MEKANISME NEFROTOKSIK YANG DI INDUKSI OBAT

1.1.2 Obat Anti-inflamasi nonsteroid dan Selektif Siklooksigenase-2 Inhibitor

Lima puluh juta warga AS dilaporkan menggunakan NSAID, dan telah diperkirakan bahwa 500,000-2.5 juta orang akan timbul nefrotoksisitas NSAID di AS setiap tahunnya (Whelton 1999). Cedera ginjal dapat terjadi dalam beberapa hari dimulainya terapi, terutama dengan NSAID short-acting seperti ibuprofen (Whelton 1999). Pasien biasanya datang dengan keluhan produksi urin berkurang, berat badan meningkat, dan edema. Volume urin dan konsentrasi natrium biasanya rendah, dan nitrogen urea darah (BUN), kreatinin serum, dan kalium biasanya meningkat. Urin sedimen biasanya tidak berubah dari awal, tetapi mungkin menunjukkan cetakan granular. Cedera ginjal hemodinamik-dimediasi terkait dengan COX-2 inhibitor (Perazella 2005).

NSAID menghambat produksi siklooksigenase – katalisis prostaglandin dan merusak fungsi ginjal dengan mengurangi sintesis prsotaglandin vasodilatasi dari asam arakidonat ( Whelton 1999) . Prostaglandin ginjal disintesis di korteks ginjal dan medulla oleh endotel vaskular dan sel mesangial glomerulus . Efeknya terutama lokal dan mengakibatkan vasodilatasi ginjal ( terutama prostasiklin dan PGE2 ) . Prostaglandin memiliki aktivitas terbatas di daerah dari aliran darah ginjal normal, tapi di daerah bagian penurunan aliran darah ginjal , sintesis prostaglandin meningkat dan prostaglandin melindungi terhadap iskemia ginjal dan hipoksia dengan antagonis vasokonstriksi ginjal karena angiotensin II , noepinephrine , endotelin , dan vasopressin . Administrasi NSAID dalam pengaturan iskemia ginjal dan peningkatan aktivitas prostaglandin kompensasi sehingga dapat mengubah keseimbangan antara aktivitas vasokonstriktor ginjal dan vasodilator . Hal ini membuat aktivitas vasokonstriktor ginjal terlindung dan mendorong terjadinya iskemia ginjal dengan hilangnya filtrasi glomerulus ( Perazella 2005; Choudhury dan Ahmed 2006)

Orang-orang yang berisiko terbesar nefrotoksisitas yaitu penyakit ginjal kronis (CKD), penyakit hati dengan ascites, dekompensasi gagal jantung kongestif, penurunan volume intravaskular, atau lupus eritematosus sistemik (Perazella 2005). Faktor risiko tambahan termasuk penyakit kardiovaskular aterosklerotik dan terapi diuretik bersamaan. Orang tua juga berisiko lebih tinggi karena interaksi masalah umum medis, terapi beberapa obat, dan mengurangi hemodinamik ginjal. Penggunaan NSAID pada pasien yang lebih tua dari 65 tahun dapat meningkatkan risiko AKI hingga 58% (Griffin et al. 2000). Gabungan NSAID atau COX-2 inhibitor dan ACEI atau ARB terapi juga menjadi perhatian dan harus dihindari pada pasien risiko tinggi.

1.2.1 Nekrosis Tubular Akut

Kerusakan sel epitel renal tubular mungkin disebabkan oleh salah satu efek toksik atau iskemik langsung obat . Kerusakan paling sering terlokalisasi di proksimal dan distal sel epitel

tubular , Dan ketika diamati sebagai degenerasi seluler dan pengelupasan dari proksimal dan membran basement tubular distal disebut nekrosis tubular akut ( ATN ) ( Silva 2004) . Pembengkakan dan vakuolisasi sel tubulus proksimal juga dapat dicatat pada mereka dengan nephrosis osmotik ( Perazella 2005). ATN adalah presentasi yang paling umum nefrotoksisitas yang diinduksi obat dalam pengaturan rawat inap . Agen utama yang terlibat dalam sel epitel tubulus ginjal yang rusak adalah aminoglikosida , media radiokontras , cisplastin , amfoterisin B , foskarnet , dan agen osmotik aktif seperti imunoglobulin , dekstran , dan manitol ( Choudhury dan Ahmed 2006; Perazella 2005).

Media Radio kontras

Nekrosis Tubuer Akut berkaitan dengan kontras radiografi merupakan penyebab utama

ketiga dari gagal ginjal akut yang didapat di rumah sakit (Waybill dan Waybill 2001 ; Barrent

dan Parfrey 2006). Dalam kasus ini terjadi peningkatan dari < 2% penderita dengan risiko rendah

sampai 40-50% penderita risiko tinggi, seperti pada gagal ginjal kronik atau DM (Rudnick et al.

2006; Murphy et al. 2000)

Kontras nefrotoksik paling sering sebagai nonoliguria, enzimuria tubular transient. Namun,

irreversible oliguria (volmue urin <500 mL/hari) gagal gijal memerlukan dialisis dan telah

ditemukan pada penderita yang beresiko tinggi, termasuk diabetes dengan sebelum mengalami

gagal ginjal. Gagal ginjal biasanya ditunjukkan dalam 12-24 jam pertama setelah konsentasi

serum kreatinin biasanya meningkat antara 2 dan 5 hari setelah tejadi paparan, dengan

penyembuhannya setelah 4-10 hari. Pada analisa urin biasanya hanya menampakkan hialin dan

menggantikan granular, tetapi mungkin juga benar-benar lunak. (Murphy et al. 2000).

Konsentrasi sodium urin dan pecahan ekskresi dari sodium biasanya rendah.

Mekanisme dari kontras penginduksi nefrotoksik tampak secara langsung melewati toksik

tubulus dan atau iskemia ginjal ( Rudnick et al. 2006; Maeder al. 2004). Toksisitas tubular yang

secara langsung disarankan oleh adanya enzymuria tubulus ginjal dan temuan biopsi dari

proksimal tubulus sel epitel dan nekrosis tubuar akut. Berbeda dengan temuan ini, sering

ditemukan adanya konsentrasi jumlah urin yang rendah natrium dan ekskresi fraksional natrium

yang rendah menunjukkan bahwa fungsi tubulus ginjal sudah diawetkan. Iskemia ginjal mungkin

hasil dari hipotensi sistemik yang berhubungan dengan kontras injeksi, serta vasokonstriksi

ginjal yang dimediasi oleh etidakseimbangan agen humoral, termasuk prostaglandin, adenosin,

atrial natriuretik peptida, nitritoksida dan endotelin. Iskemia ginjal mungkin juga hasil dari

dehidrasi karena osmotik diuresis menyertai penggunaan agen hiperosmolar dan peningkatan

crenation sel darah merah dan agregasi. Sebelum mengalami gagal ginjal, faktor risiko terutama

pada penderita diabetes (Rudnick et al. 2006; Murphy et al. 2000). Dengan itu, terjadi penurunan

aliran darah gnjal, termasuk kegagalan kongestif jantung dan dehidrasi juga memberikan risiko.

Bahan yang Mengandung Platin

Bahan yang mengandung Platin adalah agen Kemoterapi penting yang sering menjadi penyebab Nekrosis Tubular Akut (Kintzel 2001; Hartmann and Lipp 2003; Taguchi et al. 2005). Timbulnya/Munculnya Nefrotoksisitas Ciplastin adalah 6-13%, menurun dari tingkatan yang lebih tinggi >50% yang diamati pada tahun 1980an. Pengurangan tingkat kadar racun ini utamanya disebabkan oleh membatasi jumlah dosis maksimal yang diberikan dan mengurangi jumlah diberikannya obat tersebut. Carboplatin diasosiasikan dengan rendahnya tingkat kemunculan nephrotoxicity dibandingkan dengan ciplastin dan umumnya lebih disarankan pada pasien dengan tingkat resiko yang tinggi (Hartmann and Lipp 2003).

Konsentrasi tertinggi serum creatinine terjadi pada kurang lebih 10-12 hari setelah terapi dimulai, dengan waktu pemulihan hingga 21 hari. Namun, kerusakan ginjal merujuk pada jumlah dosis yang diberikan dan terakumulasi dengan siklus terapi yang terjadi selanjutnya, sehingga konsentrasi serum creatinine dapat terus meningkat. Hal ini dapat berakibat pada kerusakan ginjal yang tak dapat disembuhkan. Pembuangan renal magnesium adalah hal yang biasa terjadi dan dapat disertai oleh hypicalcemia dan hypokalemia. Hypomagnesemia yang terjadi bisa berbahaya, menyebabkan kejang-kejang, iritasi neuromuscular, atau perubahan kepribadian, dan tetap ada walau kemoterapi telah lama berakhir. Hypomagnesemia utamanya berakibat pada peningkatan buang air kecil karena terjadi kerusakan renal tubular, hidrasi saline dan terapi dieuretic untuk mencegah keracunan. Anoreksia dan diare juga menjadi penyebab, karena berkurangnya konsumsi dan bertambahnya pengeluaran magnesium, sesuai urutan.

Kerusakan tubulus proksimal muncul secara akut setelah bahan yang mengandung platin diberikan, sebagai akibat dari melemahnya produksi energy dari sel, kemungkinan dengan mengikat sel protein tubulus proksimal dan kelompok sulfhydry dengan gangguan aktifitas enzim sel dan pemisahan oxidative phosphorylation (Taguchi et al. 2005). Kerusakan proximal tubular yang pertama kemudian diikuti oleh peningkatan hilangnya filtrasi glomerular dan melemahnya

fungsi distal tubular (Kintzel 2001). Biopsi renal umumnya menunjukkan pemisahan glomeruli dengan pembekuan proximal and distal tubules dan pengumpulan pembuluh. Faktor resiko termasuk pertambahan umur, dehidrasi, penyinaran renal, penggunaan bersama antibiotik aminoglucoside, dan konsumsi alcohol yang tinggi (Kintzel 2001).

Solusi Natrium Fosfat Oral

Nefrokalsinosis adalah kondisi klinis - patologis ditandai dengan endapan luas di tubulointerstitial dan deposisi utama kalsium fosfat ditandai kalsifikasi tubular ( Markowitz et al 2005; Gonlusen et al 2006) . Faktor risiko khas terjadinya nefrokalsinosis termasuk kondisi klinis yang terkait dengan hiperkalsemia , termasuk hiperparatiroidisme , meningkatnya turnover tulang , hiperkalsemia keganasan , dan meningkatkan asupan kalsium atau vitamin D. Baru-baru ini , bagaimanapun, beberapa kasus yang didokumentasikan dari nefrokalsinosis pada pasien tanpa hiperkalsemia telah merujuk pada larutan natrium fosfat ( OSPS ) yang digunakan untuk pembersihan usus sebagai agen penyebab ( Markowitz et al , 2005; . Gonlusen et al 2006) . Istilah " nefropati fosfat akut " telah diciptakan khusus untuk menggambarkan OSPS diinduksi nefrokalsinosis , sejak patogenesisnya adalah hasil dari meningkatnya asupan fosfat daripada hiperkalsemia ( Markowitz et al . 2005). Insiden nefropati fosfat akut tidak diketahui, tetapi jarang terjadi. Pasien biasanya datang dengan cedera ginjal akut beberapa hari atau bulan setelah paparan OSPS. Pasien dalam satu kelompok dari 21 kasus nefropati fosfat akut datang dengan AKI dan serum kreatinin rata-rata 3,9 mg / dL pada median dari 1 bulan setelah kolonoskopi (Markowitz. 2005). Proteinuria Low grade (<1,0 g / hari), normocalcemia, dan sedimen urin hambar bila di observasi .Endapan deposisi kalsium fosfat di tubulus distal dan mengumpul di saluran tanpa cedera glomerulus atau pembuluh darah adalah ciri khas OSPS-induksi nefrokalsinosis (Markowitz et al 2005;.. Gonlusen et al 2006). Faktor risiko meliputi kondisi usus yang berhubungan dengan transit intestinal berkepanjangan, dan dosis tinggi fosfat natrium , bersama dengan deplesi volume secara bersamaan dan diuretik , NSAID , ACEI , atau terapi ARB . Usia lanjut juga dapat menjadi faktor risiko karena kasus yang paling sering dilaporkan adalah pada orang tua , OSPS harus dihindari pada pasien dengan CKD .

Penyakit Glomerulus

Proteinuria dengan atau tidaknya terjadi penurunan LFG adalah tanda ciri khas dari cedera

glomerulus. Beberapa lesi glomerulus berbeda dapat terjadi, terutama oleh mekanisme kekebalan

tubuh, dibandingkan dengan toksisitas selular yang secara langsung. Meskipun obat penginduksi

glomerulus jarang, tetapi berbagai agen telah terlibat.

Perubahan minimal kegagaln glomerulus dengan nefrotoksik proteinuria (contoh : > 3,5

g/hari) melalui obat seringkali disertai oleh nefritis interstisial dan biasanya selama terapi

NSAID. Ampisilin, rifampisin, phenytoin, dan lithium juga ikut terlibat. Patogenesisnya masih

belum diketahui, tetapi kisaran nefrotoksik protenuria akibat dari terapi OAINS sering dikaitan

dengan infiltrasi intrstisial T-limfositik, menunjukkan imunitas mediasi-sel yang tidak beraturan.

Proteinuria biasanya menyeesaikan dengan cepat setelah mengalami penghentian obat dan 3-4

minggu kortikosteroid dapat membantu mengatasi lesi.

Fokal Segmental Glomerulosklerosis (FSGS) ditandai dengan area glomerulus sklerosis

yang merata dengan inflamasi interstisial dan fibrosis. FSGS telah digambarkan dalam keadaan

dari penyalahgunaan kronik heroin (nefropati heroin). Patogenesisnya belum diketahui, tetapi

mungkin termasuk toksisitas langsung oleh heroin atau adulterants dan kerusakan dari infeksi

bakteri atau virus yang menyertai penggunaan narkoba. FSGS juga selalu dominal lesi ginjal

pada penderita AIDS dan mungki hasil dari infeksi HIV atau penyalahgunaan heroin.

Glomerulosklerosis karena infeksi HIV dapat dibedakan dari nefropati heroin oleh struktur

tubuloretikular dalam sel endotel pada mikroskop elektron dan lebih cepat, juga bisa prognosis

yang lebih buruk. Bifosfonat, pamidronat, digunakan untuk mengatasi keganasan yang terkait

hiperkalsemia, juga telah dihubungkan rusaknya FSGS. Penderita yang menerima dosis tinggi

atau berada pada terapi jangka pendek, berada pada risiko paling tinggi.

Membran nefropati ditandai dengan pembentukan komplex imun sepanjang capilary loops

glomerulus dan, walaupun jarang terlihat, sering dikaitkan dengan gold therapy, penisilamin,

dengan penggunaan NSAID. Patogenesis mungkin melibatkan kerusakan tubulus epitel

proksimal dengan pelepasan antigen, pembentukan antibodi da kompleks imun glomerulus.

Obtruksi Intratubular

Penghalangan nephropathy ialah hasil dari terhalangnya aliran urin secara mekanik mengikuti filtrasi glomerular, dan pada umumnya terjadi akibat terhalangnya intratubular atau post renal obstruction (note: post=setelah, obstruction=penghalang) yang muncul setelah nephrolithiasis atau prostatic hypertrophy (Perazella 2005; Daudon and Jungers 2004). Terhalangnya renal tubular karena oleh obat-obatan dapat disebabkan oleh intratubular precipitation (note: precipitation=pengendapan) oleh degradasi jaringan produk atau obat-obatan dan/atau metabolisme mereka. Acure uric acid nephropathy yang mengikuti degradasi jaringan tumor sebagai akibat dari kemoterapi (contoh: sindrom tumor lysis) adalah penyebab paling umum dari tipe luka ginjal ini. Oliguric atau anuric luka ginjal akut muncul dengan cepat. Diagnosis ini diduking oleh ratio urine uric acid:creatinine yang lebih besar dari 1.

Rhabdomyolysis yang terjadi karena obat-obatan dapat mengrah pada pengendapan mioglobin intratubular, dan jika kondisinya parah, kerusakan ginjal akut. Penyebab paling umum dari Rhabdomyolysis yang terjadi karena obat-obatan ialah myotixicity langsung dari kurangnya inhibitor HMG-CoA, termasuk lovastation dan simvastin (Vanholder et al. 2000). Resiko rhabdomyolysis meningkat ketika jenis obat ini diberikan bersamaan dengan gemfibrozil, niacin, atau inhibitor jika jalur metabolik cytochrome P450 3A4 (contoh: erythromycin atau ketoconazole). Rhabdomyolysis juga dapat diakibatkan oleh tekanan pembekuan yang diakibatkan oleh kondisi pingsan atau koma yang disebabkan oleh konsumsi depresan CNS (contoh: alcohol dan narkotika). Atau ganguan neuromuscular ekstrim yang diasosiasikan dengan penyalahgunaan stimulan sistem saraf pusat (contoh: amfetamin, kokain, ekstasi, atau phencyclidine) (Vanholder et al. 2000).

Pengendapan intratubular obat-obatan atau metabolit dapat juga menyebabkan kerusakan ginjal akut (Perazella 2005; Perazella 1999). pH urin berkurang hingga kurang lebih 4,5 selama stimulasi maksimal pengeluaran hydrogen renal tubular. Solusi-solusi tertentu dapat mengendapkan dan menghalangi tubular lumen pada asam pH ini, terutama pada saat urin terkonsentrasi, contohnya pada pasien dengan pengurangan volume urin. Sebagai contoh, acyclovir umumnya tidak larut dalam pH urin psikologikal dan telah diasosiasikan dengan pengendapan intratubular pada pasien dehidrasi oliguric (Perazella 2005; Daudon and Jungers 2004; Izzedine et al. 2005). Sulfadiazine, ketika digunakan pada dosis tinggi, dan methrotrexate dapat pula mengendap dalam asam urin dan dapat menyebabkan kerusakan ginjal oligo-anuric. Terapi intravenous dan oral acyclovir dosis-tinggi untuk herpes zoster akut juga telah diasosiasikan dengan pengendapan intratubular pada pasien dehidrasi oliguric.

Pemberian ascorbic acid dalam jumlah banyak juga dapat berakibat pada terhalangnya renal tubules oleh kristal kalsium oxalate. Oxalate, metabolit ascorbic acid dengan tingkat kelarutan yang rendah, juga dapat mengendapkan dan memperburuk fungsi renal ketikan ascorbic acid diberikan kepada pasien dengan kerusakan ginjal akut atau sindom congenital nephrotic. Terapi molecular-berat-rendah dextran untuk perluasan volume dan efek rheologic juga telah menyebabkan kerusakan ginjal, kemungkinan oleh pengendapat intratubular dari dextran yang telah di-filtrasi. Triamterene dapat pula mengendap dalam renal tubules dan menyebabkan kerusakan ginjal (Perazella 1999). Kompleksasi Foscarnet dengan ionisasi kalsium dapat berakibat pada pengendapan kristal garam calcium-foscarnet dalam renal glomeruli, utamanya menyebabkan kristalisasi glomerulonephritis. Kristal garam tersebut kemudian dapat

mengakibatkan pengendapan sekunder dalam renal tubules dan menyebabkan pembekuan tubular (Maurice-Estepa et al. 1998). Protease inhibitor indinavir telah diasosiasikan dengan crystalluria, crystal nephropathy dysuria, frekuensi buang air kecil, sakit punggung dan lambung, atau nephrolithiasis pada kurang lebih 8% pasien yang diobati (Perazella 2005).