Insulin Sensitizer Terbaru dengan Efek Mecar(Dari 5 Mekanisme Unik Menuju 18 Kemungkinan Keuntungan Terapeutik)Askandar TjokroprawiroSurabaya Diabetes and Nutrition Center, Dr. Soetomo Teaching HospitalFaculty of Medicine, Airlangga University, Surabaya

PENDAHULUANBerdasarkan pengalaman klinis pada praktek sehari-hari, Oral Anti Diabetes (OAD) dapat dikategorikan menjadi 6 kelompok seperti dijelaskan di bawah ini:1. Insulin Secretagogues: Sulphonylureas (Gen I, II, III: Glimepiride), Non Sulphonylureas (Metaglinides : Nateglinide, Repaglinide)2. Insulin Sensitizers: Thiazolidinediones (TZDs): Glitazone Class (Pioglitazone, Netoglitazone, Darglitazone); Non-TZDs: a. Glitazar Class (Muraglitazar, Ragaglitazar, Imaglitazar, Tesaglitazar = MRIT), b. Non-Glitazar Class (Metaglidasen: Non Edema and Non Weight Gain); Biguanide: Metformin XR (Glucophage® XR), 3-Guanidinopααropionic Acid; DLBS-3233 (INLACIN®)3. Intestinal Enzyme Inhibitors: α-Glucosidase Inhibitor (Acarbose), α-Amylase Inhibitor (Tendamistase)4.Incretin-Enhancers DPP-4 Inhibitors: (Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, Alo

gliptin, Denagliptin, Dutogliptin, Linagliptin, Melogliptin, Teneligliptin, SYR-322, TA-666)5. Fixed Dose Combination Types: Gluco- vance®, Amaryl-M®, GALVUSMET®, Janumet®, ACTOplusmet®, Duet act® 6. Other Specific Types: Sodium GLucose co Transporter-2 (SGLT2)-Inhibitors: ASP1941, BI 10773, Canagliflozin, Dapagliflozin, Seragliflozin, Remogliflozin, AVE-2268, KGT-1681, LX-4211, TS-033, YM- 543; Glucokinase Activator (GKA): MTBL1, MK-0941

Thiazolidinediones (TZDs) seperti pioglitazone, and biguanide (metformin) telah lama tersedia di Indonesia. Akan tetapi, Inlacin (DLBS-3233) sensitizer baru, baru-baru ini diluncurkan dan tersedia pada bulan pertama tahun ini (2011) dan OAD ini dapat ditempatkan pada kelompok insulin sensitizer nomer 4 (Tabel 1). Berdasarkan pengalaman klinis sehari-hari, OAD dapat diilustrasikan seperti pada Tabel 1.

Informasi Terkni tentang Diabetes Melitus Tahun 2011Berdasarkan laporan dari Clinical Practice Recommendation-2011 of the American Diabetes Association (ADA) diterbitkan dalam Diabetes Care January 2011 (Vol. 34, Supplement 1), kategori dari peningkatan risiko diabetes (IRDM) atau prediabetes (PreDM) dapat dilihat di bawah ini.1. FPG 100 mg/dl sampai 125 mg/dl: IFG–pre diabetes (Pre DM)2. 2-h PG 140 mg/dl sampai 199 mg/dl dalam 75 g OGTT IGT – pre diabetes3. A1C 5.7 – 6.4%: IRDM atau pre diabetes (Pre DM) istilah prediabetes dapat diaplikasikan jika diinginkan4. Pasien dengan : 1, 2, 3 atau kombinasinya.

Tahun 2009, International Expert Committee yang mengikutsertakan representative ADA, International Diabetes Federation (IDF), dan European Association for the Study of Diabetes (EASD) merekomendasikan penggunaan uji A1C

untuk mendiagnosis diabetes dengan batas > 6.5%, dan ADA mengambil kriteria ini pada tahun 2010. Uji diagnostic harus dilakukan menggunakan metode yang disertifikasi oleh National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) dan telah distandardisasi oleh Diabetes Control and Complications Trial (DCCT).

Keuntungan dan kerugian pengukuran A1C sebagai berikut.Keuntungan pengukuran A1C 1. AIC: menggambarkan rata-rata kadar BG dalam kurun 2-3 bulan2. Tidak terlalu bernilai variatif dibandingkan FPG (Fasting Plasma Glucose)3. Bagian kimianya lebih stabil4. Lebih mudah5. Tidak diperlukan puasa; pengukuran A1C dapat dilakukan kapan saja 6. Berkorelasi erat dengan risiko terjadinya retinopati7. Sufisien sensitif dan spesifik

Kerugian pengukuran A1C1. Lebih mahal

2. Tidak akurat pada kasus kadar Hb sanagt rendah (Severe Chronic Anemia, Hemolytic Anemia, dll)

Ringkasan diagnosis kriteria ADA 2011 dapat dilihat pada Tabel 2.

INLACIN® (DLBS-3233), SENSITIZER TERBARU – OVERVIEWInlacin® (DLBS-3233) merupakan bagian dari Lagerstroemia speciosa dan Cinnamomum burmanii. Fraksi bioaktif DLBS-3233 adalah lagerstroemin, suatu ellagitannin. Inlacin® (DLBS-3233) memiliki 4 mekanisme kerja yang unik yang dapat dituliskan seperti di bawah ini. 1. Meningkatkan fosforilasi tirosin: Inlacin® menurunkan resistensi insulin. Inlacin® (DLBS-3233) meningkatkan fosforilasi tirosin →IRS (IRS-Ptyr)→ respons seluler → meningkatkan sensitivitas insulin → menurunkan resistensi insulin.

2. PPARγ & PPARδ up regulator: Inlacin® meningkatkan sintesis, jumlah, dan aktivitas GLUT-4.

3. Inlacin® (DLBS-3233) meningkatkan ekspresi gen PPARγ & PPARδ yang menimbulkan peningkatan sintesis GLUT-4,

meningkatkan jumlah PPARγ, menstimulasi aktivitas GLUT-4 (translokasi, dll).

4. Inlacin® menstimulasi translokasi GLUT-4 dari sitoplasma ke membran.

5. Inlacin® menurunkan TNTα yang menurunkan FFA → menurunkan translokasi PKCε dan menurunkan PKCθ → menurunkan fosforilasi serin → dan akhirnya Inlacin® menyebabkan penurunan resistensi insulin. Inlacin® menurunkan translokasi PKCε dan menurunkan PKCθ dan selanjutnya menekan fosforilasi serin dan hal tersebut menyebabkan peningkatan fosforilasi tirosin dan akhirnya terjadi penurunan resistensi insulin.Inlacin® (DLBS-3233), diekstraksi dari: Lagerstroemia speciosa & Cinnamomum burmanii. Fraksi bioactive DLBS3233 : Lagerstroemin, suatu Ellagitannin. Ringkasan 5 mekanisme unik Inlacin® (DLBS-3233) dapat diilustrasikan penulis seperti pada FIGURE 1.

Berdasarkan data peneliti DLBS-3233 (Tanggal terbit Desember 2010) dan publikasi terkini oleh Tjandawinata et al 2010, Nailufar et al 2011, dan Tandrasasmita et al 2011,Inlacin® (DLBS-3233) dapat diasumsikan sebagai insulin sensitizer terbaru dengan sifat metabolic-cardiovascular (MECAR). Delapan belas penemuan yang mendukung sifat MECAR dari Inlacin® dapat dilihat di bawah ini.1. Menurunkan fasting plasma glucose (FPG): 31.41%2. Menurunkan prandial plasma glucose (PPG): 30.62%3. penurunan A1C setelah 6 minggu pengobatan: 1.13%4. Menurunkan random plasma glucose: 29.64%5. Meningkatkan ekspresi PPARγ: 1.8 kali lebih besar dari kontrol 6. Meningkatkan ekspresi PPARδ: 1.8 kali lebih besar dari kontrol 7. Menstimulasi PI3 kinase 8. Menstimulasi ekspresi Akt (esp. Akt2): 1.5 kali lebih besar dari kontrol

9. Meningkatkan ekspresi GLUT-4: 1.9 kali lebih besar dari kontrol 10. Menstimulasi uptake glukosa: 20%11. Menurunkan kadar insulin plasma: 64.71%12. Menurunkan HOMA-R setelah 6 minggu pengobatan: 10.88%13. Meningkatkan ekspresi adiponektin: 1.2 kali lebih besar dari kontrol14. Menurunkan ekspresi resistin: 80% dibandingkan dengan kontrol15. Menurunkan kadar total cholesterol plasma: 33.78%16. Menurunkan kadar LDL-cholesterol plasma: 21.36% 17. Menurunkan kadar triglyceride plasma: 30.81%18. Meningkatkan kadar HDL cholesterol: 18.20%

Untuk lebih praktis, 18 sifat yang mendukung Inlacin® (DLBS-3233) dengan 5 mekanisme kerjanya dapat diilustrasikan pada FIGURE-2.

KESIMPULAN1. Inlacin® (DLBS-3233) merupakan OAD baru dan obat ini dapat digolongkan pada kategori insulin sensitizer. 2. Inlacin® (DLBS-3233) memiliki 5 mekanisme kerja yang unik yang menghasilkan 18 kemungkinan keuntungan terapeutik.3. Inlacin® (DLBS-3233) lebih dari sekedar OAD, dan OAD baru ini juga memiliki sifat metabolic cardiovascular (MECAR).

4. Dalam kesimpulan, Inlacin® dapat digunakan baik dalam monoterapi atau dalam terapi tambahan pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2. Dengan danya sifat metabolic-cardiovascular, insulin sensitizer terbaru ini dapat diasumsikan sebagai obat yang menjanjikan bagi pasien diabetes dengan komplikasi vaskular.

.

Referensi:1. Investigator’s Brochure DLBS3233. Jakarta:Dexa Medica; 2010 2. Nailufar F, and Tjandrawinata RR. Effects of DLBS3233 an insulin sensitizer on fructose-induced insulin resistance. Medicinus 2011; 24(1):133. Tandrasasmita OM, Wulan DDDR, Nailufar F, et al. DLBS3233 increases glucose uptake by mediating upregulation of PPAR and GLUT4 expression. Biomedicine and Preventive Nutrition 2011 (In press)

4. Tjandrawinata R, Suastika K, Nofiarny D. DLBS-3233 extract and its low risk of hypoglycemia in normoglycemic non-obese healthy subjects: a phase-I study. Phytotherapy Research; 2010. Available from: http://mc.manuscriptcentral.com/ptr 5. Tjokroprawiro A. GalvusMet®: the Novel FDC of Vildagliptin and Metformin (Its Roles on Metabolic Cardiovascular Complications in T2DM). Proceeding s of the SUMETSU-7, MECARSU-7, and SOBU-2 Symposium; 2011 Feb 12-13; Surabaya, Indonesia