Terapi bifosfonat untuk Osteoporosis: Manfaat, Risiko, dan Obat

LiburanMichael McClung, MD, seorang Steven T. Harris, MD, bPaul D. Miller, MD, cDouglas C.

Bauer, MD, bK. Shawn Davison, PhD, dLarry Dian, MB, BCH, eDavid A. Hanley, MD, fDavid L. Kendler, MD, gChui Kin Yuen, MD, hE. Michael Lewiecki, MD, Oregon

Osteoporosis Center, Portland, University of California, San Francisco, Colorado Pusat

Penelitian Bone, Lakewood; University of Victoria, Victoria, British Columbia, Kanada, Divisi

Geriatri, Universitas British Columbia, Vancouver, British Columbia, Kanada, Department

Kedokteran, Universitas Calgary, Calgary, Alberta, Kanada, gDepartment of Medicine,

University of British Columbia , Vancouver, British Columbia, Kanada, hManitoba Clinic,

Winnipeg, Manitoba, Kanada, Meksiko INEW Clinical Research & Osteoporosis Center,

Albuquerque.

Abstraksi

Amino-bifosfonat adalah terapi lini pertama untuk pengobatan kebanyakan pasien dengan

osteoporosis, dengan kemanjuran yang telah terbukti untuk mengurangi risiko patah tulang di

tulang belakang, pinggul, dan tulang nonvertebral situs lainnya. Selanjutnya, bifosfonat telah

dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam morbiditas dan peningkatan kelangsungan

hidup. Setelah penggunaan bifosfonat dalam jutaan pasien dalam praktek klinis, beberapa efek

samping tak terduga yang mungkin telah dilaporkan, termasuk osteonekrosis rahang, patah

tulang paha atipikal, fibrilasi atrium, dan kanker esofagus. Karena bifosfonat dimasukkan ke

dalam kerangka dan terus mengerahkan efek antiresorptive untuk jangka waktu setelah dosis

dihentikan, konsep liburan narkoba telah muncul, dimana risiko efek samping mungkin menurun

sementara pasien masih manfaat dari khasiat antifraktur . Pasien yang menerima bifosfonat yang

tidak berisiko tinggi untuk patah tulang adalah calon potensial untuk liburan narkoba, sedangkan

bagi mereka dengan kepadatan mineral tulang dalam rentang osteoporosis atau riwayat fraktur

kerapuhan, manfaat terapi terus mungkin jauh lebih besar daripada risiko bahaya.

© 2013 Elsevier Inc All rights reserved. • The American Journal of Medicine (2013) 126, 13-20).

Kata kunci

Amino-bifosfonat penurunan resorpsi tulang dengan menghambat fungsi osteoklas 1 dan telah

terbukti khasiat antifraktur pada pasien dengan osteoporosis. 2 Setidaknya 4 juta wanita Amerika

diberi resep bifosfonat untuk mengobati osteoporosis pada 2.008,3 Selain itu, banyak laki-laki

dengan osteoporosis dan pasien yang menerima glukokortikoid menerima terapi bifosfonat.

Dengan sejumlah besar pasien yang menerima terapi bifosfonat untuk jangka pernah lagi, ada

sebuah paduan pertanyaan tentang penggunaan jangka panjang mereka.

Mayoritas data tentang pengurangan fraktur efikasi dan keamanan bifosfonat berasal dari acak,

plasebo-terkontrol fase uji coba peraturan III wanita menopause, 4-10 sebagian besar 3 tahun

lamanya, dengan kurang dari 50.000 jumlah mata pelajaran. Beberapa percobaan diperpanjang,

11-13 2 dengan alendronate keluar untuk 10 tahun, 12,14 namun data percobaan klinis untuk

penggunaan jangka panjang bifosfonat yang langka, dengan tidak ada data terkontrol plasebo

melampaui 5 tahun.

Komentar ini beratnya yang dikenal manfaat antifraktur terapi bifosfonat dengan resiko potensi

mereka dan memberikan panduan untuk saat obat bifosfonat.

Pendanaan: bantuan pendidikan Terikat dari Eli Lilly, WarnerChilcott , Merck , Novartis , dan

Amgen yang diberikan kepada Osteoporosis Aliansi Barat untuk pengembangan naskah ini.

Perusahaan-perusahaan pemberian tidak memiliki peran dalam pengembangan naskah atau

masukan apapun ke mana atau jika yang dihasilkan naskah diserahkan untuk publikasi.

Benturan Kepentingan: Lihat halaman terakhir dari artikel .

Karangan: Lihat halaman terakhir dari artikel.

Permintaan untuk cetak ulang harus ditujukan kepada MR McClung , Oregon Osteoporosis

Center, 5050 NE Hoyt, Suite 626, Portland, OR 97213.

Alamat E -mail: hari mmcclung@orost.com mungkin tepat.

RETENSI JANGKA PANJANG bifosfonat DI ATAS SKELETON

Efek dari terapi yang paling menyelesaikan segera setelah penghentian . Bifosfonat adalah unik

dalam bahwa mereka mengikat hidroksiapatit dalam tulang dan dapat tetap di sana selama

bertahun-tahun. Selama renovasi, yang secara signifikan mengalami penurunan.

KEYWORDS: Efek samping; Bifosfonat, liburan Obat; Fracture

0002-9343/ $- lihat hal depan © 2013 Elsevier Inc All rights reserved.

http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2012.06.023

The American Journal of Medicine, Vol 126, No 1, Januari 2013.

Terapi fosfonat, beberapa bifosfonat terikat dilepaskan dari tulang, porsi mengikat lagi untuk

tulang dan aktif secara metabolik. Skeletal peningkatan afinitas mengikat dalam urutan peringkat

melalui risedronate, ibandronate, alendronate, dan zoledronic acid. Bifosfonat dengan afinitas

yang lebih tinggi lebih cepat melambung, meningkatkan retensi tulang.

Waktu tinggal yang lama untuk bifosfonat memiliki potensi manfaat dan risiko. Di sisi positif,

penghentian terapi bifosfonat dikaitkan dengan efek antiresorptive dan perlindungan antifraktur

yang bertahan untuk waktu yang tidak ditentukan . Namun, jika efek samping yang berhubungan

dengan kegigihan skeletal obat ini, mungkin butuh waktu yang lama untuk ini untuk

menyelesaikan.

antifraktur DAN EFIKASI KLINIS bifosfonat

Tabel 1 memberikan gambaran tentang kemanjuran antifraktur dengan bifosfonat dalam penting ,

percobaan pendaftaran. Alendronate , risedronate , dan asam zoledronat menurunkan risiko

fraktur pada tulang belakang , situs nonvertebra , dan pinggul saja , sedangkan 2 ibandronate

berkurang vertebra tetapi tidak nonvertebra fractures.15 Secara umum , efektivitas perubahan

bifosfonat dengan resiko utama pasien - profil mereka dengan risiko patah tulang tertinggi

cenderung memiliki pengurangan absolut terbesar dalam risiko patah tulang . Kejadian patah

tulang pinggul menurun antara tahun 1996 dan 2007 di Amerika Serikat ketika penggunaan

bifosfonat tersebar luas , mendukung manfaat yang mungkin terapi bifosfonat dalam mengurangi

risiko pinggul fracture.16

SIGNIFIKANSI KLINIS

● Perlindungan dari patah tulang yang penting tetap dengan terapi amino - bifosfonat jangka

panjang pada pasien dengan osteoporosis .

● Risiko osteonekrosis rahang dan patah tulang femur atipikal subtrochanteric dengan amino -

bifosfonat sangat kecil dibandingkan dengan manfaat antifraktur disediakan dalam individu yang

berisiko patah tulang sedang atau tinggi .

● Berdasarkan bukti saat ini, " liburan obat " dari amino - bifosfonat tidak dibenarkan pada

pasien yang masih beresiko tinggi untuk patah tulang belakang .

Bifosfonat juga disetujui untuk pengobatan pria dengan osteoporosis dan laki-laki dan

perempuan yang menerima glukokortikoid , berdasarkan penelitian yang menunjukkan

peningkatan kepadatan mineral tulang . Hanya 2 set studi ini , satu pria dan satu lagi pada pasien

yang menerima glukokortikoid , telah menunjukkan penurunan risiko patah tulang belakang

dengan 1 tahun therapy.17 , 18

Manfaat dari terapi bifosfonat memperpanjang luar pengurangan risiko patah tulang dan

termasuk penurunan morbiditas , mengurangi biaya perawatan kesehatan , dan peningkatan yang

signifikan dalam survival.19 - 23 penggunaan bifosfonat oral dan intravena sampai 3 tahun

dikaitkan dengan penurunan mortalitas sampai dengan 28 % pada pasien dengan akhir - trauma

rendah pinggul fractures.10 , 24 laki-laki yang lebih tua dan wanita yang diobati dengan

bifosfonat lebih dari 5 tahun memiliki

tion risiko kematian dibandingkan dengan nonusers.21 Dalam meta -analisis ini , penggunaan

terapi osteoporosis , termasuk bifosfonat , selama lebih dari 1 tahun dikaitkan dengan penurunan

yang signifikan dalam mortalitas pada pasien yang lebih tua pada risiko tinggi fracture.25

RISIKO YANG BERHUBUNGAN DENGAN Terapi bifosfonat

Keseluruhan frekuensi efek samping ( setiap kejadian medis yang tidak diinginkan terkait dengan

penggunaan produk medis pada pasien, terlepas dari kausalitas ) 26 atau efek samping serius

( mengancam jiwa , menyebabkan kematian , rawat inap , rawat inap perpanjangan , kecacatan

yang signifikan , atau cacat lahir ) tidak berbeda antara kelompok yang menerima bifosfonat atau

plasebo dalam uji klinis penting . Efek samping dan efek samping yang serius yang dapat

diatribusikan ( yaitu , kausal berkaitan ) dengan terapi ( " efek samping " dalam istilah awam )

dapat diidentifikasi dalam uji coba terkontrol plasebo jika mereka relatif umum . Komplikasi

terkait pengobatan langka mungkin hanya menjadi perhatian setelah ribuan , jika tidak jutaan ,

pasien yang terkena obat di " dunia nyata " pengaturan klinis . Selain itu , pasien yang dirawat

klinik sering memiliki kondisi ( misalnya , penyakit penyerta , obat lain , usia lanjut , fungsi

ginjal ) yang mungkin mempengaruhi mereka untuk kejadian yang tidak diinginkan medis tidak

terlihat sehat uji klinis subjects.27 Sedangkan tingkat keseluruhan efek samping yang serius yang

dilaporkan di uji klinis bifosfonat yang rendah , laporan postmarketing yang dipublikasikan telah

menghubungkan bifosfonat untuk kejadian yang tidak diinginkan medis termasuk osteonekrosis

rahang , patah tulang paha atipikal , fibrilasi atrium , dan kanker esofagus .

Osteonekrosis rahang

Bifosfonat terkait osteonekrosis rahang ( terkena bone di daerah rahang atas, dengan tidak ada

penyembuhan dalam 8 minggu pada pasien dengan paparan bifosfonat dan tidak ada riwayat

terapi radiasi kraniofasial ) yang paling sering diamati ( 95 % kasus ) setelah prosedur invasif

gigi selama onkologi terapi , dengan dosis tinggi bifosfonat intravena sering disampaikan ke

Tabel 1 Manfaat antifraktur dari Bifosfonat untuk Pengobatan Osteoporosis postmenopause *

Risiko Fraktur Absolute Relatif Fraktur Nomor Risiko Dibutuhkan untuk Mengobati ke

Pengurangan Pengurangan Mencegah Satu Patah Tulang

Obat ( Clinical Trial ) Y Vert fx Non - vert fx fx Hip Vert fx Non - vert fx fx Hip Vert fx Non -

vert fx Hip fx

Alendronat ( FIT I) 4 3 7,1% 2,8 % 1,1 % 47,1% 18,9 % 50,8 % 14 36 90

Alendronat ( FIT II ) 5 3 1,7 % 1,5 % 0,2 % 44,3 % 11,1 % 20,7% 60 68 447

Risedronate (Vert NA ) 6 † 3 5,0% 3,2 % 0,4 % 30,7% 38,1 % 19,7 % 20 31 276

Risedronate (Vert MN ) 7 † 3 10,9 % 5,1 % 0,5 % 37,6 % 31,9 % 18,2 % 9 20 203

Risedronate ( HIP ) 8 3 NA 1,8 % 1,1 % 16,1% 28,2 NA NA 56 % 91

Asam zoledronic ( HORIZON PFT ) 9 3 7,6% 2,7 % 1,1 % 70,0 % 25,2% 44,0 % 13 37 91

Asam zoledronic ( HORIZON RFT ) 10 3 NA 3,1 % 1,5 % NA 29,0% 42,9 % NA 32 67

Ibandronate ( BONE ) 15 † 3 4,9 % 0,9 % NA 62 % 11 % NA NA NA 20

Alendronate ( Pria ) 17 2 5,0% NA NA NA NA 62 % NA NA 9

Risedronate ( GIO ) 18 1 11,0 % NA NA NA NA 70 % 9 NA NA

FIT Fracture Trial Intervensi , GIO glukokortikoid osteoporosis yang diinduksi , HIP Program

Intervensi Hip , hip fx patah tulang pinggul , NA tidak dinilai; nonvert fx fraktur nonvertebral ,

Efikasi vertebra Vert dengan studi Terapi Risedronate , vert fx patah tulang belakang , Y rata-

rata tahun masa tindak lanjut .

* Luas berkisar kepadatan mineral tulang , usia , dan status fraktur sebelumnya pada populasi

penelitian ini melakukan perbandingan langsung terapi mustahil. Tabel ini memberikan

gambaran yang luas tentang manfaat umum dari terapi pada populasi uji klinis masing-masing .

Untuk informasi lebih lanjut tentang populasi tertentu dipelajari untuk setiap terapi , silakan lihat

publikasi direferensikan .

† vertebra fraktur tingkat kejadian diperkirakan dari model bahaya proporsional .

tion risiko kematian dibandingkan dengan nonusers.21 Dalam meta -analisis ini , penggunaan

terapi osteoporosis , termasuk bifosfonat , selama lebih dari 1 tahun dikaitkan dengan penurunan

yang signifikan dalam mortalitas pada pasien yang lebih tua pada risiko tinggi fracture.25

RISIKO YANG BERHUBUNGAN DENGAN Terapi bifosfonat

Keseluruhan frekuensi efek samping ( setiap kejadian medis yang tidak diinginkan terkait dengan

penggunaan produk medis pada pasien, terlepas dari kausalitas ) 26 atau efek samping serius

( mengancam jiwa , menyebabkan kematian , rawat inap , rawat inap perpanjangan , kecacatan

yang signifikan , atau cacat lahir ) tidak berbeda antara kelompok yang menerima bifosfonat atau

plasebo dalam uji klinis penting . Efek samping dan efek samping yang serius yang dapat

diatribusikan ( yaitu , kausal berkaitan ) dengan terapi ( " efek samping " dalam istilah awam )

dapat diidentifikasi dalam uji coba terkontrol plasebo jika mereka relatif umum . Komplikasi

terkait pengobatan langka mungkin hanya menjadi perhatian setelah ribuan , jika tidak jutaan ,

pasien yang terkena obat di " dunia nyata " pengaturan klinis . Selain itu , pasien yang dirawat

secara klinis sering memiliki kondisi ( misalnya , penyakit penyerta , obat lain , usia lanjut ,

gangguan fungsi ginjal ) yang mungkin mempengaruhi mereka untuk kejadian yang tidak

diinginkan medis tidak terlihat dalam uji klinis sehat subjects.27 Sementara tingkat keseluruhan

efek samping yang serius yang dilaporkan dalam uji klinis bifosfonat yang rendah , laporan

postmarketing yang dipublikasikan telah menghubungkan bifosfonat untuk kejadian yang tidak

diinginkan medis termasuk osteonekrosis rahang , patah tulang paha atipikal , fibrilasi atrium ,

dan kanker esofagus .

Osteonekrosis rahang

Bifosfonat terkait osteonekrosis rahang ( terkena tulang di daerah rahang atas, tanpa

penyembuhan dalam waktu 8 minggu pada pasien dengan paparan bifosfonat dan tidak ada

riwayat terapi radiasi kraniofasial ) yang paling sering diamati ( 95 % kasus ) setelah prosedur

invasif gigi selama onkologi terapi , dengan dosis tinggi bifosfonat intravena sering disampaikan

ke imunosupresi population.28 insiden osteonekrosis rahang pada pasien yang menerima

bifosfonat untuk osteoporosis atau populasi orang dewasa sehat tidak diketahui . Dalam

pengguna kronis terapi bifosfonat oral untuk osteoporosis , estimasi kisaran risiko antara 1 di

1000 dan 1 di 263.000 pasien-tahun , dengan bukti minimal untuk sebuah asosiasi risiko dengan

durasi therapy.28 - 35 Buruk kebersihan, terapi glukokortikoid oral, dan kemoterapi mungkin

menjadi faktor risiko . Masalah ini juga terjadi pada pasien terpajan untuk bifosfonat , dan

kausalitas antara gangguan ini dan penggunaan bifosfonat lisan belum ditentukan .

Karena kurangnya bukti , ada ketidakpastian tentang nilai menahan bifosfonat sebelum operasi

gigi invasif . The American Dental Association menunjukkan bahwa " keputusan untuk

menghentikan terapi harus menjadi keputusan medis didasarkan terutama pada risiko kejadian

skeletally terkait ( misalnya , patah tulang ) sekunder terhadap kepadatan tulang yang rendah ,

bukan potensi risiko osteonekrosis rahang . " 36 The penggunaan serum C - telopeptide dari

kolagen Tipe I , penanda resorpsi tulang , untuk menilai risiko rahang osteonekrosis pada pasien

bifosfonat telah direkomendasikan , 37 tetapi karena kurangnya bukti yang mendukung

pendekatan ini , penggunaan serum C - telopeptide dari kolagen tipe I tidak disetujui oleh

American Dental Association . Pada pasien dengan osteoporosis , manfaat bifosfonat dalam

mengurangi risiko patah tulang jauh melampaui potensi risiko terpencil osteonekrosis rahang .

Google Translate for Business:Translator Toolkit Website Translator Global Market Finder

PATAH TULANG tulang femur atipikal

Sebuah dokumen konsensus mendefinisikan fitur utama dari fraktur femur atipikal ( terletak di

wilayah subtrochanteric dan poros femoralis , orientasi miring melintang atau pendek , terjadi

secara spontan atau setelah trauma minimal , memiliki lonjakan medial , tidak adanya kominusi )

, membedakan patah tulang ini dari lebih umum " khas" femoral poros fraktur yang merupakan

komplikasi dari osteoporosis.38 Glukokortikoid dan terapi inhibitor pompa proton telah

diidentifikasi sebagai faktor risiko untuk patah tulang atipikal di beberapa , tapi tidak semua 39 ,

40,41 studi . Fraktur femur atipikal juga terjadi pada bifosfonat naif patients.41 - 46 informasi

Jarang tersedia tentang kejadian patah tulang femur atipikal pada pasien dengan dan tanpa

pengobatan bifosfonat . Perkiraan risiko tidak konsisten , tapi risikonya terlihat naik dengan

peningkatan durasi bifosfonat exposure.40 , 46,47 Sebuah analisis retrospektif dari 15.000 patah

tulang femur pada populasi Amerika mengidentifikasi 142 pasien dengan patah tulang radiografi

dikonfirmasi dengan fitur atipikal , 128 di antaranya memiliki mengambil bifosfonat untuk rata-

rata 5,5 years.47 Risiko meningkat dari 1,78 patah tulang femur atipikal per 100.000 pasien /

tahun dirawat selama 2 tahun untuk 113,1 patah tulang tersebut per 100.000 pasien / tahun

dengan pengobatan selama 8-10 tahun . Dalam sebuah survei populasi nasional Swedia 12.000

patah tulang paha ( termasuk sekitar 11.000 patah tulang pinggul ) , 59 radiografi dikonfirmasi

patah tulang femur atipikal terjadi , dimana 78 % adalah pada pasien dengan riwayat bifosfonat

use.40 Perbedaan atipikal risiko patah tulang femur antara pasien yang melakukan atau tidak

mengambil bifosfonat adalah 1,8 patah tulang atipikal per 10.000 pasien / tahun sampai 2 tahun

pengobatan dan 8.4/10 , 000 pasien / tahun dengan penggunaan lebih dari 2 tahun . Risiko

berkurang secara substansial dan cepat setelah penghentian bifosfonat .

Hasil ini menunjukkan bahwa risiko absolut patah tulang atipikal yang terkait dengan

penggunaan bifosfonat bahkan melampaui 5 tahun adalah kecil bagi pasien osteoporosis individu

yang berisiko tinggi patah tulang , dibandingkan dengan efek menguntungkan dari pengobatan.

Konsisten dengan ini adalah analisis 90 juta catatan debit rumah sakit ( 1996-2007 ) , yang

menunjukkan bahwa untuk setiap fraktur subtrochanteric ( tipikal dan atipikal ) terkait dengan

penggunaan bifosfonat , 100 patah tulang pinggul dicegah , selain pencegahan fractures.16

lainnya

atrial Fibrillation

Peningkatan insiden fibrilasi atrium sebagai efek samping yang serius dilaporkan dalam fase

penting III sidang tahunan asam zoledronic intravena ( 1,3 % pada kelompok perlakuan , 0,5 %

pada kelompok plasebo , P 001 ) , 9 meskipun tidak ada perbedaan antara kelompok total kasus

fibrilasi atrium atau kejadian kardiovaskular lainnya . Sementara kelainan jantung bisa menjadi

hasil dari penurunan sementara kalsium serum , efek samping yang serius yang tidak

bergerombol di awal terapi atau pada saat dosis tahunan . Dalam analisis dari uji coba klinis

besar lainnya (kebanyakan post hoc ) , tidak ada hubungan antara fibrilasi atrium dan bifosfonat

treatment.10 ,48 - 50 Setelah meninjau data ini , US Food and Drug Administration

menyimpulkan bahwa kekhawatiran tentang atrial fibrilasi tidak perlu dipertimbangkan dalam

keputusan tentang terapi untuk osteoporosis.51

Kanker esophagus

Beberapa kasus kanker esofagus terjadi pada pasien dengan riwayat penggunaan bifosfonat lisan

telah reported.52 Sementara satu analisis kasus - kontrol besar melaporkan peningkatan yang

signifikan dalam kejadian kanker esophagus dengan jangka panjang penggunaan bifosfonat oral,

53 laporan lainnya tidak menemukan signifikan increases.54 - 56 US Food and Drug

Administration telah menetapkan bahwa , saat ini , tidak ada informasi yang cukup untuk

membuat kesimpulan yang pasti tentang kemungkinan hubungan antara bifosfonat lisan dan

esofagus cancer.57

RISIKO LAIN DAN KEKHAWATIRAN

Intoleransi gastrointestinal

Meski tidak diamati dalam uji klinis , intoleransi gastrointestinal , iritasi kerongkongan , atau

erosi dilaporkan dengan penggunaan bifosfonat oral, terutama jika diambil incorrectly.6 - 8 ,58 -

63 kasus terisolasi dari komplikasi serius esofagus atau perdarahan gastrointestinal atas memiliki

occurred.64 Oral bifosfonat merupakan kontraindikasi pada pasien dengan gangguan menelan .

Penurunan Fungsi Ginjal

Bifosfonat dapat nefrotoksik ketika dosis tinggi diberikan rapidly.65 , 66 fungsi ginjal Gangguan

belum diamati dalam uji klinis ketika bifosfonat yang digunakan sesuai dengan resep instruksi

pada pasien cukup cairan , namun kasus postmarketing gagal ginjal setelah intravena asam

zoledronic telah dilaporkan . Terapi bifosfonat tidak dianjurkan atau merupakan kontraindikasi

pada pasien dengan gangguan ginjal secara signifikan function.67

Flu seperti Gejala

Reaksi fase akut dengan transien , gejala ringan sampai sedang seperti influenza terjadi dengan

bulanan oral68 , 69 atau intravena bifosfonat therapy.9 , 10,70,71

hipokalsemia

Dengan menghambat penyerapan tulang , bifosfonat mengurangi kalsium penghabisan dari

tulang , sehingga kecil , penurunan sementara dalam serum calcium.72 , 73 Faktor risiko

hipokalsemia gejala termasuk kekurangan vitamin D , hipoparatiroidisme , dan gangguan fungsi

ginjal .

The American Journal of Medicine , Vol 126 , No 1 , Januari 2013

Gangguan Penyembuhan Retak

Sampai saat ini , tidak ada bukti klinis bahwa terapi bifosfonat merusak penyembuhan fraktur .

Gangguan Mata inflamasi

Kasus yang sangat jarang dari gangguan mata inflamasi telah dijelaskan dengan bifosfonat oral

dan intravena

use.74 , 75

Bifosfonat " OBAT HOLIDAY "

Hal ini tidak biasa untuk merenungkan liburan obat dalam pengobatan penyakit kronis yang

paling karena dengan kebanyakan terapi , efek obat menguntungkan cepat berkurang dengan

penghentian . Namun, waktu tinggal yang lama kerangka bifosfonat dan keprihatinan tentang

risiko efek samping langka dengan terapi jangka panjang meningkatkan kemungkinan bahwa

terapi bifosfonat dapat terganggu untuk sebuah "liburan obat , " di mana manfaat antifraktur

mungkin bertahan untuk jangka waktu sementara potensi risiko yang minimized.76 intuitif ,

setelah bisfosfonat penghentian , baik potensi manfaat dan risiko dari efek bifosfonat residu akan

menurun dari waktu ke waktu sebagai obat secara bertahap dihapus dari kerangka .

Dalam menilai potensi utilitas liburan narkoba , akan sangat ideal untuk memiliki data percobaan

klinis yang membandingkan risiko patah tulang antara pasien yang melanjutkan atau

menghentikan terapi , sayangnya , hanya 3 studi prospektif telah membahas hal ini issue.12 ,

77,78 Pada pasien yang diobati dengan asam zoledronic tahunan selama 3 tahun , pengobatan

selama 3 tahun tambahan mengakibatkan risiko 52 % lebih rendah dari patah tulang belakang

morfometrik , dibandingkan dengan pengobatan selama 3 tahun diikuti dengan plasebo selama 3

tahun ke depan ( angka patah tulang 3,0% vs 6,2 % , masing-masing) . 77 risiko patah tulang

lainnya - termasuk klinis atau gejala tulang belakang patah - tidak berbeda antara kedua

kelompok . The Fracture Trial Intervensi sidang Perpanjangan jangka panjang pasien secara acak

menyelesaikan 5 tahun terapi alendronate sampai 5 tahun tambahan alendronate atau placebo.12

Meskipun jumlah subjek kecil , mereka terus alendronate selama 10 tahun memiliki lebih sedikit

patah tulang belakang klinis dibandingkan dengan subjek yang menerima obat hanya 5 tahun

( 5,3% vs 2,4 % , masing-masing) . Tidak ada perbedaan antara kelompok untuk patah tulang

belakang atau nonvertebral morfometrik . Sebuah analisis post hoc dari Percobaan Intervensi

jangka panjang penderita sidang Ekstensi Fraktur berisiko tinggi ( Tscore 2,5 , tapi tanpa patah

tulang belakang lazim ) pada saat penghentian menunjukkan peningkatan risiko untuk semua

fraktur klinis yang terkait dengan penghentian dibandingkan dengan tersisa pada alendronate

therapy.79 dalam sebuah penelitian kecil pasien diberikan risedronate atau plasebo selama 3

tahun yang kemudian diikuti selama satu tahun tambahan setelah penghentian , kejadian patah

tulang belakang morfometrik tetap 46 % lebih rendah pada kelompok mantan risedronate ,

dibandingkan dengan mantan kelompok plasebo ( 6,5 % vs 11,6 % , masing-masing) .78

Namun , tidak ada kelompok pasien melanjutkan risedronat , sehingga tidak mungkin untuk

membandingkan risiko patah tulang penghentian terapi dengan terus ther -

Tabel 2 Rekomendasi Obat Liburan dari Bifosfonat

Pasien Kategori Rekomendasi Komentar

Berisiko tinggi :

T -score masih 2.5 di pinggul , patah tulang sebelumnya pinggul atau tulang belakang atau terapi

glukokortikoid dosis tinggi yang sedang berlangsung . Puasa obat tidak dibenarkan . Menilai

kembali kebutuhan untuk terapi secara berkala .

Risiko sedang :

Hip tulang nilai kepadatan mineral sekarang 2,5 ( T - score) , dan tidak ada pinggul sebelum atau

patah tulang . Pertimbangkan liburan obat setelah 3-5 tahun alendronate , risedronate , atau terapi

asam zoledronic .

Tidak ada informasi tentang ibandronate dan hari libur narkoba . Pasien-pasien ini tidak boleh

dipaksa untuk mengambil obat liburan - keputusan harus individu , pilihan informasi dengan

diskusi tentang manfaat dan risiko .

Resiko rendah:

Tidak memenuhi pengobatan saat Hentikan terapi Re-start bila indikasi untuk terapi terpenuhi .

kriteria pada saat memulai pengobatan .

 

APY . Tidak ada informasi tentang risiko patah tulang setelah menghentikan terapi ibandronate .

Peningkatan risiko patah tulang setelah menghentikan bifosfonat dibandingkan dengan terapi

terus juga telah diamati pada analisis perawatan kesehatan besar databases.80 , 81

Ini akan membantu untuk memiliki uji klinis membandingkan tingkat pengalaman buruk yang

merugikan dan serius dalam mata pelajaran secara acak untuk melanjutkan atau menghentikan

terapi bifosfonat . Logikanya , jika kejadian medis yang langka yang tidak diinginkan yang

kausal berkaitan dengan penggunaan bifosfonat , risiko harus berkurang seiring waktu bifosfonat

tersebut dieliminasi dari tulang . Namun, terlepas dari data Swedia menunjukkan bahwa risiko

patah tulang femur atipikal menurun penghentian berikut bisfosfonat oral, 40 tidak ada data

untuk menjawab pertanyaan ini .

Data ini menunjukkan bahwa , setelah paparan bifosfonat 3-5 tahun pada wanita postmenopause

dengan osteoporosis , perlindungan dari patah tulang berlangsung selama selang waktu yang

tidak diketahui ketika terapi ditarik , bahwa perlindungan ini berkurang dalam waktu 3-5 tahun

dari penghentian , dan bahwa risiko patah tulang femur atipikal meningkat dengan durasi terapi ,

tetapi dapat menurunkan setelah penghentian pengobatan . Saat ini tidak ada data tentang efek

penarikan terapi pada pria atau pasien yang menerima glukokortikoid . Meskipun ada sedikit

alasan untuk berpikir bahwa respon terhadap penarikan pengobatan akan berbeda antara pria dan

wanita pascamenopause , tidak pasti apa kepadatan mineral tulang atau fraktur respon terhadap

terapi berhenti akan di glukokortikoid -induced osteoporosis .

Ada data terbatas untuk memandu pengambilan keputusan tentang inisiasi dan pengakhiran "

liburan obat . " Pengobatan keputusan harus individual sesuai dengan pertimbangan semua

informasi klinis yang tersedia . Dengan tidak adanya bukti yang jelas , setiap rekomendasi untuk

memulai liburan obat atau bagaimana kemudian untuk memantau pasien hanya bisa " ahli

pendapat . "

Rekomendasi kami untuk mempertimbangkan liburan obat disajikan pada Tabel 2 . Keputusan

untuk menghentikan atau melanjutkan terapi harus individual didasarkan pada penilaian risiko

patah tulang pasien saat ini. Rekomendasi ini sesuai dengan proposal yang dibuat oleh US Food

and Drug Administration tentang durasi terapi bifosfonat yang menjadi tersedia setelah kertas

kami diserahkan untuk publication.82 Liburan obat harus dipandang sebagai sementara, tidak

permanen , suspensi aktif terapi. Perlu diingat bahwa penghentian bifosfonat belum tentu sebuah

"liburan " dari pengobatan , karena kegigihan efek antiresorptif diharapkan untuk waktu yang

tidak ditentukan .

PEMANTAUAN LIBURAN OBAT

Tidak ada data yang memberikan informasi tentang bagaimana untuk memantau pasien atau saat

memulai terapi setelah liburan . Dalam uji coba dengan wanita yang sebelumnya telah diberikan

alendronate atau asam zoledronic , perempuan diikuti selama 5 tahun dan 3 , masing-masing,

setelah penghentian terapi , di mana risiko patah tulang belakang meningkat pada mereka yang

berhenti drug.12 , 77 Dengan tidak adanya bimbingan dari uji klinis , pendekatan empiris yang

diperlukan . Meskipun pendekatan ini belum diteliti , kepadatan mineral tulang dan penanda

biokimia tulang omset diukur 2-3 tahun setelah penghentian dapat memberikan informasi tentang

kegigihan efek bifosfonat dipertahankan . Penurunan signifikan dalam kepadatan tulang atau

peningkatan yang signifikan dalam penanda turnover tulang menunjukkan bahwa manfaat dari

terapi bifosfonat mungkin akan berkurang dan bahwa mungkin sudah saatnya untuk kembali ke

aktif therapy.83 Pendekatan lain belum teruji adalah untuk mengevaluasi kembali 2-3 tahun

setelah pasien penghentian , membuat keputusan untuk memulai terapi berdasarkan penilaian

terbaru dari risiko fraktur menggunakan algoritma awalnya dikembangkan untuk individu yang

tidak diobati . Sebagai contoh, jika pasien memiliki T - skor 2,5 , atau jika pasien memiliki T -

skor antara 1,0 dan 2,5 dan Patah Risk Assessment perkiraan sebuah Organisasi Kesehatan

Dunia risiko patah tulang yang memenuhi pedoman pengobatan , pertimbangkan reinitiating

terapi . Jika , setiap saat selama liburan obat ada patah tulang , terapi restart (tidak harus

bifosfonat ) disarankan . Penelitian lebih lanjut diperlukan tentang peran tes kepadatan tulang

serial dan penanda bone turnover dalam pemantauan risiko patah tulang setelah terapi

penghentian , serta terapi yang optimal untuk menggunakan menyusul libur narkoba .

MENIMBANG MANFAAT DAN RISIKO

Ketika semua bukti dianggap , manfaat antifraktur disediakan oleh amino - bifosfonat jauh

melampaui potensi risiko terapi pada kebanyakan pasien berisiko tinggi fraktur . Tergantung

pada tingkat keparahan osteoporosis , antara 9 dan 60 pasien perlu dirawat selama 3 tahun untuk

mencegah satu patah tulang belakang ( Tabel 1 ) , antara 20 dan 68 pasien perlu dirawat selama 3

tahun untuk menghindari satu patah nonvertebral . Bahkan mendiskontokan peningkatan risiko

patah tulang dengan usia lanjut , jumlah yang diperlukan untuk mengobati selama 8 tahun akan

berada di antara 3 dan 23 untuk mencegah patah tulang belakang , dan antara 7 dan 26 untuk

patah tulang nonvertebral . Berdasarkan kisaran perkiraan risiko osteonekrosis rahang , satu

kasus akan terjadi untuk setiap 1000 sampai 100.000 pasien yang dirawat . Menggunakan data

dari California , 47 satu fraktur femur atipikal akan terjadi pada 1282 pasien yang diobati selama

8 tahun . Berdasarkan data Swedia , 40 8 tahun terapi akan menghasilkan satu fraktur femur

atipikal untuk setiap 149 pasien yang diobati ( 8,4 cases/10 , 000 pasien-tahun ) .

Ini perkiraan manfaat dan risiko berasal dari studi pada umumnya melibatkan wanita

pascamenopause Kaukasia tua yang sehat dengan osteoporosis dan mungkin tidak berkaitan

dengan pasien lain termasuk perempuan muda , ras lain , pasien yang berisiko patah tulang

rendah , dan orang-orang dengan masalah medis lainnya atau yang mengambil obat-obatan

seperti glukokortikoid atau kemoterapi .

Perhatian khusus harus diambil untuk memastikan bahwa pasien diresepkan terapi bifosfonat

cenderung menguntungkan . Fraktur Penilaian Resiko tool84 Organisasi Kesehatan Dunia dan

sejenis Kanada Asosiasi Radiologi - Osteoporosis Kanada retak Penilaian tool85 dapat

membantu mengidentifikasi pasien yang berisiko sedang sampai tinggi untuk menerima

pengobatan osteoporosis adalah tepat. Pada pasien dengan risiko rendah fraktur , keseimbangan

antara manfaat dan risiko membuat pengobatan kurang menarik .

Referensi

1 . Russell RG , Watts NB , Ebetino FH , Rogers MJ . Mekanisme actionof bifosfonat :

persamaan dan perbedaan dan pengaruh potensial mereka pada kemanjuran klinis .

OSTEOPOROS Int . 2008; 19:733-759 .

2 . MacLean C , Newberry S , M Maglione , et al . Tinjauan sistematis : perbandingan efektivitas

perawatan untuk mencegah fraktur pada pria dan wanita dengan kepadatan tulang rendah atau

osteoporosis . Ann Intern Med . 2008; 148:197-213 .

3 . Siris ES , Pasquale MK , Wang Y , Watts NB . Memperkirakan penggunaan bifosfonat dan

pengurangan fraktur di kalangan wanita AS berusia 45 tahun dan lebih tua , 2001-2008 . J

Tulang Miner Res . 2011; 26:3-11 .

4 . Hitam DM , Cummings SR , Karpf DB , et al . Uji coba acak dari effectof alendronate

terhadap risiko patah tulang pada wanita dengan patah tulang belakang yang ada . Fraktur

Percobaan Intervensi Research Group . Lancet. 1996; 348:1535-1541 .

The American Journal of Medicine , Vol 126 , No 1 , Januari 2013

5 . Cummings SR , Black DM , DE Thompson , et al . Pengaruh risiko alendronateon patah

tulang pada wanita dengan kepadatan tulang yang rendah tapi tanpa patah tulang belakang : Hasil

dari Fracture Intervention Trial. JAMA . 1998 ; 280:2077-2082 .

6 . Harris ST , Watts NB , Genant HK , et al . Efek pengobatan risedronate pada rekahan tulang

belakang dan nonvertebral pada wanita postmenopause dengan osteoporosis : a randomized

controlled trial . Efikasi vertebra Dengan risedronate Terapi (Vert ) Study Group . JAMA . 1999;

282 : 1344-1352 .

7 . Reginster J , Minne HW , Sorensen OH , et al . Uji coba secara acak dari theeffects

risedronate pada patah tulang belakang pada wanita dengan mendirikan osteoporosis

postmenopause . Efikasi vertebra dengan risedronate Terapi (Vert ) Study Group .

OSTEOPOROS Int . 2000; 11:83-91 .

8 . McClung MR , Geusens P , Miller PD dkk . Pengaruh risedronate pada therisk patah tulang

pinggul pada wanita lansia . Hip Intervensi Kelompok Program Studi . N Engl J Med . 2001;

344:333-340 .

9 . Hitam DM , Delmas PD , Eastell R , et al . Sekali - tahunan pengobatan acidfor zoledronic

osteoporosis postmenopause . N Engl J Med . 2007; 356:1809-1822 .

10 . Lyles KW , Colon - Emeric CS , Magazincr JS , et al . Asam zoledronic fraktur andclinical

dan kematian setelah patah tulang pinggul . N Engl J Med . 2007; 357:1799-1809 .

11 . Ensrud KE , Barrett - Connor EL , Schwartz A , et al . Acak percobaan ofeffect alendronate

kelanjutan terhadap penghentian pada wanita dengan BMD rendah : Hasil dari Percobaan

Intervensi perpanjangan jangka panjang retak . J Tulang Miner Res . 2004; 19:1259-1269 .

12 . Hitam DM , Schwartz AV , Ensrud KE , et al . Pengaruh melanjutkan alendronate

orstopping setelah 5 tahun pengobatan: Fracture Trial Intervensi jangka panjang Extension

( FLEX ) : uji coba secara acak . JAMA . 2006; 296:2927-2938 .

13 . Mellstrom DD , Sorensen OH , Goemaere S , Roux C , Johnson TD , Chines AA . Tujuh

tahun pengobatan dengan risedronate pada wanita dengan osteoporosis postmenopause . Calcif

Tissue Int . 2004; 75:462-468 .

14 . Tulang HG , Hosking D , Devogelaer JP , et al . Sepuluh tahun pengalaman withalendronate

untuk osteoporosis pada wanita pascamenopause . N Engl J Med . 2004; 350:1189-1199 .

15 . Chesnut CH III , Skag A , Christiansen C , dkk . Pengaruh ibandronate lisan diberikan setiap

hari atau sebentar-sebentar pada risiko patah tulang pada osteoporosis postmenopause . J Tulang

Miner Res . 2004; 19:1241-1249 .

16 . Wang Z , Bhattacharyya T. Tren insiden fraktur subtrochantericfragility dan penggunaan

bifosfonat antara AS tua, 1996-2007 . J Tulang Miner Res . 2011 ; 26:553-560 .

17 . Orwoll E , Ettinger M , S Weiss , et al . Alendronate untuk ofosteoporosis pengobatan pada

pria . N Engl J Med . 2000; 343:604-610 .

18 . Wallach S , S Cohen , Reid DM , et al . Pengaruh risedronate treatmenton kepadatan tulang

dan patah tulang belakang pada pasien pada terapi kortikosteroid . Calcif Tissue Int . 2000;

67:277-285 .

19 . Nevitt MC , Thompson DE , Black DM , et al . Pengaruh alendronate hari onlimited -

aktivitas dan hari tidur - cacat yang disebabkan oleh nyeri punggung pada wanita postmenopause

dengan patah tulang belakang yang ada . Fraktur Percobaan Intervensi Research Group . Arch

Intern Med . 2000; 160:77-85 .

20 . Pusat JR , Bliuc D , Nguyen ND , Nguyen TV , Eisman JA . Obat osteoporosis dan

mengurangi risiko kematian pada wanita tua dan laki-laki . J Clin Endocrinol Metab . 2011;

96:1006-1014 .

21 . Sambrook PN , Cameron ID , Chen JS , et al . Bifosfonat oral areassociated dengan

penurunan mortalitas di lemah orang tua : studi lima tahun prospektif . OSTEOPOROS Int .

2011; 22:2551-2556 .

22 . Dell R , Greene D. Apakah manajemen penyakit osteoporosis biaya yang efektif Curr

OSTEOPOROS Rep 2010; ? 8:49-55 .

23 . Newman ED , Ayoub WT , Starkey RH , Diehl JM , Kayu GC . Manajemen penyakit

osteoporosis dalam populasi pelayanan kesehatan pedesaan : pengurangan patah tulang pinggul

dan mengurangi biaya pada wanita menopause setelah 5 tahun . OSTEOPOROS Int . 2003;

14:146-151 .

24 . Beaupre LA , Morrish DW , Hanley DA , et al . Bifosfonat oral areassociated dengan

penurunan mortalitas setelah patah tulang pinggul . OSTEOPOROS Int . 2011; 22:983-991 .

25 . Bolland MJ , Abu-abu AB , Gamble GD , Reid IR . Pengaruh osteoporosistreatment pada

kematian : meta - analisis . J Clin Endocrinol Metab . 2010; 95:1174-1181 .

26 . US Food and Drug Administration . Apa yang dimaksud dengan efek samping yang serius

Tersedia di: ? Http://www.fda . gov / keselamatan / medwatch / howtoreport / ucm053087.htm .

Diakses 31 Oktober 2011 .

27 . Dowd R , Recker RR , Heaney RP . Subyek penelitian dan biasa patients.Osteoporos Int .

2000; 11:533-536 .

28 . Khosla S , Burr D , Cauley J , et al . Bifosfonat terkait osteonekrosis rahang : laporan satuan

tugas dari American Society for Bone dan Mineral Research. J Tulang Miner Res . 2007 ;

22:1479-1491 .

29 . Migliorati CA , MM Schubert , Peterson DE , Seneda LM . Bifosfonat terkait osteonekrosis

tulang rahang atas dan bawah : komplikasi oral muncul terapi kanker suportif . Kanker . 2005;

104:83-93 .

30 . Ruggiero SL , Mehrotra B , Rosenberg TJ , Engroff SL . Osteonekrosis rahang tersebut yang

terkait dengan penggunaan bifosfonat : review dari 63 kasus . J Oral Maxillofac Surg . 2004;

62:527-534 .

31 . Sarathy AP , Bourgeois SL Jr , Goodell GG . Bifosfonat associatedosteonecrosis dari rahang

dan perawatan endodontik : dua laporan kasus . J Endod . 2005; 31:759-763 .

32 . Olson KB , Hellie CM , Pienta KJ . Osteonekrosis rahang pada kanker prostat withhormone

- refraktori pasien yang diobati dengan asam zoledronic . Urologi . 2005; 66:658 .

33 . Cartsos VM , Zhu S , Zavras AI . Penggunaan bifosfonat dan ofadverse hasil rahang resiko :

studi klaim kesehatan dari 714.217 orang . J Am Dent Assoc . 2008; 139:23-30 .

34 . Lo JC , O'Ryan FS , Gordon NP , et al . Prevalensi osteonekrosis rahang ofthe pada pasien

dengan paparan bifosfonat oral. J Oral Maxillofac Surg . 2010; 68:243-253 .

35 . Mavrokokki T , Cheng A , B Stein , Goss A. Alam dan frekuensi ofbisphosphonate terkait

osteonekrosis rahang di Australia . J Oral Maxillofac Surg . 2007; 65:415-423 .

36 . Hellstein JW , Adler RA , Edwards B , et al . Mengelola ofpatients perawatan yang

menerima terapi antiresorptif untuk pencegahan dan pengobatan osteoporosis : Ringkasan

eksekutif rekomendasi dari American Dental Association Dewan Urusan Ilmiah . J Am Dent

Assoc . 2011 ; 142:1243-1251 .

37 . Marx RE , Cillo JE Jr , Ulloa JJ . Oral bifosfonat diinduksi osteonekrosis : faktor risiko ,

prediksi risiko menggunakan pengujian serum CTX , pencegahan , dan pengobatan . J Oral

Maxillofac Surg . 2007; 65:23972410 .

38 . Shane E , Burr D , Ebeling PR , et al . Atipikal subtrochanteric fraktur femoralis

anddiaphyseal : laporan satuan tugas dari American Society for Bone dan Mineral Research. J

Tulang Miner Res . 2010; 25 : 2267-2294 .

39 . Giusti A , Hamdy NA , Papapoulos SE . Patah tulang atipikal dari femurand bifosfonat

terapi : review sistematis kasus / studi kasus seri . Bone. 2010; 47 (2) :169-180 .

40 . Schilcher J , K Michaelsson , Aspenberg P. bifosfonat menggunakan fraktur andatypical dari

poros femoralis . N Engl J Med . 2011; 364:17281737 .

41 . Feldstein A , D Hitam , Perrin N , et al . Insiden dan demografi offemur patah tulang dengan

dan tanpa fitur atipikal . J Tulang Miner Res . 2012; 27 (5) :977-986 .

42 . Kumm DA , Rack C , Rutt J. subtrochanteric fraktur stres dari thefemur berikut artroplasti

total lutut . Artroplasti J . 1997; 12:580583 .

43 . Niimi R , Hasegawa M , Sudo A , Uchida A. unilateral fraktur stres ofthe poros femoralis

dikombinasikan dengan kontralateral insufisiensi fraktur poros femoralis setelah artroplasti lutut

bilateral keseluruhan . J Orthop Sci . 2008; 13:572-575 .

44 . Lenart BA , Neviaser AS , Lyman S , et al . Asosiasi fraktur rendah energyfemoral dengan

berkepanjangan penggunaan bifosfonat : studi kasus kontrol . OSTEOPOROS Int . 2009;

20:1353-1362 .

45 . Schilcher J , Aspenberg P. Insiden fraktur stres femoralshaft pada wanita yang diobati

dengan bifosfonat . Acta Orthop . 2009 , 80 : 413-415 .

46 . Giusti A , Hamdy NA , Dekkers OM , Ramautar SR , Dijkstra S , Papapoulos SE . Patah

tulang atipikal dan terapi bifosfonat : studi kohort pasien dengan fraktur femur dengan ajudikasi

radiografi situs fraktur dan fitur . Bone. 2011; 48:966-971 .

47 . Dell RM , Adams AL , Greene DF , et al . Insiden atipikal fraktur diaphyseal nontraumatic

femur . J Tulang Miner Res . 2012 26 Jul . doi : 10.1002/jbmr.1719 . [ Epub depan cetak ] .

48 . Cummings SR , AV Schwartz , Hitam DM . Alendronate dan atrialfibrillation . N Engl J

Med . 2007; 356:1895-1896 .

49 . Karam R , Camm J , M. McClung Tahunan asam zoledronic pada osteoporosis

postmenopause . N Engl J Med . 2007; 357:712-713 .

50 . Lewiecki EM , Cooper C , E Thompson , Hartl F , D Mehta , PapapoulosSE . Ibandronate

tidak meningkatkan risiko fibrilasi atrium dalam analisis dari uji klinis penting . Int J Clin Pract .

2010; 64:821-826 .

51 . US Food and Drug Administration . Perbarui keselamatan ulasan tindak lanjut 1 Oktober

2007. Komunikasi awal tentang review keamanan yang sedang berlangsung bifosfonat . Tersedia

di : http://www . fda.gov / Obat / DrugSafety / PostmarketDrugSafetyInformationforPatients

andProviders / DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals / UCM 136.201 . Diakses 11

Agustus 2011 .

52 . Wysowski DK . Laporan kanker esophagus dengan bisphosphonateuse oral. N Engl J Med .

2009; 360:89-90 .

53 . J hijau , Czanner G , Reeves G , J Watson , Wise L , Beral V. Oralbisphosphonates dan

risiko kanker kerongkongan , perut, dan colorectum : analisis kasus - kontrol dalam kohort

perawatan primer Inggris . BMJ . 2010; 341 : c4444 .

54 . Abrahamsen B , Eiken P , Eastell R. Lebih lanjut tentang laporan esophagealcancer dengan

penggunaan bifosfonat oral. N Engl J Med . 2009; 360:1789 , penulis balasan 1791-1792 .

55 . Solomon DH , Patrick A , Brookhart MA . Lebih lanjut tentang laporan terserang kanker

dengan penggunaan bifosfonat oral. N Engl J Med . 2009; 360 : 1789-1790 .

56 . Cardwell CR , Abnet CC , Cantwell MM , Murray LJ . Paparan oralbisphosphonates dan

risiko kanker esofagus . JAMA . 2010 August 11; 304:657-663 .

57 . US Food and Drug Administration . FDA obat komunikasi keselamatan : keselamatan

review berkelanjutan obat osteoporosis oral ( bifosfonat ) dan potensi peningkatan risiko kanker

esofagus . Tersedia di: http:// www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm263320.htm . Diakses 12

Januari 2012 .

58 . Cryer B , Bauer DC . Bifosfonat oral dan masalah gastrointestinaltract atas : apa buktinya ?

Mayo Clin Proc . 2002; 77:10311043 .

59 . Greenspan S , Bidang - Munves E , Tonino R , et al . Tolerabilitas onceweekly alendronate

pada pasien dengan osteoporosis : secara acak, double -blind , placebo-controlled . Mayo Clin

Proc . 2002; 77:10441052 .

60 . Miller PD , Epstein S , Sedarati F , Reginster JY . Oralibandronate sekali-bulanan

dibandingkan dengan alendronate lisan mingguan osteoporosis postmenopause : hasil dari studi

MOTION head-to -head . Curr Med Res Opin . 2008 ; 24:207-213 .

61 . Harris ST , Reginster JY , Harley C , et al . Risiko patah tulang pada womentreated dengan

ibandronate lisan bulanan atau mingguan bifosfonat : evaluasi ibandronate Khasiat ( VIBE )

studi database fraktur . Bone. 2009; 44:758-765 .

62 . Groen de PC , Lübbe DF , Hirsch LJ , dkk . Esofagitis terkait withthe penggunaan

alendronate . N Engl J Med . 1996; 335:1016-1021 .

63 . Strampel W , Emkey R , Civitelli R. pertimbangan keselamatan dengan bifosfonat untuk

pengobatan osteoporosis . Obat Saf . 2007; 30:755763 .

64 . Cadarette SM , Katz JN , Brookhart MA , et al . Keselamatan gastrointestinal Perbandingan

bisphosphonates oral mingguan . OSTEOPOROS Int . 2009; 20:1735-1747 .

65 . JJ tubuh , Pfister T , Bauss F. praklinis perspektif tentang keselamatan bisphosphonaterenal .

Onkologi . 2005 , 10 ( Suppl 1 ) :3 - 7 .

66 . Markowitz GS , Fine PL , Stack JI , et al . Necrosisfollowing toksik akut pengobatan tubular

dengan zoledronate ( Zometa ) . Ginjal Int . 2003; 64 : 281-289 .

67 . US Food and Drug Administration . FDA keamanan obat komunikasi : kontraindikasi baru

dan peringatan diperbaharui pada kerusakan ginjal untuk Reclast ( asam zoledronic ) . Tersedia

di: DrugSafety/ucm270199.htm http://www.fda.gov/Drugs/ . Diakses 9 Februari 2012 .

68 . Miller PD , McClung MR , Macovei L , et al . Ibandronatetherapy lisan bulanan osteoporosis

postmenopause : Hasil 1 tahun dari studi MOBILE . J Tulang Miner Res . 2005; 20:1315-1322 .

69 . Bock O , Boerst H , Thomasius FE , et al . Efek musculoskeletaladverse umum pengobatan

oral dengan alendronate sekali seminggu dan risedronate pada pasien dengan osteoporosis dan

cara-cara untuk pencegahan mereka. J Musculoskelet Neuronal Interact . 2007; 7:144-148 .

70 . Delmas PD , Adami S , Strugala C , dkk . Ibandronateinjections intravena pada wanita

postmenopause dengan osteoporosis : hasil satu tahun dari studi pemberian intravena dosis .

Arthritis Rheum . 2006; 54:1838-1846 .

71 . Reid IR , Gamble GD , Mesenbrink P , P Lakatos , Black DM . Karakterisasi dan faktor

risiko untuk respon fase akut setelah asam zoledronic . J Clin Endocrinol Metab . 2010; 95:4380-

4387 .

72 . Chesnut CH III , McClung MR , Ensrud KE , dkk . Pengobatan alendronate dari wanita

postmenopause osteoporosis : pengaruh beberapa dosis pada massa tulang dan remodeling tulang

. Am J Med . 1995 ; 99:144152 .

73 . Papapoulos SE , Harinck HI , Bijvoet OL , Gleed JH , Fraher LJ , O'RiordanJL . Pengaruh

penurunan kalsium serum pada sirkulasi hormon paratiroid dan metabolit vitamin D pada pasien

normocalcaemic dan hypercalcaemic diobati dengan APD . Tulang Miner . 1986; 1:69-78 .

74 . Sharma NS , Ooi JL , Masselos K , Hooper MJ , Francis IC . Infus Zoledronicacid dan

penyakit inflamasi orbital . N Engl J Med . 2008; 359:1410-1411 .

75 . Fraunfelder FW . Efek samping okular terkait dengan bisphosphonates.Drugs Hari ini

( Ruangan di bawah ekspektasi ) . 2003; 39:829-835 .

76 . Bonnick SL . Pergi berlibur narkoba ? J Clin Densitom . 2011; 14:377383 .

77 . Hitam DM , Reid IR , Boonen S , et al . Pengaruh 3 vs 6 tahun pengobatan asam

ofzoledronic osteoporosis : ekstensi acak ke Fracture Percobaan HORIZON - Penting ( PFT ) . J

Tulang Miner Res . 2012; 27 (2) :243-254 .

78 . Watts NB , Chines A , Olszynski WP , dkk . Fraktur risiko remainsreduced satu tahun

setelah penghentian risedronate . OSTEOPOROS Int . 2008; 19:365-372 .

79 . Schwartz AV , Bauer DC , Cummings SR , et al . Khasiat continuedalendronate untuk patah

tulang pada wanita dengan dan tanpa fraktur vertebral lazim : sidang FLEX . J Tulang Miner Res

. 2010; 25:976-982 .

80 . Curtis JR , Westfall AO , Cheng H , Delzell E , Saag KG . Risiko hipfracture setelah

bifosfonat penghentian : implikasi untuk liburan narkoba . OSTEOPOROS Int . 2008; 19:1613-

1620 .

81 . Gallagher AM , Rietbrock S , M Olson , staa van TP . Fraktur outcomesrelated kegigihan

dan kepatuhan dengan bifosfonat oral. J Tulang Miner Res . 2008; 23:1569-1575 .

The American Journal of Medicine , Vol 126 , No 1 , Januari 2013

82 . Whitaker M , Guo J , Kehoe T , Benson G. Bifosfonat untuk osteoporosis - mana kita pergi

dari sini? N Engl J Med . 2012; 366 ( 22 ) : 2048-2051 .

83 . Bonnick SL , Shulman L. Pemantauan terapi osteoporosis : kepadatan mineral tulang ,

penanda bone turnover , atau keduanya ? Am J Med . 2006 , 119 : S25 - S31 .

84 . Kanis JA , McCloskey EV , Johansson H , Oden A , Strom O , BorgstromF . Pengembangan

dan penggunaan FRAX pada osteoporosis . OSTEOPOROS Int . 2010 , 21 ( Suppl 2 ) : S407 -

S413 .

85 . Leslie WD , Berger C , Langsetmo L , et al . Konstruksi dan validationof alat

disederhanakan fraktur penilaian risiko untuk perempuan dan laki-laki Kanada : Hasil dari

Camos dan Manitoba kohort . OSTEOPOROS Int . 2011; 22 (6) :1873-1883 .

 

Benturan Kepentingan : MR McClung : presentasi sponsor : Amgen , Lilly , Merck , Novartis ,

dan Warner Chilcott - . Konsultasi dan / atau Dewan Penasehat : Amgen , Lilly , Merck ,

Novartis , dan Warner Chilcott - . Hibah / mendukung penelitian : Amgen dan Merck . S.T.

Harris sponsor presentasi : Amgen , Eli Lilly & Company , Genentech , Gilead Sciences ,

Novartis , Roche , dan Warner Chilcott . Konsultasi dan / atau Dewan Penasehat : Amgen , Eli

Lilly & Company , Gilead Sciences , Merck , dan Roche . P.D. Miller : presentasi sponsor :

Procter & Gamble Pharmaceuticals , Amgen , Novartis Pharmaceuticals , Roche

Pharmaceuticals. Konsultasi dan / atau Dewan Penasehat : Procter & Gamble Pharmaceuticals ,

Merck & Co , Eli Lilly , Amgen , Novartis Pharmaceuticals , Roche Pharmaceuticals ,

GlaxoSmithKline , Baxter , dan Wright . Hibah Ilmiah : Procter & Gamble Pharmaceuticals ,

Sanofi / Aventis Pharmaceuticals , Roche , Farmasi , Eli Lilly , Merck & Co , Novartis

Pharmaceuticals , Amgen , Takeda , Radius , dan GE . D. Bauer : hibah Ilmiah : Novartis dan

Amgen . K.S. Davison : Sponsor presentasi : Amgen , Merck , Novartis , WarnerChilcott .

Konsultasi dan / atau Dewan Penasehat : Amgen , Merck , Novartis , Warner Chilcott - . L.

Dian : Sponsor presentasi : Merck , Pfizer , Lilly and Co , Amgen , Warner Chilcott . Konsultasi

dan / atau Dewan Penasehat : Merck , Pfizer , Lilly and Co , Amgen , Warner Chilcott . D.A.

Hanley : Sponsor presentasi : Amgen , Merck , Eli Lilly , Novartis , WarnerChilcott . Konsultasi

dan / atau Dewan Penasehat : Amgen , Merck , Eli Lilly , Novartis , Warner Chilcott - . Hibah /

mendukung penelitian : Amgen , Merck , Pfizer , NPS Pharmaceuticals , Eli Lilly , Novartis ,

Aventis / Procter and Gamble (sekarang Warner Chilcott - ) . D.L. Kendler : Sponsor presentasi :

Novartis , Merck , Eli Lilly , Amgen , Warner Chilcott . Konsultasi dan / atau Dewan Penasehat :

Pfizer , Novartis , Merck , Eli Lilly , Amgen . Hibah penelitian : J & J , GSK , Pfizer , Novartis ,

Merck , Eli Lilly , Amgen . C.K. Yuen : Sponsor presentasi : Pfizer , Merck dan Amgen .

Konsultasi dan / atau Dewan Penasehat : Pfizer , Merck dan Amgen . EM Lewiecki : Sponsor

presentasi : Amgen , Eli Lilly , Novartis . Konsultasi dan / atau Dewan Penasehat : Amgen , Eli

Lilly , Novartis , Merck & Co , GSK . Hibah / mendukung penelitian : Amgen , Eli Lilly ,

Novartis , Merck , Warner Chilcott , GSK .

Karangan : Semua penulis memiliki akses ke data dan peran dalam menulis naskah .