Patogenesis Tumor Ganas Rongga Mulut

Pertumbuhan sel diatur dalam suatu regulasi (siklus sel). Siklus sel adalah suatu

tahapan sel normal mengalami pembelahan secara mitosis, berfungsi untuk

menghasilkan sel-sel yang baru yang berguna untuk regenerasi dan untuk

memperbaiki kerusakan.

Tahap siklus sel antara lain :

1. Fase gap 1 yaitu fase pembesaran sel dalam ukuran sebagai persiapan

pengkopian DNA. Pada fase ini terjadi pembentukan berbagai RNA dan

protein yang berperan dan yang diperlukan dalam proses replikasi, durasi

waktu fase ini bervariasi tergantung dari tipe sel. Fase G1 berlangsung

sekitar 12 jam. Pada tahap G1 siklus sel, apabila terdapat rangsangan

ekstraseluler yang mengenai sel, maka sel akan memacu keluarnya kinase,

yang nantinya akan teraktivasi dan berikatan dengan cyclin membentuk

suatu komplek yang bernama cycl independent kinase ( CDK ), sehingga

terjadilah proliferasi sel ketahap selanjutnya. Pada tahap G1 ini, sel

dewasa akan masuk kezona perbatasan untuk menentukan apakah sel itu

akan berhenti tumbuh atau tumbuh terus sehingga masuk kefase

selanjutnya yaitu fase S.

2. Fase sintesis yaitu fase pengkopian DNA. Fase ini mengalami 3 tahapan

antara lain, tahap replikasi, transkripsi dan translasi. Permulaan replikasi

DNA terjadi saat peralihan fase akhir G1 dan awal fase S. Replikasi DNA

terjadi selama fase S, jumlah DNA keseluruhan akan bertambah dari

diploid (2n) hingga replikasi komplit menjadi tetraploid (4n). Fase ini

berlangsung selama 10-20 jam.

3. Fase gap 2 yaitu fase ini terjadi persiapan pemisahan kromosom. Gap 2

merupakan waktu antara akhir fase S sampai terjadinya mitosis atau

pembelahan, sel mempersiapkan diri untuk membelah dan mempersiapkan

2 set kromosom. Akhir dari fase G2 dan awal dari fase M ditemukan suatu

faktor yang menginduksi fase G2 untuk masuk ke fase M yang di sebut M

phase promoting factor (MPF). Fase G2 berlangsung selama 1-12 jam.

4. Fase mitosis, pada fase ini terjadi pemisahan kromosom untuk

menghasilkan 2 sel baru. Pada fase ini akan terjadi pembelahan sel dari

satu sel induk menjadi 2 sel anak yang mempunyai struktur genetika yang

sama dengan induknya. Fase ini dibagi lagi menjadi 4 tahapan antara lain

fase profase, metafase, anaphase dan telofase.

5. Phase terakhir dari proses proliferasi adalah fase M (mitosis) yang

merupakan fase tersingkat karena hanya berlangsung selama 30-60 menit.

Pada fase M terjadi pemecahan DNA yang telah berduplikasi secara

komplit.

Sel akan mempunyai 2 pilihan pada akhir siklus sel yaitu melanjutkan siklus

sel kedalam fase G1 bila sel masih aktif berproliferasi atau memasuki fase G0 bila

sel tidak aktif. Fase G0 adalah fase dalam keadaan isirahat atau tidak aktif

melakukan proses proliferasi. Siklus sel dimulai pada fase Gl dimana terjadi

penentuan apakah sel meneruskan proses atau keluar dari siklus ( GO/ istirahat

atau terminal). Adanya stimuli dari platelet derived growth factors (PDGF),

epidermal growth factor (EGF), atau insulin like growth factors (IGF 1 & IGF 2)

menyebabkan aktifnya siklus sel di Gl. Apabila replikasi sel telah dimulai pada

akhir Gl sel tidak dapat berespon terhadap stimuli faktor pertumbuhan, tetapi

berespon terhadap penghambat faktor pertumbuhan, proses ini diatur oleh cyclin

dependent kinase inhibitor (CDKi).

Sel normal memiliki siklus sel yang merupakan siklus dari proliferasi sel.

Siklus sel dipengaruhi supresor gen dan protoonkogen. Supresor gen merupakan

gen yang menghambat proliferasi sel sedangkan protoonkogen adalah gen yang

memicu proliferasi gen. Apabila gen-gen tersebut termutasi oleh bahan-bahan

karsinogenik maka ada dua kemungkinan yang terjadi. Kemungkinan yang

pertama adalah kerusakan DNA tersebut dapat diperbaiki melalui proses

perbaikan DNA dan kemungkinan kedua adalah proses perbaikan DNA tidak

sukses. Apabila perbaikan DNA gagal maka mutasi tersebut dapat mempengaruhi,

1. aktivasi dari onkogen, dimana onkogen sendiri merupakan gen yang memicu

pertumbuhan sel-sel tumor.

2. perubahan gen yang mengendalikan pertumbuhan sel (supresor gen),

sehingga tidak ada yang menghambat pertumbuhan sel

3. perubahan pada gen yang mengatur apoptosis (kematian sel)

Dari ketiga hal yang disebabkan adanya mutasi tersebut, menyebabkan

peningkatan pertumbuhan sel yang tidak terkontrol. Apabila pertumbuhan yang

tidak terkontrol tersebut disertai dengan mutasi pada produk gen regulator maka

akan menyebabkan pertumbuhan sel-sel yang tidak dapat dibedakan dengan sel

normal (atipical). Sel-sel atipical ini memiliki karakteristik yaitu adanya

perubahan struktur dan fungsi dari sel, sehingga bentuk sel satu dengan yang lain

heterogen. Sel-sel atipical inilah yang merupakan ciri khas dari tumor ganas.

Proses penyebaran

Proses penyebaran (metastase) terjadi karena ada interaksi antara sel

kanker dengan sel tubuh normal penderita. Sel-sel tubuh mempunyai daya tahan,

baik mekanis, maupun imunologis, sedang sel kanker mempunyai daya tahan

untuk mengadakan invasi, mobilisasi dan metastasis. Proses penyebaran berjalan

secara bertahap, yaitu dari inisiasi, promosi lalu progresi sama seperti halnya

pertumbuhan tumor primer juga.

Pada proses metastasis sel kanker menginvasi dan masuk ke dalam pembuluh

darah dan akan:

a. Terhenti pada suatu tempat dan menempel pada endothel pembuluh darah

Sel kanker yang masuk sirkulasi dapat sendirian (80%) atau bergerombol lalu

dengan bekuan darah membentuk emboli. Tidak semua sel kanker yang masuk

sirkulasi dapat tumbuh menjadi metastasis, diperkirakan kurang dari 0,01%.

Sebagian besar akan mati dan yang tahan hidup pada suatu tempat pada endothel

kapiler dalam organ akan melekat dengan bantuan glikoprotein, seperti

fibronektin, laminin dan reseptor membrane sel penderita. Berhasil atau tidaknya

sel kanker melekat dan tumbuh disitu tergantung pada keadaan organ ditempat itu,

apakah sesuai atau tidak.

b. Sel kanker merusak membrane basal dan matriks pembuluh darah

Setelah melekat pada endothel membrane sel basal, sel kanker itu

mengeluarkan enzim, seperti protease, kolagenase, cathepsin yang dapat merusak

membrane basal sehingga sel kanker dapat keluar dari pembuluh darah.

c. Sel kanker migrasi ke jaringan ekstravaskuler

Sel kanker dengan gerakan amoeboid masuk ke jaringan ekstravaskuler dan

tumbuh disitu membentuk koloni sel-sel. Arah gerakan dipengaruhi oleh faktor

chemotaxis yang dapat berasal dari serum, parenchyma organ atau membrane

basal yang mungkin mempengaruhi lokasi metastase. Untuk dapat tumbuh perlu

ada pasokan darah yang hanya dicukupi dengan angiogenesis, yaitu pembentukan

pembuluh darah baru.

d. Sel kanker merangsang pertumbuhan pembuluh darah baru

Untuk dapat tumbuh sel kanker merangsang angiogenesis dan neovascularisasi

untuk memberikan pasokan darah ke tumor. untuk dapat tumbuh tumor

memerlukan pasokan darah yang cukup. Sel-sel kanker dapat memproduksi

sendiri faktor pertumbuhan, angiotropin, suatu angiogenic peptide, yang dapat

merangsang pertumbuhan pembuluh (angiogenesis) sehingga dapat timbul

pembuluh darah baru (neurovaskularisasi).

Proses angiogenesis berjalan secara bertahap

1. Sel endothel pembuluh darah dirangsang untuk mengadakan proliferasi dan

mengadakan lisis membrane basal dan matriks pembuluh darah. Ada beberapa

protein yang dapat merangsang angiogenesis seperti, FGF (fibroblast growth

factor), UPA (urokinase type plasmin activator), TGFβ-1 (transforming

growth factor β-1), TIMP-2 (tissue inhibitor of metallo-proteinase tipe-2) dsb.

Ada pula protein yang dapat menghambat angiogenesis seperti, TIMP (tissue

inhibitor of metalo-proteinase), PAI (plasmin activator inhibitor), collagenase

inhibitor type IV, inhibitor serine proteinase. Transfeksi antisense mRNA

dapat memblokade TIMP sehingga meningkatkan metastase.

Pada binatang percobaan memberikan recombinant TIMP-1 dapat

menghambat metastasis. Produksi TIMP-1, TIMP-2 diatur oleh TPA (tissue

plasmin activator), TGFb dan sitokine lain. Sel-sel kanker dapat memproduksi

sendiri TMP (tissue metalo-proteinase) dan TIMP.

2. Untuk dapat menghancurkan matriks pembuluh darah, sel endothel

mengeluarkan enzim kolagenase tipe IV, TIMP-2 dan serine proteinase.

Adanya inhibitor enxim colagenase tipe IV, TIMP dan inhibitor serine-

proteinase, akan menghambat pertumbuhan endothel ke stroma ekstravaskuler.

3. Setelah terjadi lisis matriks pembuluh darah sel-sel endothel mengadakan

migrasi ke jaringan stroma perivaskuler, membentuk tunas pembuluh darah

baru.

4. Tunas itu kemudian tumbuh membentuk mikrovaskuler tubulus dan loop

pembuluh darah, sehingga darah dapat mengalir kedalam tumor.

MACAM-MACAM TUMOR GANAS RONGGA MULUT

JARINGAN MESENKIM

a. Chondrosarcoma

Chondrosarkoma ialah tumor ganas dengan ciri khas pembentukan

jaringan tulang rawan oleh sel-sel tumor dan merupakan tumor ganas tulang

primer terbanyak kedua setelah osteosarkoma. Chondrosarkoma merupakan

tumor tulang yang terdiri dari sel-sel kartilago (tulang rawan) anaplastik yang

berkembang menjadi ganas. Chondrosarkoma biasanya ditemukan pada

daerah tulang femur, humerus, kosta dan bagian permukaan pelvis. Tumor ini

memiliki banyak ciri dan bentuk perkembangan. Dari pertumbuhan yang

lambat hingga pertumbuhan metastasis yang agresif.

Chondrosarkoma dapat dibagi menjadi Chondrosarkoma primer dan

sekunder. Untuk keganasan yang berasal dari kartilago itu sendiri disebut

Chondrosarkoma primer. Sedangkan apabila merupakan bentuk degenerasi

keganasan dari penyakit lain seperti enkondroma, osteokondroma dan

kondroblastoma disebut Chondrosarkoma sekunder. Chondrosarkoma

sekunder kurang ganas dibandingkan Chondrosarkoma primer.

Chondrosarkoma dapat diklasifikasi menjadi tumor sentral atau perifer

berdasarkan lokasinya di tulang.

Etiologi

Etiologi Chondrosarkoma masih belum diketahui secara pasti. Informasi

etiologi Chondrosarkoma masih sangat minimal. Namun berdasarkan

penelitian yang terus berkembang didapatkan bahwa Chondrosarkoma

berhubungan dengan tumor-tumor tulang jinak seperti enkondroma atau

osteokondroma sangat besar kemungkinannya untuk berkembang menjadi

Chondrosarkoma. Tumor ini dapat juga terjadi akibat efek samping dari terapi

radiasi untuk terapi kanker selain bentuk kanker primer. Selain itu, pasien

dengan sindrom enkondromatosis seperti Ollier disease dan Maffucci

syndrome, beresiko tinggi untuk terkena Chondrosarkoma.

Patofisiologi

Patofisiologi Chondrosarkoma primer maupun sekunder adalah

terbentuknya kartilago oleh sel-sel tumor tanpa disertai osteogenesis. Sel

tumor hanya memproduksi kartilago hialin yang mengakibatkan abnormalitas

pertumbuhan tulang dan kartilago. Secara fisiologis, kondrosit yang mati

dibersihkan oleh osteoklas kemudian daerah yang kosong itu, diinvasi oleh

osteoblas-osteoblas yang melakukan proses osifikasi. Proses osifikasi ini

menyebabkan diafisis bertambah panjang dan lempeng epifisis kembali ke

ketebalan semula. Seharusnya kartilago yang diganti oleh tulang di ujung

diafisis lempeng memiliki ketebalan yang setara dengan pertumbuhan

kartilago baru di ujung epifisis lempeng. Namun pada Chondrosarkoma proses

osteogenesis tidak terjadi, sel-sel kartilago menjadi ganas dan menyebabkan

abnormalitas penonjolan tulang, dengan berbagai variasi ukuran dan lokasi.

Proses keganasan kondrosit dapat berasal dari perifer atau sentral. Apabila

lesi awal dari kanalis intramedular, di dalam tulang itu sendiri dinamakan

Chondrosarkoma sentral sedangkan Chondrosarkoma perifer apabila lesi dari

permukaan tulang seperti kortikal dan periosteal.Tumor kemudian tumbuh

membesar dan mengikis korteks sehingga menimbulkan reaksi periosteal pada

formasi tulang baru dan soft tissue.

Gejala Klinis

Berikut adalah gejala yang bisa ditemukan pada Chondrosarkoma:

1. Nyeri, merupakan gejala yang paling banyak ditemukan. Sekitar 75%

pasien Chondrosarkoma merasakan nyeri. Gejala nyeri yang ditimbulkan

tergantung pada predileksi serta ukuran tumor. Gejala dini biasanya berupa

nyeri yang bersifat tumpul akibat pembesaran tumor yang perlahan-lahan.

Nyeri berlangsung lama dan memburuk pada malam hari. Saat istirahat

nyeri tidak menghilang. Nyeri diperberat oleh adanya fraktur patologis.

2. Pembengkakan, biasanya ditemukan pembengkakan lokal.

3. Massa yang teraba, diakibatkan penonjolan tulang.

4. Frekuensi miksi meningkat

Penentuan Grade dan Stage dari Chondrosarkoma

Grade(G) dilihat dari agresif tidaknya tumor tersebut. Disebut grade

rendah (G1) apabila jinak dan grade tinggi (G2) bila agresif.Penilaian grade

Chondrosarkoma dapat juga melalui pemeriksaan mikroskopis Pada grade

rendah biasanya sel tumor masih mirip dengan sel normal dan

pertumbuhannya lambat serta kemungkinan metastase sangat kecil.Pada grade

tinggi, sel tumor tampak abnormal dengan pertumbuhan dan kemampuan

metastase yang sangat cepat.Kebanyakan Chondrosarkoma itu berada pada

grade rendah. Grade tinggi Chondrosarkoma lebih sering akibat rekurensi dan

metastase ke bagian tubuh yang lain. Yang termasuk grade rendah adalah

Chondrosarkoma sekunder sedangkan yang termasuk grade tinggi adalah

Chondrosarkoma primer.Tujuan penentuan stage ialah mendeskripsikan

ukuran dan mengetahui apakah sel tumor ini telah bermetastase di luar lokasi

aslinya.

Gambaran HPA

Adanya sel tulang rawan primitive yang menimbulkan kerusakan jaringan

tulang sekitarnya. Tumor mengandung jaringan mesenkim yang malignan

yang memproduksi sel tulang rawan abnormal.

Chondrosarcoma, Terlihat sel tumor dengan inti besar, pleomorfik, dan hiperkromatik

B. Angiosarcoma

Angiosarkoma adalah kanker yang jarang, yang berasal dari pembuluh

darah di hati. Angiosarkoma bisa disebabkan oleh pemaparan vinil

klorida .Angiosarkoma (hemangioedothelioma) tulang sangat jarang

ditemukan. Lesi pada kelainan ini merupakan lesi multiple pada satu tulang,

kemudian dengan sangat cepat akanmetastasis ke tulang sekitarnya atau

menuju ke paru. Terutama pada tulang panjang pada diafisis tulang.

Gejala klinis:

Jarang terjadi di mulut, tumor telihat sebagai massa daging yang

terulserasi, warna merah atau keunguan.

Bentuk lesi tidak khas

Mudah terbentuk anak sebar yang luas dengan prognosa yang sangat

buruk.

Nyeri yang berat pada bagian diafisis tulang terutama tulang ekstremitas

bawah.

Gambaran HPA :

Tumor anaplastik dengan tipe sel yang tidak teratur tetapi dengan

pembentukan beberapa pembuluh darah.

Radiologi:

Terdapat gambaran lesi pada mid-diafisis ataupun ipsilateral tulang dan

pada bagian kontralateral dari lesi yang pertama. CT Scan thorak

menunjukkan nodule pada paru, jika dilakukan biopsy akan ditegakkan

diagnosis angiosarkoma derajat tinggi.

DAFTAR PUSTAKA

Robbins, dkk. 2007. Buku Ajar Patologi edisi 7. Jakarta: EGC

Sudiono, Janti. 2008. Pemeriksaan Patologi untuk Diagnosis Neoplasma Mulut.

Jakarta: EGC.

Syafriadi, Mei drg. 2008. Patologi Mulut, Tumor Neoplastik & Non Neoplastik

Rongga Mulut. Yogyakarta : Penerbit Andi.