Review ArtikelDeteksi Dini Karsinoma Nasofaring

Karsinoma nasofaring (NPC) adalah penyakit dengan manifestasi klinis, epidemiologi, dan histopatologi yang berbeda dari karsinoma sel skuamosa lain pada daerah kepala dan leher. NPC merupakan keganasan akibat virus Epstein-Barr terkait ras dan distribusi geografis. Secara khusus, hal ini sangat banyak terjadi di Cina bagian selatan, Asia Tenggara, dan Timur Tengah. Sampai saat ini, kebanyakan pasien NPC didiagnosis pada stadium lanjut, tetapi hasil pengobatan dari NPC lanjut dianggap tidak memuaskan. Makalah ini memberikan gambaran singkat tentang NPC dengan fokus pada deteksi dini lesi awal dan berulang NPC.

1. Pendahuluan Karsinoma nasofaring (NPC) adalah karsinoma sel skuamosa nonlymphomatous yang terjadi pada lapisan epitel nasofaring. Neoplasma ini menunjukkan berbagai tingkat diferensiasi dan sering terdapat pada bagian atap faring (fossa Rosenmuller), dan posteromedial saluran Eustachio di nasofaring. NPC merupakan kanker kepala dan leher yang berbeda dari keganasan lain yang ada pada saluran pernafasan dan pencernaan bagian atas dalam hal etiologi, epidemiologi, patologi, manifestasi klinis, dan respon terhadap pengobatan. Di luar wilayah endemik Asia Tenggara NPC jarang ditemukan, hanya terjadi kurang dari 1/1.000.000 orang. Di Amerika Utara, NPC terjadi sekitar 0,2% dari seluruh keganasan, sekitar 0,5-2 kasus per 100.000 laki-laki dan sepertiganya pada wanita. Insiden NPC dilaporkan tinggi di antara orang-orang China yang beremigrasi ke Asia Tenggara atau Amerika Utara, namun lebih rendah pada orang-orang Tionghoa yang lahir di Amerika Utara dibandingkan pada mereka lahir di Cina Selatan. Temuan ini menunjukkan bahwa genetik serta faktor lingkungan memainkan peran dalam etiologi penyakit. Pengobatan andalan NPC adalah radioterapi, tetapi hasil pengobatan untuk NPC stadium lanjut tidak memuaskan. Fokus dari kajian ini adalah untuk memberikan gambaran tentang NPC, terutama wawasan baru tentang deteksi dini NPC.

2. Epidemiologi dan Etiologi NPC adalah keganasan yang relatif jarang terjadi di sebagian besar wilayah dunia. Kanker ini terjadi sebanyak 2% dari semua karsinoma kepala dan leher sel skuamosa dengan insidensi 0,5-2 per 100.000 di Amerika Serikat. Namun, kanker ini endemik pada banyak daerah seperti Cina Selatan, Asia Tenggara, Jepang, dan Timur Tengah ataupun Afrika Utara. NPC dilaporkan adalah kanker ketiga yang paling banyak terjadi pada laki-laki dengan kejadian 50 kasus per 100.000 penduduk di provinsi Guangdong Cina Selatan. Emigrasi dari daerah dengan insidensi tinggi ke rendah seperti Amerika Serikat dan Kanada mengurangi kejadian NPC di generasi pertama Cina, tapi masih tetap tingkat ketujuh di Kaukasia. NPC muncul sebagai penyakit kompleks yang disebabkan oleh interaksi infeksi kronis dengan virus herpes gamma onkogenik Epstein-Barr virus (EBV) dan lingkungan serta faktor genetik yang melibatkan suatu proses tahapan karsinogenik. EBV terdapat di seluruh dunia, menginfeksi lebih dari 95% populasi orang dewasa. Di Hong Kong, 80% anak-anak terinfeksi pada usia 6 tahun, dan hampir 100% telah terinfeksi pada usia 10 tahun. Meskipun infeksi primer EBV biasanya subklinis, virus ini terkait dengan perkembangan lanjut dari beberapa keganasan, termasuk NPC. EBV ditularkan lewat air liur dan infeksi utama terjadi selama masa kanak-kanak dengan replikasi virus dalam sel-sel lapisan orofaringeal diikuti oleh infeksi laten dari limfosit B (target utama EBV). Peningkatan titer EBV terkait antigen (khususnya IgA), suatu infeksi laten sebenarnya teridentifikasi dalam sel neoplastik pada hampir semua kasus NPC, dan deteksi klonal genom EBV pada karsinoma invasif dan lesi displastik tingkat lanjut menunjukkan peran penting dalam patogenesis NPC akibat EBV di daerah endemik. Temuan nonviral dikaitkan dengan risiko NPC melibatkan konsumsi ikan berpengawet garam, suatu makanan pokok tradisional di beberapa daerah endemik NPC. Dalam studi dari populasi penduduk Cina, risiko relatif NPC terkait dengan konsumsi mingguan, dibandingkan dengan konsumsi langka umumnya berkisar 1,4-3,2 per 100.000 sementara untuk konsumsi sehari-hari berkisar antara 1,8 sampai 7,5. Makanan berpengawet garam adalah makanan pokok dari semua daerah endemic NPC. Dengan demikian, makanan pokok ini dapat menjelaskan distribusi internasional insidensi NPC. Potensi karsinogenik ikan berpengawet garam didukung oleh percobaan pada tikus yang terjangkit tumor ganas hidung dan nasofaring setelah konsumsi ikan berpengawet garam. Proses pengawetan garam yang tidak efisien, memungkinkan ikan dan makanan lain menjadi busuk. Akibatnya, nitrosamine menumpuk dalam makanan tersebut dan menjadi karsinogen pada hewan. Ikan berpengawet garam juga mengandung mutagen bakteri, genotoksin, dan EBV. Namun, tidak ada studi antara kaitan risiko NPC dengan konsumsi ikan berpengawet garam atau yang berhubungan dengan lingkungan di daerah endemis. Beberapa asosiasi telah menjelaskan antara frekuensi dari antigen leukosit manusia (HLA) kelas I dalam populasi tertentu dan risiko berkembangnya NPC. Misalnya, telah didapatkan peningkatan risiko NPC pada individu dengan alel HLA-A2, khususnya HLA-A0207. Studi terbaru hubungan genome menegaskan keterlibatan molekul HLA pada NPC. Perubahan gen selluler juga berkontribusi terhadap NPC, terutama inaktivasi gen supresor tumor, SPLUNC1, UBAP1, BRD7, Nor1, NGX6, dan LTF.

3. Patologi Pada tahun 1978, pedoman klasifikasi histologis yang diusulkan oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mengkategorikan NPC menjadi tiga kelompok: tipe 1 (Keratinisasi karsinoma sel skuamosa), tipe 2 (Nonkeratinisasi karsinoma), dan tipe 3 (Karsinoma tidak terdiferensiasi). Klasifikasi WHO tahun 1991, karsinoma nasofaring dibagi menjadi dua kelompok: karsinoma sel skuamosa (keratinisasi skuamosa karsinoma sel, tipe 1 dari klasifikasi sebelumnya), dan nonkeratinisasi karsinoma (tipe 2 dan 3 dari klasifikasi sebelumnya digabungkan menjadi satu kategori). Nonkeratinisasi karsinoma selanjutnya dibagi lagi menjadi terdiferensiasi dan karsinoma tidak terdiferensiasi. Klasifikasi ini lebih berlaku untuk penelitian epidemiologi dan juga telah terbukti memiliki makna prognostik. Karsinoma tidak terdiferensiasi memiliki tingkat kontrol tumor lokal yang lebih tinggi dengan pengobatan dan insiden metastasis yang lebih tinggi dibandingkan karsinoma terdiferensiasi. Data yang dipublikasikan menunjukkan proporsi keratinisasi karsinoma sel skuamosa NPC di daerah nonendemik lebih tinggi dibandingkan dengan daerah endemis. Beberapa penelitian melaporkan bahwa jumlah karsinoma sel skuamosa sekitar 25% dari semua NPC di Amerika Utara, tetapi hanya 1% di daerah endemik; sedangkan jumlah karsinoma tidak terdiferensiasi sekitar 95% dari semua kasus di daerah-daerah insiden, tetapi 60% kasus di Amerika Utara.

4. Pengobatan awal Radioterapi adalah pengobatan andalan untuk NPC. Bidang radiasi mencakup dasar tengkorak dan nasofaring. Bidang diarahkan bilateral dan termasuk jalur drainase limfatik retropharyngeal. Angka kontrol radioterapi konvensional adalah 75%-90% pada tumor T1 dan T2, dan 50%-75% pada tumor T3 dan T4. Karena tingginya insiden metastasis cervical, radiasi profilaksis leher dianjurkan bahkan dalam kasus N0. Angka kontrol daerah cervical dicapai dalam 90% kasus N0 dan N1, dan sekitar 70% kasus N2 dan N3. Penting untuk menjaga jadwal pengobatan karena pengobatan yang terganggu atau berkepanjangan dapat mengurangi manfaat radioterapi. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa penambahan kemoterapi pada radioterapi meningkatkan hasil pengobatan pasien dengan karsinoma nasofaring. Tahap III acak antarkelompok studi 0099 menunjukkan bahwa pasien yang diobati dengan radiasi saja memiliki kelangsungan hidup 3 tahun secara signifikan lebih rendah dibandingkan mereka yang menerima radiasi dengan kemoterapi cisplatin dan 5-fluorouracil. Suatu meta-analisis kemoterapi untuk NPC dilakukan oleh Baujat et al menggunakan desain data individu pasien. Mereka melaporkan peningkatan pasti dari tingkat kelangsungan hidup 5 tahun pasien karena penambahan kemoterapi (56% dengan radioterapi saja versus 62% dengan kemoradioterapi). Selain temuan ini, tahap III atau penelitian meta-analisis lain juga melaporkan keunggulan kemoradioterapi dibandingkan hanya pengobatan radioterapi saja. Laporan di atas menunjukkan manfaat penambahan kemoterapi, terutama pada kasus NPC lanjut. Namun, masih ada perdebatan tentang efektivitas penambahan kemoterapi.

5. Deteksi Dini Karsinoma nasofaring Wei dan Sham membagi gejala NPC menjadi empat kategori: (1) gejala yang disebabkan oleh adanya massa tumor pada nasofaring (epistaksis, sumbatan hidung, dan discharge), (2) gejala yang berhubungan dengan disfungsi dari saluran Eustachius (gangguan pendengaran), (3) gejala yang berhubungan dengan tumor (sakit kepala, diplopia, nyeri wajah, dan mati rasa), dan (4) massa leher. Karena gejala yang berhubungan dengan NPC di tahap awal biasanya tidak spesifik, sebagian besar pasien NPC biasanya didiagnosis pada stadium lanjut. Sebagai hasil pengobatan untuk NPC tidak memuaskan dalam stadium lanjut, diagnosis dini dan manajemen yang tepat sangat penting untuk mencapai Hasil perlakuan yang menguntungkan. Perkembangan yang baik protokol skrining NPC primer sehingga dapat berkontribusi pada deteksi dini dan meningkatkan hasil pengobatan.Bentuk endemik NPC dikaitkan dengan EBV, meskipun peran yang tepat dari EBV dalam patogenesis NPC masih belum jelas. Titer antibodi IgA untuk EBV kapsid virus antigen (EBV-IgA-VCA) dan EBV antigen awal (EBV-EA) dalam tes immunofluorescent dapat digunakan untuk serologi pemutaran NPC. Dalam beberapa tahun terakhir, enzim-linked tes immunosorbent (ELISA) menggunakan dimurnikan rekombinan EBV antigen semakin menganjurkan di tempat dari tes immunofluorescent biasa. Tes ini sering mendahului perkembangan NPC dan berfungsi sebagai penanda tumor remisi dan kambuh. Ji et al. memantau EBV tingkat antibodi IgA pada kasus NPC. Mereka menegaskan bahwa elevasi Tingkat antibodi EBV mendahului onset klinis NPC. Mereka juga melaporkan bahwa ada tanda sekitar 3 tahun sebelum onset klinis, ketika tingkat antibodi yang ditinggikan dan dipertahankan pada tingkat tinggi. Namun, tidak satupun dari tes skrining serologis tampil memuaskan sampai saat ini karena sensitivitas atau spesifisitas tingkat rendah. Deteksi gen EBV pada penyeka nasofaring dari pasien bergejala telah terbukti sangat prediktif pada gejala NPC.Pendekatan proteomik telah diterapkan untuk analisis neoplasma ofmalignant. Untuk penggunaan praktis dalam skrining tumor, biomarker harus dapat diukur dalam sampel cairan tubuh. Baru-baru ini, Wei et al. menganalisis sampel serum dari pasien dengan NPC menggunakan analisis proteomik. Dalam laporan mereka, empat puncak protein di 4.097, 4.180, 5.912, dan 8.295 dalton (Da) pasien NPC dibedakan dengan sensitivitas dari 94,5% dan spesifisitas 92,9%. Selanjutnya, Chang et al. melaporkan bahwa penggunaan panel tiga-penanda (cystatin A, MnSOD, dan MMP2) dapat berkontribusi meningkatkan deteksi NPC. Penanda potensial lainnya untuk diagnosis NPC termasuk Galectin-1, fibronektin, Mac-2 protein yang mengikat, dan plasminogen activator inhibitor 1. Ada kemungkinan bahwa penggabungan kedua tes ini pada pemeriksaan rutin NPC dapat meningkatkan deteksi dini nya.Pentingnya sindrom klinis, sejarah, dan klinis pemeriksaan untuk membantu diagnosis awal NPC -tidak bisa diabaikan. Individu dengan acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) menunjukan peningkatan risiko NPC. Keluhan yang paling umum adalah rasa yang menyakitkan pada massa leher. Setiap orang dewasa yang mengalami otitis media serosa unilateral harus diteliti dengan seksama untuk menyingkirkan NPC. Endoskopi mempunyai peran kunci dalam mendeteksi lesi NPC awal, dan endoskopi biopsi memungkinkan definitif diagnosis. Lesi awal biasanya terjadi pada lateral dinding atau atap nasofaring. Vlantis et al. melaporkan skor endoskopi dengan kelainan nasofaring untuk memprediksi kemungkinan NPC. Namun, perlu dokter ingat bahwa deteksi NPC kadang-kadang sulit dengan endoskopi. Temuan Endoskopi mungkin tidak terlihat pada lesi awal NPC: hanya jaringan tipis di Rosenmuller fossa, atau tonjolan kecil atau asimetris di bagian atas. Ketika diduga kuat NPC, mengingat diagnosis dini NPC, pemeriksaan pencitraan yang sesuai dan / atau biopsi mukosa nasofaring dianjurkan bahkan jika permukaan mukosa menunjukkan penampilan yang normal.Perhatian harus diberikan ketika MRI dilakukan untuk pasien dengan otitis media serosa unilateral atau kelenjar getah bening leher rahim adenopati. Sebagian besar kasus NPC berasal dari Rosenmuller fossa. Obstruksi lubang faring dari saluran Eustachian pada otitis media serosa. Sekitar 70% dari Pasien NPC awalnya datang dengan massa leher, dan 60 96% pasien NPC diperlihatkan kelenjar getah bening leher rahim adenopati pada saat presentasi. Massa Leher biasanya diamati pada leher bagian atas. T1 tumor, terbatas ke nasofaring, mungkin secara klinis okultisme, dan juga mungkin sulit untuk membedakan dari mukosa yang normal pada CT scan dan MRI. Namun, tumor kecil tersebut biasanya mudah terlihat oleh peningkatan intens dengan gadolinium dari mukosa nasofaring yang normal. Selanjutnya, MRI dapat membantu untuk menggambarkan kanker subklinis di endoskopi. Telah dikemukakan bahwa MRI lebih unggul dari 18-fluoro-2-deoxyglucose (FDG) positron emitron tomography (PET) untuk penilaian daerah invasi dan metastasis nodal retropharyngeal. PET tidak cocok untuk mendeteksi bengkak kecil pada retropharngeal atau untuk membedakan bengkak retropharyngeal dari primer tumor yang berdekatan.

6. Diagnosis dini Karsinoma Nasofaring BerulangUntuk saat ini, modalitas umum yang digunakan dalam tindak lanjut dari pasien dengan NPC meliputi pemeriksaan klinis dan pencitraan studi. Pemeriksaan dengan fiberscope fleksibel memainkan peran utama dalam pemeriksaan tindak lanjut. Namun, reaksi mukosa radioterapi membuat sulit untuk menemukan awal lesi berulang. Sekresi dan kerak yang menutupi mukosa nasofaring juga menghambat deteksi dini kekambuhan lokal. Selain itu, deteksi submukosa atau dalam lesi yang berulang sulit dengan pemeriksaan fiberscopic. Jika lesi NPC berulang dapat didiagnosis dengan benar dan pada waktu yang tepat, lesi ini dapat diobati dengan kemoterapi, reirradiation, konvensional radioterapi eksternal, brachytherapy, dan stereotactic radioterapi, atau operasi. Mengenai operasi, nasopharyngectomy biasa untuk lesi NPC berulang masih dapat mengakibatkan komplikasi serius. Namun,awal lesi rekuren (Seperti RT1 lesi) dapat diobati secara efektif dengan Laser nasopharyngectomy. Ketidakpastian diagnostik dapat mengakibatkan pengobatan tertunda, yang mengurangi harapan hidup pasien dengan lesi NPC berulang.Narrow-band imaging (NBI) adalah teknik baru yang meningkatkan sensitivitas diagnostik endoskopi untuk mengkarakterisasi jaringan menggunakan filter Narrow bandwidth dalam sekuensial sistem pencahayaan merah-hijau-biru. Lesi superficial mukosa pada karsinoma, yang jarang terdeteksi menggunakan endoskopi biasa, dapat diamati dengan NBI dengan melihat nonangiogenetic, mikrovaskuler proliferasi pola. Baru-baru ini, Lin dan Wang menerapkan teknik ini untuk deteksi dini lesi mukosa berulang NPC. Mereka melaporkan bahwa lesi rekuren awal NPC setelah radioterapi berhasil terdeteksi oleh NBI digabungkan dengan endoskopi biasa.Mengenai studi pencitraan setelah pengobatan awal, CT dan MRI banyak digunakan untuk mendeteksi lesi rekuren. Umumnya, MRI lebih unggul dari CT dalam mendeteksi kelainan jaringan tissue. Study baseline MRI sering dilakukan 2 sampai 3 bulan setelah penghentian pengobatan awal. Setelah evaluasi awal, evaluasi selanjutnya yang dianjurkan adalah dengan pencitraan lanjut mengikuti setiap 3 sampai 6 bulan untuk 2 tahun pertama setelah perawatan. Edema disebabkan oleh radioterapi dapat dilihat dalam pencitraan awal studi. Namun, setiap sinyal kelainan pada nasofaring pada MRI harus stabil atau dikurangi dalam periode tindak lanjut. Setelah 2 tahun menindaklanjuti tanpa bukti kekambuhan, interval pencitraan diperpanjang menjadi setiap 6 sampai 12 bulan. Baru-baru ini, efektivitas FDG-PET deteksi residu atau lesi berulang NPC telah dilaporkan dari beberapa lembaga. FDG-PET semakin digunakan untuk mendeteksi lesi berulang jenis inmany dari tumor. PET dilaporkan berguna untuk membedakan recurrent NPC tumor dari perubahan postirradiation, seperti nekrosis jaringan, fibrosis, dan edema. Liu et al. melaporkan bahwa sensitivitas CT, MRI, dan PET untuk mendeteksi residu atau lesi NPC berulang masing-masing adalah 76, 78, dan 95%. Temuan ini menunjukkan bahwa PET dapat menjadi alat yang berguna untuk deteksi lesi NPC berulang. Namun, ada juga beberapa keterbatasan mengenai penggunaan PET untuk deteksi awal lesi NPC berulang. Serapan FDG meningkatan reaksi inflamasi pada periode awal setelah radioterapi. Selanjutnya, analisis berdasar biaya terbaru menunjukkan bahwa itu adalah biaya yang paling efektif untuk melakukan PET jika hasil MRI tidak jelas.

7. KesimpulanDeteksi NPC dalam tahap awal seringkali sulit dilakukan karena gejala tidak spesifik. Tes serologis EBV-terkait digunakan sebagai alat skrining pada populasi berisiko tinggi, meskipun tes skrining yang tersedia di klinik sehari-hari tidak memuaskan. Biomarker molekul berada di bawah pemeriksaan sebagai alat baru untuk mendeteksi lesi awal NPC. Mengenai pencitraan modalitas, MRI cocok untuk deteksi dini lesi, dan penggunaan PET untuk diagnosis awal NPC tidak dibenarkan. Diagnosis dini berulang atau lesi sisa NPC juga meragukan. Reaksi mukosa postradiasi membuat diagnosis yang tepat sulit. PET berguna dalam membedakan NPC berulang jika daerah temuan MRI tidak definitif. NBI juga mungkin berguna dalam mendeteksi awal lesi mukosa berulang. Tambahan dengan modalitas diagnostik baru, perbaikan kesadaran dokter dan masyarakat umum tentang karsinoma ini tidak diragukan lagi memberikan kontribusi untuk deteksi dini penyakit.

JOURNAL

Early Detection of Nasopharyngeal Carcinoma

Disusun Oleh:Ilham Hariyadi RJ500090023Ayu Kurnia PJ500090068

KEPANITERAAN KLINIK ILMU THTRSUD DR HARJONO PONOROGOFAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA2013