SAFETY OF BENZATHINE PENICILLIN FOR PREVENTING CONGENITAL SYPHILIS: A SYSTEMATIC REVIEWKEAMANAN BENZATIN PENISILIN UNTUK MENCEGAH SIFILIS KONGENITAL: SEBUAH TINJAUAN SISTEMATISABSTRAKTujuan: Untuk memperkirakan risiko efek samping yang serius untuk Benzathine penisilin pada wanita hamil untuk mencegah sifilis kongenital.

Metode: Kami mencari uji klinis atau kohort yang menilai kejadian efek samping yang serius untuk Benzathine penisilin pada wanita hamil dan masyarakat umum (bukti tidak langsung). MEDLINE, EMBASE, Scopus dan database lainnya digeledah sampai dengan Desember 2012. Pendekatan GRADE digunakan untuk menilai kualitas bukti. Risiko absolut dari masing-masing studi dihitung bersama dengan interval kepercayaan 95% mereka (95% CI). Kami mempekerjakan DerSimonian dan Laird efek acak model dalam meta-analisis.

Hasil: Dari 2.765 penelitian diambil kami termasuk 13, yang mewakili 3.466.780 pasien. Penelitian yang termasuk wanita hamil dilakukan untuk menunjukkan efektivitas penisilin benzatin: tidak ada efek samping serius yang dilaporkan antara 1,244 wanita hamil disertakan. Pada populasi umum, antara 2.028.982 pasien yang dirawat, 4 tewasdari reaksi yang merugikan. Risiko dikumpulkan kematian adalah hampir nol. Lima puluh empat kasus anafilaksis dilaporkan (risiko absolut dikumpulkan = 0,002%; 95% CI: 0% -0,003% I2 = 12%). Dari perkiraan itu, pengobatan penisilin akan diharapkan untuk menghasilkan suatu kejadian 0 sampai 3 kasus anafilaksis per 100.000 diobati. Setiap efek samping yang dilaporkan pada 6377 pasien di antara 3.465.322 diobati dengan penisilin (risiko absolut dikumpulkan = 0,169%; 95% CI: 0,073% -0,265% I2 = 97%). Kualitas bukti sangat rendah.

Kesimpulan: Studi yang menilai risiko efek samping yang serius karena Benzathine pengobatan penisilin pada wanita hamil yang langka, tetapi tidak ada laporan efek samping yang ditemukan. Insiden hasil buruk yang parah sangat rendah pada populasi umum. Risiko mengobati wanita hamil dengan benzatin penisilin untuk mencegah sifilis kongenital muncul sangat rendah dan tidak lebih besar daripada manfaatnya. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk meningkatkan kualitas bukti.PENDAHULUANLebih dari 50% infeksi sifilis pada kehamilan akan menimbulkan sifilis kongenital yang akan berakibat pada keguguran dini, janin lahir mati, prematuritas, BBLR, kematian neonatus, atau infeksi neonatus. Penisilin benzatin merupakan satu-satunya profilaksis untuk sifilis kongenital. Dibandingkan antibiotik lainnya efektifitas penisilin pada sifilis dan sensitivitas treponema palidum terhadap penisilin masih stabil. Sejak penisilin ditemukan pada 1943 angka kejadian sifilis kongenital dan angka kematian akibat sifilis menurun secara drastis. Penggunaan penisilin dalam kehamilan dapat mengurangi resiko sifilis kongenital, kematian perinatal, stillbirth dan persalinan preterm. Eliminasi global penyakit sifilis kongenital dapat dilakukan sehingga merupakan prioritas utama dalam bidang kesehatan masyarakat. Walaupun penisilin memiliki bioavailabilitas yang luas, cost yang rendah dan efektif dalam mengendalikan sifilis kongenital, masih terdapat angka kejadian yang tinggi di seluruh dunia dan angka kematian pada beberapa negara meningkat. Setiap tahun lebih banyak kasus kehamilan yang terkena sifilis dibandingkan dengan HIV AIDS. Dari banyaknya penyebab ketidakmampuan mengatasi transmisi ibu-anak dari sifilis, yang difokuskan lebih ke arah keamanan injeksi penisilin, terutama pada kondisi yang terbatas dan pasien dengan riwayat alergi penisilin. Laporan anekdot (non-ilmiah) menunjukkan bahwa beberapa tenaga kesehatan di perifer atau layanan primer kurang nyaman saat menyuntik penisilin.

Pada banyak kondisi, sebelum administrasi penisilin benzatin, injeksi penisilin subkutan atau subdermis diperlukan untuk screening reaksi alergi. Hipersensitifitas penisilin, bagaimanapun, sering menyebabkan determinan kecil dan metabolit penisilin lainnya tidak terikat pada molekul induk, yang menyebabkan keakuratan tes tersebut terbatas dalam memperkirakan apakah pasien memiliki reaksi yang merugikan atau tidak. Tes tersebut dapat menjadi positif palsu atau negatif palsu sehingga salah mengklasifikasikan pasien tersebut. Riwayat klinis yang rinci akan mendiagnosis hipersensitifitas secara akurat dan membantu dalam menilai kaitan klinis dari gejala, walau beberapa tidak berkaitan dengan alergi. Pemeriksaan klinis yang seksama dapat menegaskan pasien dengan suspek alergi penisilin. Telah diperkirakan bahwa 90% alergi yang terlapor disalahartikan, sering karena bingung membedakan efek samping dan gejala dari suatu penyakit.

Walau spekulasi mengenai bahaya penisilin sudah banyak, ulasan sistematis mengenai kejadianefek samping yang serius pada kehamilan belum dijumpai. Bukti tersebut kemungkinan akan menjadi lebih objektif untuk keputusan klinis dan kebijakan. Tujuan kami adalah untuk mengulas risiko efek samping yang parah dari penggunaan benzatin penisilin pada wanita hamil dengan sifilis.

METODEProtokol dan Pendaftaran

Ulasan ini telah teraftar pada PROSPERO, nomor registrasi CRD42012002103.Kriteria Kelayakan

Peneliti memasukkan Randomized Controlled Trials/RCT atau studi kohort yang menilai insidensi reaksi samping yang serius dari penisilin benzatin pada wanita hamil untuk mencegah sifilis kongenital. Sebagai bukti tidak langsung, peneliti juga memasukkan penelitian yang menilai insidensi reaksi samping penisilin benzatin pada populasi general (umum). Penelitian ini tidak terbatas pada bahasa, masa tindak lanjut, tanggal atau status publikasi.

Peneliti menggunakan definisi efek samping sebagai reaksi yang mengganggu dan membahayakan yang tidak diinginkan yang disebabkan oleh intervensi medis berupa penggunaan obat, yang dapat memperkirakan bahaya administrasi berikutnya dan memerlukan pencegahan atau perawatan spesifik, atau perubahan regimen dosis atau penarikan produk tersebut, termasuk alergi obat dan reaksi anafilaktik. Reaksi samping yang non alergi yang dilaporkan penulis seperti diare, mual muntah juga dimasukkan. Peneliti tidak memasukkan reaksi Jarisch Herxheimer sebagai suatu efek samping, karena mekanisme patofisiologinya berhubungan dengan reaksi terhadap protein treponema palidum daripada penisilin.

Peneliti hanya memasukkan penelitian yang memenuhi semua kriteria inklusi. Jika penelitian tersebut tidak menyediakan definisi (kriteria) reaksi samping yang jelas, peneliti mengulas data utama dan menilai studi mana yang mengandung data yang dapat dikategorikan menggunakan kriteria peneliti. Apabila sebuah studi sudah dimasukkan, tidak ada pasien yang ditugaskan kembali ke dalam atau keluar dari kelompok reaksi samping. Hasilnya diambil dari kelompok dari tiap studi, dan tidak ada laporan individual dari pasien tersebut.

Sumber Informasi dan Strategi Pencarian

Peneliti mencari database berikut dari awal sampai Januari 2013: MEDLINE, EMBASE, Scopus, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), Reaction of Pharmacovigilance Insight (via OVID), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) ,metaRegister of Current Clinical Trials (mRCT), Latin American and Caribbean Center on Health Sciences Information (LILACS) and Scientific Electronic Library Online (SciELO). Referensi dari penelitian yang relevan juga dipilah kelayakannya. Strategi pencarian untuk medline ditampilkan pada tabel S1. Strategi ini diadopsi untuk pencarian pada database lainnya.

Pemilihan Studi

Dua peneliti independen mengulas penelitian yang telah dikumpulkan berdasarkan analisis judul dan abstrak. Ketidaksesuaian diselesaikan dari konsensus penulis atau dari pengulas ketiga.

Pengolahan Data

Peneliti membuat format ekstraksi data untuk mengumpulkan informasi relevan yang telah ditetapkan sebelumnya dari studi-studi: negara, desain penelitian, tanggal pendaftaran, populasi, regimen penisilin, ukuran sampel, dan efek samping. Satu penulis mengekstraksi data dan yang satunya mengkonfirmasi informasi yang telah diekstrak. Peneliti menghubungi penulis penelitian yang bersangkutan untuk memperoleh tambahan data yang tidak disebutkan dalam laporan. Peneliti menandai penelitian sebagai paparan multipel yang telah dikonfirmasi jika semua pasien dari penelitian memperoleh lebih dari satu dosis penisilin.

Resiko Bias dan Penilaian Kualitas BuktiUntuk menilai resiko bias dalam RCT, kami mempertimbangkan alat Cohrane Collaboration. Untuk studi observasional peneliti menilai: kriteria kelayakan, pengukuran paparan dan outcome, kontrol pembauran dan follow up.

Peneliti menggunakan pendekatan GRADE untuk menilai kualitas buktinya. Metode ini mengkelompokkan kualitas bukti menjadi tinggi, sedang, rendah, dan sangat rendah. Peneliti menggolongkan hasil sebagai kritis, penting atau tidak penting dan menilai keterbatasan penelitian (resiko bias), ketidaksesuaian, ketidaklangsungan bukti, ketidaktepatan, bias publikasi dan faktor yang dapat meningkatkan kualitas bukti. Penilaian kualitas diperhatikan ketika menginterpretasi temuan.

Analisis Data

Hasil primer yang terukur merupakan angka kejadian reaksi samping yang serius pada wanita hamil karena pengobatan penisilin benzatin untuk mencegah sifilis kongenital. Sebagai efek samping serius peneliti meninjau reaksi anafilaktik dan kematian, tetapi peneliti tidak menyimpulkannya sebagai suatu perpaduan hasil.

Risiko absolut dari studi individual dihitung ulang dan ditampilkan dengan 95% confidence interval (CI) dengan tes Mid-P. Dari hasil CI, peneliti memeta-analisis dengan model efek acak menggunakan metode Dersimonian dan laird. Karena angka kejadian yang kecil, peneliti menyesuaikan nilai dengan eksponensial dan fungsi logaritma natural. Peneliti melakukan semua analisis pada STATA statistical package. Uji Chi, I, dan Tau dihitung untuk memperkirakan keragaman. Peneliti melakukan analisis sensitivitas untuk mengidentifikasi sumber potensial keragaman dari berbagai studi.

HASIL

Figure 1. Results of search, selection and inclusion of studies in the review.Pemilihan Studi

Pencarian literatur peneliti menemukan 2765 artikel. Setelah memilah judul dan abstrak, terpilih 71 untuk penilaian secara keseluruhan dari artikel tersebut dan 13 dimasukkan dalam ulasan.

Karateristik Studi

Peneliti tidak dapat menemukan penelitian yang memiliki tujuan primer untuk mengukur angka kejadian efek samping pada wanita hamil dengan sifilis yang diterapi dengan penisilin benzatin untuk profilaksis sifilis kongenital dan angka kejadian efek samping dicatat sebagai endpoint sekunder. Semua penelitian yang dimasukkan dalam ulasan peneliti memiliki desain kohort, baik prospektif maupun retrospektif. Regimen penisilin benzatin bervariasi dari 1 sampai 4 dosis 1,2 juta IU dan kegunaannya dibandingkan dengan yang tanpa pngobatan atau dengan terapi eritromisin, atau tanpa perbandingan. Tabel 1 menggambarkan karakteristik utama dari studi yang dimasukkan.

Kualitas BuktiKualitas bukti dari semua hasil ditetapkan sangat rendah (table 2). Kualitas digolongkan dari rendah, karena studi berdesain observasional, hingga sangat rendah dikarenakan keterbatasan (terutama pada pengukuran hasil, karena penelitian tidak melaporkan angka kejadian efek samping pada wanita hamil), ketidakkonsekuenan (keragaman yang tinggi), dan ketidaklangsungan (populasi berbeda dari wanita hamil dengan sifilis).

Resiko Absolut dari Studi Individual dan Hasil yang Terkumpul

Studi-studi tidak melaporkan kasus anafilaktik dan kematian pada wanita hamil yang diterapi dengan penisilin benzatin. Angka kejadian efek samping pada populasi ini ditampilkan pada tabel 3. Dalam total 1244 wanita yang dinilai, dan hanya satu kasus ruam kulit yg dilaporkan. Karena semua studi tidak memiliki kejadian, suatu metanalisis tidak dapat dilakukan.

Dalam penelitian yang bertujuan untuk mengevaluasi insidensi efek samping dari terapi penisilin benzatin, tidak ada wanita hamil yang dimasukkan. Dari 2,028,982 pasien dengan terapi penisilin benzatin, 4 org meninggal karena efek samping (tabel 4). Resiko absolut dari studi individual memiliki rentang dari 0% hingga 3,125% dan resiko kematian yang terkumpul adalah nol.

Lima puluh empat pasien dari 2,028,982 yang diterapi dengan penisilin mengalami anafilaktik. Dari seluruh studi, resiko absolut memiliki rentang dari 0% hingga 3,125%. Penelitian yang memasukkan pasien dengan paparan multipel penisilin memiliki insidensi anafilaktik yang lebih tinggi. Kumpulan resiko dari meta analisis adalah 0,002%; dari perkiraan ini kita dapat memperkirakan 0-3 kasus anafilaktik per 100.000 pasien yang diterapi.

Untuk efek samping, 6377 kasus diamati dari 3,465,322 pasien yg diterapi (tabel 5); tidak ada wanita hamil yang dimasukkan. Resiko absolut memiliki rentang dari 0% hingga 18,750% dari semua studi. Resiko meningkat pada studi yang memasukkan pasien dengan paparan penisilin multipel ketika dibandingkan dengan yang hanya menerima satu dosis penisilin.

Resiko yang terkumpul untuk efek samping adalah 0,169%. Keragaman statistik sangat tinggi. Dalam analisis sensitivitas peneliti menginvestigasi efek pada penelitian yang lebih lama, tingkat perkembangan ekonomi negara tempat penelitian dilakukan, tingkatan penyakit dan dosis dari regimen. Hal ini jelas bahwa studi dilakukan pada dekade dan kondisi yang berbeda, dan ini mungkin penyebab utama keragaman yang ditemukan, tapi peneliti tidak dapat mengidentifikasi sumber statistik dari keragaman, ataupun memperoleh hasil yang lebih homogen dari analisis sensitivitas.Table 1. Main characteristics of included studies.

DISKUSIPeneliti menemukan bahwa insiden efek samping yang serius pada penggunaan benzathine penicillin pada wanita hamil sangat rendah, dan tidak ada kasus berat atau fatal yang dilaporkan. Pada populasi umum, sebuah studi populasi dengan sampel yang lebih besar, risiko efek samping yang serius juga rendah dan risiko kematian pada pengobatan dengan benzathine sebenarnya adalah nol. Peneliti menghitung kualitas dari bukti yang sangat rendah hasil klasifikasi bukti akhir sebagai inklusi. Penelitian yang mengakses keefektifan benzathine penicillin pada wanita hamil tidak direncanakan pada jumlah sample untuk mengukur efek samping, oleh karena itu kekuatan statistik untuk mendeteksi frekuensi rendah dari efek samping adalah suboptimal. Untuk lebih lanjut, model penelitian dapat berubah atau menegaskan penemuan. Pasien dengan paparan multiple terhadap benzathine penicillin memiliki bukti adanya efek samping yang lebih tinggi. Penemuan ini berkorelasi dengan data klinik, yang mana pasien dengan paparan penicillin yang lebih sering, memiliki kesempatan mengalami efek samping.Sebagian besar penelitian tidak mendapatkan efek samping yang serius, yang menghambat rekapitulasi dari risiko. Untuk melakukan meta-analisis, peneliti mencoba pendekatan yang berbeda, seperti mengganti kejadian nol dengan 0,5, dan termasuk dari analisis studi tanpa kejadian. Upaya tersebut menghasilkan risiko yang dibesar-besarkan dan peneliti menganggap hasil tersebut tidak memadai. Metode DerSimonian dan Laird, dihitung dari interval kepercayaan dari studi individu, adalah model terbaik untuk memperkirakan risiko dan terpilih untuk memperkirakan risiko yang dikumpulkan. Bahkan dengan menggunakan metode tersebut, dalam situasi dengan tingkat yang sangat rendah seperti risiko kematian pada populasi umum, penilaian penuh menghasilkan ''nol'' risiko. Risiko memang ada; studi melaporkan empat peristiwa di lebih dari dua juta pasien. Tetapi pada meta-analisis, bobot peristiwa oleh masing-masing populasi penelitian menghasilkan pembulatan hasil nol.

Studi ini dilakukan dalam beberapa dekade yang berbeda, dan regimen penisilin benzatin berbeda serta penilaian terhadap tahap penyakit. Ada kemungkinan bahwa diagnosis efek samping bervariasi di seluruh studi, serta persiapan benzatin penisilin dan komponen tambahan, dengan variasi yang lebih besar dalam studi yang lebih tua. Bias pengukuran mungkin berasal dari design studi, tetapi faktor ini tidak dapat diselidiki karena rendahnya jumlah retrospektif dibandingkan dengan studi prospektif. Keragaman klinis dan metodologis tersebut dapat menjelaskan heterogenitas yang diamati pada hasil efek samping dan menimbulkan kekhawatiran tentang validitas eksternal dari data.Mengingat efektivitas benzatin penisilin secara luas dibuktikan dalam mencegah hasil kehamilan yang merugikan pada ibu dengan sifilis seperti lahir mati, kelahiran prematur, kematian perinatal dan sifilis kongenital, akses terbatas dari penggunaan benzathine penisilin karena kekhawatiran tentang reaksi penisilin yang merugikan tidak dapat dibenarkan. Namun, dalam semua pengaturan di mana Benzathine penisilin diberikan, sangat penting bahwa penyedia memiliki pelatihan dan sumber daya yang memadai untuk memberikan suntikan steril dan manajemen anafilaksis. Sebuah komponen dari pelatihan tersebut harus mencakup penilaian rutin riwayat reaksi alergi terhadap antibiotik termasuk penisilin. Riwayat alergi penisilin tampaknya menjadi ukuran skrining yang baik untuk memprediksi kemungkinan reaksi yang serius. Mereka yang memiliki riwayat alergi penisilin positif masih mungkin mendapat manfaat dari pengujian hipersensitivitas target untuk mengeluarkan alergi sejati, jika hal itu tersedia.Meskipun risiko kematian dan efek samping yang serius karena benzathine penisilin tampaknya sangat rendah, penelitian diperlukan untuk menentukan secara khusus dan memantau kejadian efek samping pada ibu hamil, termasuk pemahaman yang lebih jelas efek samping dari tingkat ringan, sedang dan parah. Database medis yang besar, sebagai contoh, dapat memberikan perkiraan yang lebih baik dari kejadian efek samping dalam populasi. Selain itu, negara-negara harus mempertimbangkan secara aktif memantau frekuensi efek samping karena benzathine penisilin pada wanita hamil melalui sistem pharmacovigilance

Hal ini juga beralasan bahwa peneliti memasukkan kejadian dan jenis efek samping sebagai salah satu hasil ketika merancang studi prospektif penggunaan benzathine penisilin pada kehamilan. Dalam pencarian literatur, peneliti menemukan banyak penelitian yang bisa menambahkan informasi yang lebih banyak untuk dasar bukti adanya kejadian dan jenis efek samping yang telah dicatat secara sistematis.KESIMPULAN Tidak ada kasus efek samping yang serius untuk penggunaan benzathine penisilin pada wanita hamil yang dilaporkan dan pada populasi umum kejadian tersebut juga sangat rendah. Untuk praktek klinis dan kebijakan kesehatan masyarakat temuan peneliti menunjukkan bahwa risiko efek samping tidak lebih besar daripada manfaat dari benzatin penisilin yang digunakan untuk pengobatan sifilis ibu dan pencegahan sifilis kongenital. Departemen kesehatan harus menghilangkan hambatan kebijakan untuk administrasi benzatin penisilin. Penelitian selanjutnya tentang penggunaan penisilin harus mencatat kejadian dan jenis efek samping selama kehamilan. Upaya penelitian tersebut cenderung untuk memperkuat bukti yang ada.12