Journal Reading

Farrah Erman

1220221100

Pendahuluan

Myasthenia gravis (MG) adalah penyakit autoimun organ-spesifik yang disebabkan oleh autoantibodi terhadap protein dari membran postsynaptic yang menyebabkan gangguan transmisi neuro-otot.

Secara klinis, MG ditandai dengan kelemahan otot dan kelelahan cepat yang diperburuk oleh aktivitas dan hilang dengan istirahat.

autoantigen utama, dalam 80-90% pasien MG, adalah reseptor asetilkolin otot (AChR), yang memediasi sinaps di neuromuskular junction

Sisanya, berupa autoantibodi MuSK dan LRP4 yang keduanya membentuk matriks ekstraseluler proteoglikan,

Interferon ( IFN ) regulatory factor 5 ( IRF - 5 ) adalah bagian dari keluarga IRF faktor transkripsi.

IRF - 5 diaktifkan oleh IFN - α / B dan satu set sitokin proinflamasi , seperti IL - 6 , TNF - α , dan IL - 12 , sementara itu selanjutnya menginduksi ekspresi gen IFN .

(TNFAIP3), atau A20, adalah molekul kunci dalam umpan balik negatif NF-kB-dependen. Efek penghambatan TNFAIP3 pada NF-kB sinyal yang dihasilkan dari aktivitas dua domain nya: domain N-terminal tumor ovarium (OTU), bertanggung jawab untuk Receptor Interacting Protein 1 (RIP1), sebuah protein adaptor penting dari TNF-induced sinyal pathway, dan C-terminal zinc yang mengandung domain, yang berfungsi sebagai ligase ubiquitin E3 yg menyebabkan degradasi proteasomal dari RIP1

Interleukin-10 (IL-10) merupakan sitokin pleiotropic disekresikan oleh jenis sel yang berbeda, seperti sel T dan sel keturunan myeloid. IL-10 telah ditandai sebagai sitokin anti-inflamasi karena efek stimulasi pada sel TH2 dan supresi simultan TH1 sel

IL-10 menginduksi proliferasi dan diferensiasi limfosit B teraktivasi menyebabkan aktivasi lebih lanjut dari respon humoral. Dalam MG autoimun eksperimental (EAMG), IL-10 menyebabkan peningkatan kadar antibodi anti-AChR,

Penelitian ini bertujuan untuk mencari asosiasi antara gen dan penyakit autoimun terhadap MG

Metodologi Penelitian

Populasi kasus : 101 pasien MG keturunan Hellenic

Populasi kontrol : 101 pasien sehat dengan jenis kelamin yang dicocokkan dengan populasi kasus

Desain penelitian : case control

Kriteria inklusi : pasien MG dengan AChR positif

Kriteria eksklusi : pasien MG dengan autoantibodi MuSK positif

Diagnosis MG berdasarkan adanya anti-AChR antibodi di serum pasien menggunakan radioimmunoprecipitation assay (RIPA).

Pengambilan sampel darah dikumpulkan di Hellenic Pasteur Institute

DNA genom dari masing-masing individu diekstraksi dari sampel darah vena perifer menggunakan QIAamp Darah Midi kit

Amplifikasi dengan PCR dan analisis elektroforesis gel agarosa digunakan untuk menentukan genotip 30 bp insersi / deplesi varian IRF5.

Identifikasi IL-10 promotor SNP genotipe dilakukan dengan langsung DNA sekuensing Sanger.

Statistikal analisis

Perbedaan genotipe distribusi dan frekuensi alel antara kasus dan kontrol yang dihitung dengan χ2 analisis atau uji Exact Fisher.

Nilai P kurang dari 0,05 dianggap signifikan secara statistik.

Hasil

Pembahasan

MG adalah penyakit autoimun heterogen dengan predisposisi genetik yang jelas.

Dalam studi ini , dilakukan studi asosiasi kasus-kontrol untuk menyelidiki kontribusi dari varian umum yang terletak di IRF - 5 , TNFAIP3 , dan IL – 10

Gen ini dianggap sebagai kandidat yang baik karena peran penting mereka dalam regulasi respon imun dan implikasinya sebelumnya yg dikenal dalam proses autoimun

Hanya pasien dengan antibodi anti - AChR dalam serum mereka dimasukkan dalam analisis genetik , seperti yang telah diharapkan bahwa mereka mewakili subset lebih homogen dibandingkan kelompok MG lebih luas

Subkelompok ini selanjutnya dibagi menjadi dua entitas penyakit yg berbeda : pasien MG early-onset , yang terdiri dari sebagian besar perempuan dan MG late onset dengan proporsi laki-laki tertinggi.

Merupakan studi pertama yg menyelidiki peran IRF-5, TNFAIP3, dan IL-10, studi sebelumnya mengenai hubungan IRF-5 dengan SLE

Meskipun memiliki peran fungsional yg jelas (IRF-5, TNFAIP3, dan IL-10), penelitian ini gagal untuk menunjukkan asosiasi signifikan varian IRF-5 rs10954213 dan rs60344245 dengan MG ( P = 0,3 dan P = 0,76 , resp . ), Menunjukkan bahwa IRF - 5 tidak terlibat dalam patogenesis MG

Temuan sebelumnya dalam studi GWA menunjukkan peran lokus TNFAIP3 dalam penyakit autoimun, terutama Rhematoid arthritis.

Namun, kurangnya hubungan diamati antara MG dan TNFAIP3 rs13207033 (P = 0,17) dan rs2230926 (P = 0,74) SNP pada penelitian ini.

Secara keseluruhan , data pada studi dapat menunjukkan bahwa MG mungkin memiliki latar belakang genetik yang berbeda yang mengarah ke pemisahan dari sekelompok macam penyakit autoimun sistemik terdiri SLE dan RA

Penjelasan alternatif untuk kurangnya asosiasi dalam penelitian ini bisa karena ukuran sampel yang relatif kecil

Keterbatasan

Seperti umumnya diketahui , varian umum menjelaskan sebagian sederhana dari risiko genetik mengenai penyakit autoimun . Dalam kasus tersebut , ribuan sampel mungkin diperlukan untuk mendeteksi sinyal asosiasi yang dapat dibedakan dari bias. Namun, dalam penyakit prevalensi rendah , seperti MG , perekrutan ukuran sampel yang besar sangat sulit .

Selain itu, pemilihan klasifikasi lebih lanjut sesuai dengan anomali timus ( thymoma atau hyperplasia ) bisa saja informatif , namun data yang histologis tidak tersedia .

Akhirnya , hasil yang tak terduga adalah kurangnya asosiasi dari SNP IL - 10 promotor dengan MG. sedangkan studi sebelumnya menunjukkan pengaruh IL-10 pada penelitian terhadap penduduk norwegia.

Dalam kelompok kasus MG Hellenic , tidak ada bukti hubungan yang ditemukan , ketika membandingkan distribusi genotipe antara kelompok kasus pasien MG dan kelompok kontrol ( P = 0,7 ) . Namun , GCC / GCC genotipe mengungkapkan asosisasi statistik dengan MG , dalam sub berbeda pasien MG early onset & late onset ( P = 0.068 ) .

Dengan demikian , penelitian lebih lanjut dalam ukuran sampel yang lebih besar bisa mengungkap kemungkinan asosiasi MG dengan IL - 10 . Hal ini juga perlu diperhatikan bahwa frekuensi alel untuk SNP tertentu mungkin berbeda secara substansial antar kelompok etnis .

THANK YOU....