TOPIRAMATE SEBAGAI PENCEGAHAN DAN PENGOBATAN PADA MIGREN

KRONIK ; EFEKTIFITAS, KEAMANAN, DAN KENYAMANAN PASIEN

Abstract:

Migren adalah suatu gangguan yang sangat umum yang dapat ditentukan dari kombinasi kualitas

nyeri kepala, gejala otonom yang menyertai dan / atau dengan adanya aura. Penemuan-penemuan

terkini telah dilakukan untuk memahami patofisiologi migren, sehingga didapatkan banyak

pilihan pengobatan terbaru untuk serangan migren akut, juga profilaksis migren. Namun,

biasanya pengobatan profilaksis tidak dapat menurunkan frekuensi terjadinya migren.

Topiramate merupakan obat antipileptic yang menurut beberapa clinical trial random terbukti

efisien dan aman sebagai obat profilaksis untuk migren. Topiramate juga efektif untuk penderita

dengan migren kronis. Obat ini hanya sedikit berinteraksi dengan obat lain.

Keywords: migraine, antiepileptic drugs, topiramate

1

Introduction

Migren merupakan nyeri kepala yang paling sering dikeluhkan setelah Tension

Headache. WHO mengurutkan migren pada nomor 19 dari penyakit yang dapat menyebabkan

ketidakmampuan dalam bekerja. Migren bersifat unilateral, namun dapat juga bilateral,

berdenyut, nyeri dapat ringan sampai berat, memberat pada saat beraktifitas, disertai mual dan /

atau fotofobia dan fonofobia. Biasanya serangan migren berlangsung selama 4 sampai 72 jam.

Prevalensi migren sebanyak 14%, dimana perbandingan wanita dan pria adalah 1:2 – 1:3

Dengan wanita lebih sering mengalami migren tanpa aura. Usia yang paling sering terjadi migren

adalah sekitar 20 – 30 tahun. Studi yang dilakukan di Brazil mendapatkan prevalensi terjadinya

migren dalam satu tahun pada penderita dengan usia lebih dari 65 tahun adalah 10,6% dengan

rasio laki-laki sebanyak 5,1% dan rasio pada wanita sebanyak 14,1%.

Dua puluh tujuh persen hingga 45.8% penderita migren mengalami unilateral autonomic

features (UA) atau gangguan otonom unilateral diantaranya:

Injeksi konjungtiva ipsilateral

Nyerocos ipsilateral

Kongesti atau rinorea pada lubang hidung ipsilateral

Edem palpebra ipsilateral

Miosis atau ptosis ipsilateral

Berkeringat pada dahi atau muka ipsilateral

Pada penderita migren di atas 43.4% 1 UA, 34.3% penderita mengalami 2 UA, 15.4%

mengalami 3 UA, 4.9% mengalami 4 UA, dan 2.1% mengalami 5 UA ketika serangan terjadi.

2

Penderita dengan gangguan otonom merasakan nyeri yang lebih berat daripada yang tidak

mengalami gangguan otonom.

Sekitar 30-40% penderita migren, sebelum terjadi nyeri kepala, penderita menderita

gejala neurologis fokal dalam waktu singkat yang disebut dengan aura. Aura terjadi selama

perlahan-lahan dan menetap selama 15 sampai 60 menit. Banyak dari penderita migren yang

mengalami fase premonitory dua hari sebelum terjadinya nyeri kepala. Gejala-gejalanya tidak

spesifik, dapat berupa hiper atau hipoaktifitas, pusing berputar, leher kaku, mengidam, sering

menguap, dan juga sensitive terhadap cahaya dan bising suara.

Terdapat 3 langkah dalam pengobatan migren:

Menghilangkan faktor-faktor lingkungan dan psikis yang dapat memperberat atau

memicu terjadinya nyeri kepala

Pengobatan akut yang cukup dan adekuat

Pengobatan profilaksis yang harus diberikan pada pasien dengan serangan yang sangat

sering, intesitas yang tinggi dan aura yang sangat mengganggu.

Secara keseluruhan obat profilaksis sebaiknya diberikan pada penderita migren yang nyeri

kepalanya sudah sampai mengganggu aktifitas sehari-hari. Sudah banyak zat yang diuji

efektifitasnya terhadap penyakit migren. Salah satu obat terbaru yang efektif terhadap

pencegahan terjadinya migren adalah topiramate.

Topiramate adalah monosakarida pengganti sulfamat yang berhubungan dengan fruktosa.

Topiramate sangat cepat di absorbsi (puncak konsentrasi di plasma setelah 2 jam di konsumsi)

dengan bioavailabilitas yang tinggi (81% - 95%). Obat ini menunjukkan kestabilan

3

farmakokinetik yang linear dengan paruh waktu 19 – 25 jam pada probandus yang sehat setelah

pemberian dosis tunggal.

Pada tahun1995, topiramate biasa digunakan untuk serangan parsial pada penderita dewasa

dengan epilepsy. Kinerja potensial obat antiepilepsi ini terbukti bukan bekerja spesifik pada satu

atau suatu channel namun dari beberapa mekanisme kerja obat lainnya. Topiramate memblok

channel sodium dan kalsium voltage-dependent. Topiramate juga menghentikan excitatory

glutamate pathway yang hendak menghentikan efek GABA. Efek lainnya adalah topiramate

dapat menghentikan aktifitas karbon anhidrase.

Pengobatan Profilaksis pada penderita migren kambuhan dengan Topiramate

Umumnya penderita migren memakai pengobatan pada saat serangan akut. Sedangkan

pengobatan yang bersifat profilaksis kurang umum digunakan. Namun sebenarnya pada tahun

1966 obat propranolol sudah digunakan sebagai profilaksis migren jauh sebelum definisis migren

diumumkan oleh The International Headache Society pada tahun 1988. Hal-hal penting dalam

pemberian pengobatan pencegahan migren adalah frekuensi, intensitas dan dampak migren

terhadap kualitas hidup penderita. Tujuan yang diharapkan dari pengobatan profilaksis pada

migren adalah:

Menurunkan frekuensi, intensitas, dan durasi nyeri kepala

Meningkatkan respon terhadap pengobatan serangan akut

Meningkatkan kualitas hidup dan menurunkan disabilitas

4

Dari hasil penelitian yang dilakukan Lipton dkk, hanya 12.4% dari seluruh penderita

migren yang karakteristik penyakitnya cocok untuk diberikan pengobatan preventif

menggunakan profilaksis. Sehingga dapat disimpulkan bahwa profilaksis sangat jarang

digunakan dalam pengobatan migren.

Dilakukan 3 trial untuk menguji efektifitas Topiramate. Kedua trial pertama yang

dilakukan di Amerika Utara (MIGR – 001 dan MIGR – 002, dengan 49 dan 52 tempat

partisipasi) menggunakan dosis 50, 100, dan 200 mg/hr diuji terhadap placebo. Dan trial ketiga

di Eropa (MIGR – 003 dengan 61 tempat pertisipasi) hanya menguji dosis 100 dan 200 mg/hari

saja. Kriteria inklusi ketiga trial tersebut adalah:

Pasien berumur 12 – 65 tahun yang mengalami migraine dengan atau tanpa aura

(berdasarkan criteria ICHD-I)

Mengalami migren 3 – 12 headache days.

Nyeri kepala tidak lebih dari 15 hari (migren atau non-migren)

Headache day merupakan hari kalender dimana pasien mengalami nyeri kepala selama 30

menit. Penelitian double-blind selama 26 minggu ini diawali dengan titrasi pada 8 minggu

pertama (dosis awal 25 mg/hr lalu dinaikkan 25 mg tiap minggu). Pada tiap trial, dosis ini

dinaikkan hingga batas toleransi obat tersebut. Setelah dilakukan peningkatan dosis, selanjutnya

dilakukan penggunaan obat selama 18 minggu. Dalam pengujiannya, obat tersebut dibagi dalam

dua dosis yang sama besar tiap harinya. Kriteria eksklusi dari penelitian tersebut adalah

penggunan obat migren akut yang berlebihan, pengobatan lain yang dapat merubah hasil akhir,

dan nyeri kepala selain migren. Hasil utama dari seluruh trial ini adalah berubahnya rata-rata

frekuensi terjadinya migren dalam satu bulan.

5

Frekuensi diukur melalui catatan harian nyeri kepala berdasar pada periode migren, yaitu

nyeri kepala migren yang mulai, berhenti atau kambuh dalam waktu 24 jam. Hasil akhir lainnya

hampir sama pada tiap penelitian termasuk onset kerja topiramate, banyaknya subjek yang

berespon terhadap pengobatan (sekurangnya 50% subjek mengalami penurunan frekuensi migren

per bulan), perubahan frekuensi migraine days per bulan, dan juga perubahan hari pemakaian

obat untuk serangan akut.

Semua trial menunjukkan bahwa pengobatan profilaktik menggunakan topiramate

menurunkan frekuensi terjadinya migren tiap bulan dibandingkan dengan sebelumnya pada

pemakaian dosis 100mg/hari.

Tabel1. Terapi untuk Migren Akut

LR OBAT DOSIS (mg) EFEK SAMPING KONTRAINDIKASI

A ASA 1000 (oral)

1000 (iv)

Pada gastrointestinal, nyeri

abdominal, dan perdarahan

Ulkus gaster, hamil (7-9 bln),

A Ibuprofen 200-800 Sama dengan ASA, edema Sama dengan ASA, gagal

ginjal, emboli pulmonal

A Naproxen 500-1000 Sama dengan Ibuprofen Sama dengan Ibuprofen

A Paracetamol 1000 Kerusakan liver Penyakit hati dan gagal ginjal

A Diclofenac 50-100 Sama seperti Ibuprofen Sama seperti Ibuprofen

A ASA+PCT+

Cafein

200+(200-250)

+50

Sama seperti ASA dan

Paracetamol

Sama seperti ASA dan

Paracetamol

B Metamizol 1000(oral)

1000(iv)

Reaksi alergi, mengubah jumlah

darah, resiko pada hipertensi

Hematopoietic system disease

B Phenazon 1000 (oral) Sama dengan Paracetamol Tidak diketahui

6

B Tolfenamic

acid

200(oral) Sama dengan ASA Tidak diketahui

A Sumatriptan 25,50,100 (oral)

25 (suppositoria

10,20 (nasal

spray)

6 (subkutan)

Angina, mual, sensasi lemah

pada pemberian subkutan, reaksi

lokal pada kulit pada pemberian

iv

Arterial hipertensi, CHD,

cerebrovascular disease,

multiple vascular risk factor,

Raynaud’s disease,

kehamilan, masa menyusui,

umur<18 thn, penyakit liver,

gagal ginjal, umur >65 thn,

A Zolmitriptan 25,5 (oral, nasal

pray)

Sama seperti Sumatriptin Sama seperti Sumatiptin

A Naratriptan 2,5 (oral) Sama seperti Sumatriptan Sama seperti Sumatriptan

A Rizatriptan 10 (oral)

5 (jika digabung

dengan

Propranolol)

Sama seperti Sumatriptan Sama seperti Sumatriptan

A Almotriptan 12,5 (oral) Sama seperti Sumatriptan Sama seperti Sumatriptan

A Eletriptan 20,40,80 (oral) Sama seperti Sumatriptan Sama seperti Sumatriptan

A Frovatriptan 2,5 (oral) Sama seperti Sumatriptan Sama seperti Sumatriptan

ASA: acetylsalicylit acid

A: sudah pernah diteliti berulang kali ; B: sudah pernah diteliti

Terapi Profilaksis Migren

7

A Metoprolol 50-200 S: lelah, arterial hipotensi

K: gangguan tidur, pusing

A: AV block, asma, sinus

syndromr

A Propranolol 40-240 J: hipoglikemi, bronkospasme,

bradikardi, efek pada

gastrointestinal, impotensi

R : DM, depresi

A Flunarizin 5-10 S: lelah, kenaikan berat badan

K: efek pada gastrointestinal,

depresi

J: tremor, hiperkinesis, parkinson

A: focal dystonia dan

depresi, kehamilan, dan

menyususi

A Valproic acid 500-1800 S: kelelahan, pusing, tremor

K: exantema, rambut rontok,

kenaikan berat badan

J: ↑ enzim hati, gangguan fungsi

hati

A: gagal liver, hamil,

alkoholism, policystic ovari

A Topiramate 25-100 S: lelah, gangguan kognitif, ↓

berat badan, parastesia

A: eanal insufisient,

neprolitiasis, glaukoma

B Amitriptilin 50-150 S: mulut kering, kelelahan, pusing,

keringatan

K: konstipasi, impotensi,

inkontinensia

R: heart insufiency

B Venlafaxime 2x75-150 S: lelah, kurang konsentrasi

S: impotensi, arterial hipertensi

A: hipotensi berat

B Naproxen 2x250-500 Efek pada gastrointestinal A: ukus gaster, perdarahan

8

R: asma bronkial

B Petasites 2x75 K: sendawa, efek pada

gastrointestinal

J: gangguan pada hati

A: kehamilan dan

menyususi

B Bisoprolol 5-10 Seperti metoprolol dan

propranolol

S: sering ; K: kadang-kadang ; J: jarang

Tabel 2. Interaksi Umum dari Topiramate

Obat yang Berinteraksi Bentuk dari Interaksi

Phenytoin Konsentrasi topiramate di plasma turun

Konsentrasi phenytoin di plasma naik

Carbamazepine Konsentrasi topiramate di plasma turun

Digoxin Penurunan digoxin di plasma

Estrogen Penurunan efektifitas dari kontrasepsi oral

Hydrochlorothiazide Konsentrasi topiramate di plasma naik, level ptasium lebih turun

daripada biasanya

Lithium Perubahan konsentrasi lithium di plasma

Metformin Konsentrasi topiramate di plasma turun

Konsentrasi metformin di plasma naik

Pioglitazone Penurunan pioglitazone di plasma

Glibenclamide Penurunan konsentrasi glibenclamide di plasma

Valproic acid Hiperammoniadengan atau tanpa encepalopati

9

Carbonic anhidrase

inhibitor

Peneurunan efek dari carbonic anhidrase inhibitor

Penggunaan Topiramate sebagai profilaksis jangka panjang

Beberapa pakar menganjurkan penggunaan profilaksis migren minimal selama 6 – 12 bulan.

Penggunaan Topiramate pada Migren Kronis

Nyeri kepala merupakan penyakit yang dinamis. Perubahan migren episodic menjadi

kronik tidak jarang terjadi. Rata-rata 3 – 4% dari seluruh populasi menderita nyeri kepala kronik

dimana menurut Silberstein dkk di kategorikan sebagai nyeri kepala yang berlangsung selama 4

jam per hari dan lebih dari 15 headache days per bulan. Migren kronik (MC), kronik tension type

headache (CTTH), dan medication overuse headache (MOH) merupakan bentuk paling sering

dari nyeri kepala kronik. Resiko terpenting dari pembentukan MC adalah penggunaan obat

berlebihan dan frekuensi serangan yang tinggi. Menurut ICHD-2, MC merupakan nyeri kepala

yang terjadi > 15 hari per bulan, dengan sedikitnya 8 serangan yang memenuhi kriteria migren

tanpa aura atau berespon terhadap pengobatan migren akut (contohnya triptans). Menurut

Limmroth, pemberian topimarate pada penderita migren episodik dapat menghambat resiko

terjadinya MC. Topiramate 100mg/hari terlihat efektif dalam pengobatan MC. Dosis 50 mg/hari

juga efektif.

Keamanan pemakaian Topiramate

10

Topiramate dianggap aman dan toleran dalam pengobatan migren. Adverse event yang

paling sering terjadi adalah parestesia, fatigue, anorexia dan mual. AE terjadi pada penderita

dengan dosis 200 mg/hari dibandingkan dosis yang lebih rendah. Tidak terdapat perubahan

klinis, vital sign dan hasil lab yang penting dalam semua trial yang telah dilakukan. Namun, AE

yang terjadi pada pasien dengan topiramate (10%) adalah gejala-gejala kognitif seperti kesulitan

mengingat, gangguan konsentrasi atau bicara. AE yang paling sering adalah parestesia (50.5%),

namun 90% subjek dengan parestesia menyatakan bahwa efeknya ringan hingga sedang.

Pengobatan parestesia tidak perlu dilakukan karena rasa baal dan rasa kesemutan akan

hilang sendiri, namun pemberian potassium dapat menghilangkan gejala. Fatigue merupakan AE

kedua terbanyak (15%), dan anorexia di urutan ketiga (14.5%). Efek samping lainnya yang

terjadi adalah depresi, halusinasi atau paranoia, gangguan penglihatan akibat nyeri di mata,

thrombosis vena, hiperglikemia, kerontokan, impoten, anorgasmia, dan konstipasi.

Secara keseluruhan, AE terjadi pada masa 2 bulan pertama dengan pengobatan

topiramate dan menghilang seiring waktu. Seluruh insiden AE terjadi pada saat titrasi, sehingga

apabila efek samping tidak terjadi pada awal pemakaian topiramate, maka selanjutnya tidak akan

terkena efek samping tersebut. Peningkatan berat badan biasa terjadi pada pengobatan preventif

migren, namun pada pemakaian topiramate, yang terjadi adalah penurunan berat badan. Menurut

analisis yang dilakukan oleh Bussone dkk, menurunnya berat badan rata-rata dalam waktu 6

bulan adalah – 2.5 kg, namun pada penderita overweight dan obese penurunannya adalah

sebanyak – 3.1 kg dan 3 kg. Pengobatan jangka panjang tidak beresiko bagi penderita dimana

AE terjadi selama 8 minggu pertama pemberian topiramate.

Topiramate pada kehamilan

11

Efek pada wanita hamil secara garis besar belum diketahui. Topitamate diketahui dapat

menembus plasenta dan sekresi dalam susu. Eksperimen pada hewan ditemukan bahwa

topiramate bersifat teratogenik pada tikus dan kelinci. Pada basis molecular topiramate

menghentikan histon diasetilase (HDACs) dalam sel manusia. Inhibitor HDACs menyerupai

defek yang terjadi pada prenatal yang terpapar asam valproic dan inhibisi HDACs oleh asam

valproic dipercaya merupakan titik awal resiko terjadinya teratogenik. Pada 2007, penelitian

dengan 57 subjek hamil yang terpapar topiramate menunjukkan penurunan berat badan lahir

yang signifikan. Namun, karena sampel penelitiannya kecil maka tidak dapat dijadikan

kesimpulan dan butuh penelitian lebih lanjut tentang pemkaiannya pada kehamilan.

Topiramate pada lanjut usia dengan migren

Migren terjadi 10.6% pada anak dan remaja berumur 5 – 15 tahun dan 28% remaja

berumur 15 – 19%. Pada saat ini belum ada pengobatan yang disetujui oleh Food and Drug

Association (FDA) terhadap migren pada lanjut usia. Pada suatu penelitian yang dilakukan pada

anak dan remaja berumur 6 dan 17 tahun, pemberian topiramate 100 mg/hari, bukan 50 mg/hari,

terbukti efektif menurunkan frekuensi migraine days per bulan. Dosis pemberian yang efektif

adalah 2 sampai 3 mg/kgBB/hari dimana dosisnya lebih rendah dibandingkan dengan

pengobatan pada epilepsy (5 sampai 9 mg/kgBB/hari) pada anak-anak. Keamanan dan toleransi

dibandingkan terhadap penelitian pada orang dewasa. Efek yang paling sering terjadi adalah

penurunan berat badan (10.2%), anorexia (13%), nyeri abdomen (10.2%), kesulitan konsentrasi,

somnolen/sedasi (8.3%), dan parestesia (8.3%). Efek samping menghilang seiring waktu, dan

menurut PedMIDAS (MIDAS untuk pediatric dan remaja) terapi tersebut mengurangi jumlah

absen sekolah dan meningkatkan kualitas hidup anak-anak.

12

Topiramate dapat diberikan pada pasien yang kontraindikasi dengan beta-reseptor-agonis

(PPOK, atau asma). Pemberian pada penderita migren yang obesitas dapat menurunkan BB,

mengingat obat preventif migren lainnya seperti beta bloker, asam valproic dan flunarizin dapat

menyebabkan peningkatan BB. Beberapa pasien dapat menderita lebih dari satu macam nyeri

kepala, dan karena topiramate terbukti efektif terhadap cluster headache dan beberapa nyeri

kepala lainnya, maka topiramate dapat menjadi obat pilihan untuk pasien seperti ini.

Kombinasi topiramate dengan beberapa obat preventif lainnya

Karena obat-obat preventif migrain memiliki aksi yang berbeda-beda dan beberapa

mungkin terdapat efek adiktif di dalamnya, terapi kombinasi dapat membantu pasien yang rawan

dengan monoterapi. Namun, trial klinik tentang hal ini sangat sedikit dilakukan. Pada suatu

penelitian dengan label terbuka, kombinasi topiramate dengan beta-bloker pada pasien migren

yang sebelumnya resisten terhadap dua obat dalam monoterapi, 58 pasien menerima pengobatan

kombinasi. 62% pasien menunjukkan respon sedang (>50% frekuensi berkurang), hampir

setengah (44%) menunjukkan respon yang sangat baik (>75%) terhadap pengobatan. Namun,

17% pasien tidak melanjutkan karena AE. Para pakar menyatakan bahwa terapi kombinasi dapat

dilakukan mengingat mekanisme komplementer sebagai strategi potensial pada pasien dengan

migren. Pada suatu penelitian single-center, double-blind, randomized, dan controlled trial,

dengan 73 pasien migren, dilakukan evaluasi tentang perbandingan efektifitas kombinasi

amitriptilin dengan topiramate terhadap pencegahan migren dengan monoterapi masing-masing

obat. Pada ketiga kelompok (amitriptilin sendiri, topiramate sendiri, amitriptilin dan topiramate)

terdapat perbaikan yang signifikan (seluruh variabel P<0.001) dalam frekuensi, durasi, dan berat

serangan migren. Perbaikan yang signifikan (P < 0,001) juga terjadi pada tahap depresi dan

13

konsumsi obat-obatan. Penulis juga menyatakan bahwa kombinasi amitriptilin dan topiramate

dapat berguna untuk pasien migren dengan depresi co-morbid.

Kesimpulan

Terdapat bukti ilmiah bahwa topiramate efektif dalam mengurangi frekuensi terjadinya

migren dengan dosis 100 mg/hari pada pasien dengan episodik migren dengan atau tanpa aura.

Topiramate dosis 100 mg/hari juga terbukti efektif dalam pengobatan migren kronik. Dosis yang

lebih rendah yaitu 50 mg/hari juga dapat efektif. Data tentang pemakaian topiramate lebih dari

14 bulan masih belum tersedia, namun hasil penelitian menyatakan bahwa pemakaian dalam

jangka waktu yang lama tidak perlu dikhawatirkan. Topiramate secara keseluruhan toleran

dengan efek samping moderat pada penderita migren. Efek samping yang terjadi adalah

paresthesia, fatigue, mual, anoreksia, dan penurunan berat badan pada 8 minggu pertama

pengobatan. Pengobatan migren pada anak-anak (6 – 17 tahun) terbukti aman dan efektif.

Keamanan penggunaan topiramate pada kehamilan memerlukan penelitian lebih lanjut dan

belum dapat direkomendasikan pada saat ini.

14