Review Artikel

EFIKASI DAN KEAMANAN ANALGESIK METHOXYFLURANE PADA DEPARTEMEN GAWAT DARURAT DAN PRA RUMAH SAKIT

Abstrak

Artikel ini mengulas bukti efikasi methoxyflurane yang digunakan pada prehospital dan unit gawat darurat serta profil efek samping yang berhubungan dengan penggunaan methoxyflurane. Walaupun belum ada penelitian kontrol trial yang mempublikasikan methoxyflurane pada dosis subanastesi tetapi sudah terdapat data yang menyatakan bahwa methoxyflurane merupakan analgesik yang efektif. Terdapat bukti yang kurang adekuat pada penggunaan methoxyflurane sebagai anti nyeri saat operasi. Meskipun dapat berakibat gangguan pada ginjal ketika digunakan, belum terdapat laporan mengenai efek samping methoxyflurane di literature dan juga laporan pasien yang digunakan pada dosis yang terbatas.

Kata kunci : efek samping, analgesik, methoxyflurane, prehospital

Latar Belakang

Methoxyflurane adalah analgesik inhalasi dan merupakan obat anastetik. Sebagai obat analgesik, methoxyflurane sering digunakan saat melakukan tindakan medis di ambulan, pasukan bersenjata di Australian dan Selandia Baru. Obat ini memeliki keuntungan praktis di bawa dan mudah digunakan.

Obat ini digunakan di seluruh dunia, dilakukan uji klinis pada tahun 1960 dan mendapat lisensi USA tahun 1962. Methoxyflurane pada dosis anatesi dapat menyebabkan hepatotoksik yang ireversibel dan dosis terbatas menyebabkan nefrotoksik, karena itu penggunaannya sebagai obat anastesi berkurang pada akhir tahun 1970. Meskipun secara sukarela produksinya di Amerika Serikat tahun 2001 ditarik oleh produsen Abbot, Administrasi Obat Federal US saat itu menghentikan penggunaannya karena faktor keamanan, tetapi obat ini masih berlisensi di Australian dan Selandia baru.

Tujuan

Artikel ini bertujuan untuk mengulas penggunaan methoxyflurane pada pre hospital dan kegawatdaruratan. Riwayat penggunaan, toksisitas dan profil efek samping akan dibahas serta area penelitian selanjutnya mengenai methoxyflurane yang dapat diterapkan pada penggunaan klinis diidentifikasi.

Metode

Pencarian database elektronik dilakukan menggunakan midline dari tahun 1950 sampai Agustus 2008 menggunakan kata kunci “methoxyflurane”. Pencarian dibatasi pada artikel bahasa inggris dan yang hanya penggunaannya pada manusia. Pencarian dipersempit dari tahun 1980 sampai Juli 2008 menggunakan kata kunci “methoxyflurane”, “efek samping obat”, “toksisitas obat”, dan “dosis obat”, dibatasi hanya pada artikel bahasa inggris dan penggunaan pada manusia. Semua judul dan abstrak yang tersedia dibaca untuk mengidentifikasi pertanyaan penelitian yang potensial. Artikel yang membahas lebih banyak mengenai anastesi daripada analgetik dieksklusikan. Semua artikel yang diperoleh di ulas secara relevan. Pencarian tangan juga dilakukan untuk mencari daftar refensi dari artikel. Pencarian di luar batabase medis dilakukan dengan situs web public dan pemerintah.

Tingkat bukti yang kelompokan berdasarkan kategori Konsil Penelitian Medis dan Kesehatan Nasional adalah :

I. Bukti dari semua Randomized Controlled Trials (RCT)II. Bukti dari minimal 1 RCTIII. Bukti dari pseudo RCT (III-1), studi perbandingan kontrol dengan alokasi sampel

tidak acak/studi case control (III-2), perbandingan studi dengan riwayat kontrol (III-3) IV. Bukti dari beberapa serangkaian kasus

Hasil

Pencarian di atas didapatkan: Medline 688 kutipan, dipersempit menjadi 268 kutipan. Setelah duplikat telah dihapus, semua abstrak yang tersedia dibaca. Didapatkan, 93 artikel dinilai relevan dan teks tersedia. Pencarian dari refernsi dilakukan dengan tangan dari referensi didaptkan 2 artikel. Dari 95 artikel yang diperoleh, 48 dianggap relevan dan termasuk ke dalam naskah.

Pada awalnya banyak dilakukan penelitian mengenai penggunaan analgesic tetapi sulit untuk menginterpretasikan dalam kaitannya dengan praktek saat ini sehingga berakibat pada penggunaan methoxyflurane dengan dosis yang lebih tinggi (Tabel 1). Penelitian

menggunakan konsentrasi methoxyflurane >0,5% dieksklusikan dari analisis efek analgesik. Penelitian lain dieksklusikan karena tidak menjelaskan dosis yang digunakan. Pada penelitian pasien obstetri juga dieksklusikan dimana durasi penggunaan berlebihan yang diberikan dengan 2 dosis 3 ml. Contoh : 2 jam pemberian Cardiff inhaler digunakan sekitar 16 ml methoxyfulrane. Diketahui rekomendasi dosis maksimum yang diberikan adalah 6 ml.

Pembahasan

Farmakologi

Methoxyflurane merupakan obat anastesi yang memiliki gugus kimia hidrokarbon yang terflorokasi dengan rumus kimia 2,2-dichloro-1,1-difluroethyl methyl ether. Konsentrasi yang direkomendasikan tidak mudah terbakar pada suhu kamar. Cairan ini tidak berwarna memiliki aroma buah-buahan. Methoxyfluran merupakan anastetik poten dengan konsentrasi minimal 0,2. Tidak seperti obat anastetik kebanyakan, methoxyflurane memiliki efek analgesik yang kuat. Zat ini memiliki koefisien partisi gas darah yang tinggi sebesar13 yang mempunyai keuntungan memberikan efek analgesik yang cepat setelah diinhalasi

Obat ini di kontra indikasikan pada gangguan ginjal, diabetes dan pengguna obat-obatan yang menginduksi enzim atau tetrasiklin. Obat ini juga tidak boleh digunakan pada penderita gagal hati sekunder karena anestesi, hipertermia maligna, dan hipersensitivitas terhadap anestesi yang terflorokasi.

Distribusi

Methoxyflurane saat ini hanya tersedia 1 produsen di seluruh dunia (Medical Developments International, Melbourne, Vic., Australia) dengan ampul 3 ml yang mengandung methoxyflurane murni yang digunakan pada inhaler Pentrox. Inhaler pentrox merupakan inhaler dengan tabung kemasan plastik berwarna hijau dengan katup yang searah dengan kandungan cairan jenuh polipropilena, inhaler ini mengandung 3 ml methoxyflurane. Menurut kertas cara penggunaan Pentrox, membagikan inhaler 0,2-0,4% dengan lubang dulutor terbuka dan 0,5-0,7% dilutor tertutup. Menurut David Komesaroff, Medical Developments International dan abstrak melaporkan Pentrox menghasilkan 0,3-0,4% dengan lubang dilutor tertutup.

Alat ini memiliki tempat oksigen untuk digunakan saat oksigen dibutuhkan. Ada saran yang diberikan dalam penggunaan oksigen ini pada pra rumah sakit, penggunaan oksigen tidak harus digunakan pada area yang terbatas karena adanya peran petugas kesehatan yang akan membantu.

Dosis 3 ml dapat diulangi sekali jika diperlukan. Setiap dosis berefek sekitar 30 menit. Penggunaan dosis total tidak boleh melebihi 25 ml / minggu karena dapat meningkatkan resiko terjadinya nefrotoksik.

Analgesik

6 studi telah meneliti penggunaan methoxyflurane sebagai analgesic yang sebanding dengan konsentrasi pada dosis yang direkomendasikan (konsentrasi sama / kurang dari 0,5% dibawah 1 jam). Data dirangkum pada tabel 2. 1 laporan hanya tersedia abstrak namun tetap diinklusikan karena merupakan satu-satunya randomized prospective double-blind trial. 2 studi observasional pra rumah sakit menggunakan analgesik methoxyflurane melalui inhaler Pentrox pada orang dewasa dan anak-anak menunjukan reduksi nyeri pada 5 dan 10 menit, dengan kepuasan pasien 72% pada orang dewasa dan 87% pada anak-anak. Hanya 2 penelitian ini yang dapat digunakan untuk pengukuran hasil. 1 studi menggunakan methoxyflurane yang digunakan pada nyeri akut pada anak-anak dengan fraktur ekstremitas atas menunjukan perbedaan selisih pengurangan lebih besar 2,7 point pada skala nyeri 10-point Faces yang dibandingkan penggunaan methoxyflurane dan placebo.

Sebuah studi mencoba untuk membandingkan 0,35% dan 0,5% methoxyflurane dengan trichloethylene untuk tatalaksana luka bakar dan menggambarkan efek analgesia dengan tingkatan “hilang nyeri”, “cukup”, “ringan”. Pasien diberikan dengan 1 atau 2 obat pada hari yang sama. 94% pasien merasakan efek analgesia yang cukup, walaupun74% perawat menilai bahwa methoxyflurane cukup sebagai efek analgesia. Studi kedua mengenai penggunaan methoxyflurane 0,35% untuk tata laksana luka bakar pada 36 anak, efek yang dinilai oleh perawat “buruk”, “biasa”, “baik”, dan “sangat baik”. 71% perawat menilai methoxyflurane memiliki efek analgesia baik dan sangat baik. Studi lain tidak ada yang menjelaskan konsentrasi methoxyflurane yang diberikan. Penggunaan methoxyflurane dengan waktu paling lama yakni 150 menit diketahui menunjukan melebihi dosis 6 ml.

Pada sebuah studi observasional prospektif diteliti prosedural analgesia pada anak-anak, methoxyflurane tidak efektif pada pasien yang tidak cukup stimulus nyerinya. Dimana didapatkan 5 orang dari 14 orang pada 5 menit setelah pemberian methoxyflurane terjadi peningkatan nyeri (rata-rata 3,6 pada skala 10-point). Pada 9 orang mengalami pengurangan nyeri pada 5 menit (rata-rata 3,4). Namun, pada 1 orang penurunan nyeri di awal diikuti oleh peningkatan nyeri pada menit ke 10. Para penulis mengusulkan pemberian stimulus nyeri yang menyakitkan di awal dapat meningkatkan keberhasilan dalam manajemun prosedural efektivitas analgesia, meskipun 13 dari 14 orang menyatakan bahwa mereka ingin mendapat methoxyflurane lagi untuk prosedur yang sama dan 90% merasa puas atau sangat puas.

Tingkat bukti keberhasilan analgesik sebagian besar didasarkan pada serangkaian kasus (level IV). Sebuah RCT tunggal hanya sebagai abstrak (diduga level II).

Perbandingan dengan obat analgesik lain

Data perbandingan methoxyflurane dengan analgesia sedatif dan lainnya terbatas. Hanya 2 studi pada tahun 1973 dan 1975, membandingkan nitrous oxide dengan methoxyflurane. Metode pemberian dan dosis yang digunakan serta desain studi yang digunakan membuat sulit untuk menginterpertasikan hasil. Pada 1 studi, dosis methoxyflurane antara 0,35% dan 1% dengan titik akhir menjadi kehilangan kesadaran. Pada studi lain, nitrous oxide 25% dibandingkan dengan 0,35% methoxyflurane namun tidak diketahui durasi, dosis inhalasi dan hasilnya.

Efek samping

Efek samping utama pada dosis anestesi

Methoxyflurane dapat menyebabkan toksisitas renal, mekanisme terjadinya belum dapat dibuktikan tetapi bukti yang tersedia menyimpulkan terdapat adanya metabolik marker yaitu fluoride, methoxyflurane 50-70% diabsorpsi melewati metabolik enzim hepatik sitokrom p450. Obat melewati proses deklorinasi menjadi asam 2, 2-diflouro-2-methoxyacetic dan proses O-metilasi menjadi fluoride dan asam dikloroasetat. Seperti nefrotoksik dikarenakan produk metabolit yang terpisah dari flouride seperti asam dikloroasetat, methoxyflurane dapat meningkatkan risiko gagal ginjal dari pada obat anestesi lain karena banyaknya flouride bebas dalam darah. Hipotesis lain mengenai metabolis methoxyflurane intrarenal mengahasilkan flouride intrarenal menyebabkan toksisitas ginjal lebih banyak daripada obat anestesi lain yang juga menghasilkan flouride seperti sevoflurane.

Telah dikalkulasi bahwa dosis dewasa 20-24 g methoxyflurane dapat meningkatkan risiko nefrotoksik pada penggunaan klinik sehingga direkomendasikan pemakaian perhari 6 mL yang setara dengan methoxyflurane dibawah 1,5 g.

Disfungsi hepar telah dilaporkan setelah penggunaan anestesi methoxyflurane. Etiologi hepatotoksik belum jelas, walaupun begitu kasus ini menunjukan hubungannya dengan pemakaian methoxyflurane.

Efek samping utama pada dosis analgesik

Toomath dan Marison mendeskripsikan 2 kasus fatal toksisitas ginjal yang mendapat analgesia, walaupun begitu dikarenakan penggunaan analgesik pada konsentrasi 0,8% dan dosis 60 mL dalam waktu 14-16 hari.

Belum ada laporan toksisitas ginjal pada literatur dengan dosis yang direkomendasikan sebesar 3 mL, dapat diulang sekali dengan dosis maksimal 15 mL/minggu.

2 studi sistematik menginvestigasi efek samping pada dosis analgesik tidak mendapatkan bukti yang signifikan pada disfungsi renal. Rosen et al menilai urin, BUN, osmolaritas plasma dan packed cell pada 50 pasien obstetri dan urea sendiri pada 200 pasien. Rata-rata durasi inhalasi methoxyflurane 0,35% via cardiff inhaler pada waktu 75 menit. Volume methoxyflurane tidak diukur, walaupun begitu ini sepertinya lebih besar dari dosis yang direkomendasikan. Clark et al mengukur elektrolit, urea, kreatinin dan asam urat pada 11 ibu dan dan bayinya yang menggunakan methoxyfluran untuk analgesik obstetri. Walaupun dosisnya terbatas sampai 15 mL, dengan rata-rata 7,9 mL terdapat peningkatan ringan asam urat pada maternal, marker yang lain pada maternal dan neonatusnya menunjukan hasil yang normal. Tidak terdapat kasus yang mempublikasi disfungsi ginjal karena penggunaan methoxyflurane pada analgesia obstetri, walaupun durasi methoxyflurane pada proses persalinan mengindikasikan dosis yang lebih tinggi daripada yang direkomendasikan.

3 kasus disfungsi renal menggambarkan penggunaan methoxtflurane yang berlebihan. Pada 2 kasus, biopsi renal menunjukkan abnormalitas tubular ginjal dengan kristal kalsium oksalat. Pada penelitian ke 3 pada biopsi renal tidak ditemukan kristal pada urin walaupun pasiennya menunjukan disfungsi tubular.

3 kasus hepatotoksik ditemukan pada pasien obstetrik yang menggunakan methoxyflurane sebagai analgesik dengan 2 kasus penggunaan dosis yang berlebihan. Walaupun jumlah methoxyflurane tidak diketahui kemungkinan semua kasus menggunakan dosis yang berlebihan dari dosis yang direkomendasikan. The Australian Therapeutic Goods Administration melaporkan 5 kasus penggunaan methoxyflurane antara april 1985-juni 2006 yang menunjukan efek medikasi di antaranya ada 3 kasus. 1 kasus mengalami kolestatik hepatitis setalah mendapatkan methoxyflurane dan 9 medikasi lain. Kasus ke 2 mengalami hypertermia malignan yang juga mendapatkan propofol, sevoflurane, dan suxamethonium. 3 kasus lain, 2 kasus mengalami hipoxia, jaundice dan muntah. Detail dari kasus tersebut tidak diketahui, walaupun begitu semua pasien sembuh.

Efek samping minor

Efek samping minor adalah sedasi, halusinasi, muntah, kebingungan, pusing, batuk dan sakit kepala yang dilaporkan oleh 2 studi pada penggunaan analgesik prehospital. Prevalensi efek samping paling banyak adalah pusing sebanyak 27% pada anak-anak dan 11% pada dewasa. Pada study non-blinded, diambil 14 pasien secara acak menggunakan tricloroethylene atau methoxyflurane. 17% pasien menggunakan methoxyflurane mengalami gelisah dibandingkan dengan tricloroethylene 8,5%. Pada studi yang dilakukan saat ini hanya 1 pasien yang mengantuk setelah menggunakan methoxyflurane, hal ini dapat mengacaukan mengantuk atas indikasi untuk menghentikan inhalasi.

Teratogenik

Terdapat 1 artikel yang mengindikasikan teratogenisitas pada penggunan methoxyflurane. Studi case-control pada 110 Wilms tumor dilaporkan risikonya lebih tinggi pada anak wanita, usia lebih dari 4 tahun yang ibunya menggunakan methoxyflurane dengan odd rasio 3,3 (95% CI 1,2-9,4). Jumlah methoxyflurane yang didapat tidak diketahui dan tidak diketahui pula untuk analgesik atau anestesi, menurut hipotesis penulis artikel kemungkinan karena adanya kesulitan.

Pajanan kerja methoxyflurane

Terdapat beberapa studi penggunaan pajanan kerja methoxylufarane yang melaporkan bukti paparan dan alterasi bahan kimia tetapi tidak menginvestigasi efek klinis. Terdapat beberapa studi pajanan kerja pada staff medis. Dahlgren mempublikasikan 3 studi, pertama walaupun pada udara ruangan terdeteksi jumlah methoxyflurane, staff medis tidak dapat mengukur jumlah methoxyflurane pada udara exhalasi halini dikarenakan methoxyflurane cepat diabsorpsi ke dalam tubuh. Studi kedua menemukan peningkatan ion flouride renal pada staff medis di ruangan dan studi ketiga marker ginjal d$an fungsi hepar signifikan setelah 3 hari pajanan terhadap methoxyflurane.

Sebuah studi yang dilakukan oleh konsultan toksikologi pada Ambulance di New South Wales (NSW) menemukan methoxyflurane tidak mengakibatkan efek samping pada petugas ambulance. Dilaporkan walau bagaimanapun direkomendasikan petugas kesehatan memberikan methoxyflurane tidak lebih dari 2 pasien per 1 shift dan oksigen tidak diberikan bersamaan. Hal ini dilakukan untuk menjaga level methoxyflurane tetap rendah bedasarkan rekomendasi Institusi Nasional Kesehatan dan Keselamatan Kerja United States.. institusi tersebut merekomendasikan paparan kerja dibatasi 1 jam selama 2 part per million (ppm) yang setara dengan anestesi gas lain yang mudah menguap. Institusi Nasional Kesehatan dan Keselamatan Kerja Australia merekomendasikan rata-rata 0,5 ppm yang konsisten dengan anestesi halogen lain. Kebalikan dengan ambulance di NSW, ambulance di victoria memberikan pedoman untuk menggunakan tambahan oksigen. Pentrox inhaler dapat meningkatkan aktivasi chamber untuk mengurangi kontaminasi lingkungan.

1 laporan efek samping methoxyflurane pada pajanan kerja sudah diidentifikasi. Seorang perawat anestesi di temukan dengan gejala ptosis dan lemah setelah melakukan tindakan anestesi yang lama. Gejalanya menghilang secara spontan dalam 2 jam, atau lebih dari 10 menit dengan obat anticholinesterase. Ini menunjukan perawat tersebut mengalami subklinis myasthenia gravis, yang timbul karena pemakaian methoxyflurane. Pengenalan dicari untuk melanjutkan penyebab timbulnya gejala pada penggunaan methoxyflurane.

Penyalahgunaan methoxyflurane

Sedikit pasien yang dilaporkan mengalami efek samping setelah penyalahgunaan methoxyflurane, jarang pada periode yang lama sampa beberapa tahun dengan gejala hepatitis dan disfungsi renal. Methoxyflurane memiliki hubungan dengan efek klinis yang bermacam-macam, tetapi tidak pada penggunaan klinis. Termasuk gelaja retinopati dan osteosklerosis. Pada beberapa orang menunjukan gejala psikologik.

Kesimpulan

Pada 40 tahun terakhir ini tidak terdapat studi randomized controlled trial yang dipublikasi mengenai efektivitas penggunaan methoxyflurane sebagai analgesik. Studi yang tersedia hanya observasional dan tanpa kontrol, menunjukan penurunan skala nyeri dan mengindikasikan bahwa methoxyflurane merupakan analgetik yang efektif dengan tingginya angka kepuasan pasien. Kebanyakan studi menggunakan methoxyflurane sebagai analgesik pada tata laksana luka bakar dan tindakan prosedural medis pada anak.

Toksisitas renal merupakan efek samping utama yang ditemukan pada laporan kasus penggunaan pada dosis anestesi. Pada dosis rekomendasi untuk analgesik dan prosedural nyeri pada dosis anestesi yang lebih rendah dilaporkan cukup aman tidak ada efek samping.

Pajanan kerja methoxyflurane berpotensi berbahaya walaupun tidak ada penyebab timbulnya efek samping hanya 1 kasus yang dilaporkan. Hal ini karena pada penggunaan methoxyflurane cukup baik pertukaran dengan udara lingkungan dengan alat yang digunakan.

Tidak ada bukti toksisitas yang signifikan, ketika menggunakan batas pemakaian yang direkomendasikan, walaupun begitu tidak ada studi yang menginvestigasi profil efek samping methoxyflurane pada konsentrasi subklinis, monitoring keamanan data secara terus-menerus, memasukan analisis pengukuran toksisitas renal pada dosis subklinis dengan hati-hati.

Kedepannya arah penelitian bertujuan untuk studi kontrol dengan plasebo yang menilai efektivitas analgesik dan penggunaan methoxyflurane sebagai agen anestetik prosedural seperti tata laksana luka bakar, aspirasi sum-sum tulang dan manjemen fraktur. Petunjuk pada area akhir untuk mengatur strategi diharapkan mengatasi kesulitan pasien pada stimulus yang berbahaya.