.

USA : The McGraw-Hill Companies, 2007.

6. Casciato DA, Lowitz BW. Manual of Clinical Oncology. s.l. : Lippincott

Williams & Wilkins, 2000.

7. Schwartz, SI. 2005. Schwartz’s Principles of Surgery 8th Ed. United States of

America: The McGraw-Hills Company.

8. Trends in reported incidences of gastric cancer by tumour location, from 1975

to 1989 in Japan. Liu, Y, Kaneko, S and T, Sobue. s.l. : Journal of

Epidemiology, 2004, Vol. 33, pp. 808-815.

9. Trend in incidence of gastric adenocarcinoma by tumour location from 1969-

2004. Abdi-Rad, A, Ghaderi-sohi, R and Nadimi-barfroosh, H. s.l. :

Diagnostic Pathology, 2006, Vol. 1:5.

10. Gastric Cancer: New Therapeutic Options. Macdonald, JS. 2006, NEJM , p.

355;1 .

11. National Cancer Institue. 2008 .Gastric Cancer Treatment.