Referat

IMUNOLOGI DAN BIOLOGI KANKER KEPALA-LEHER

OLEH:

LIZA NOVITA0210333

PEMBIMBING: Dr. HARIANTO, Sp. THT-KL

Dipresentasikan: Sabtu, 31 Januari 2009

KEPANITERAAN KLINIK SENIORBAGIAN ILMU PENYAKIT THT

FAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS RIAU

RSUD ARIFIN ACHMADPEKANBARU

2009IMUNOLOGI DAN BIOLOGI KANKER KAPALA-LEHER

KANKER, GEN KANKER DAN FAKTOR PERTUMBUHAN

Penyakit kanker merupakan salah satu penyebab kematian terbanyak di dunia.

Insiden penyakit kanker meningkat bersamaan dengan bertambahnya usia, sehingga

semakin panjang usia seseorang semakin besar pula kemungkinan untuk menderita

penyakit kanker. Sel kanker merupakan sel tubuh yang mengalami transformasi dan

tumbuh secara autonom yang ditandai dengan tiga ciri khas, yaitu pengendalian

pertumbuhan yang tidak terbatas, invasi pada jaringan setempat, dan penyebaran atau

metastasis ke bagian tubuh yang lain. Sel tumor jinak juga memperlihatkan penurunan

pengendalian pertumbuhan tetapi tidak menginvaginasi atau menyebar ke bagian tubuh

yang lain.1

Unsur Fisika, Kimia dan Biologi penyebab Kanker

Unsur-unsur penyebab kanker (onkogen) dapat digolongkan ke dalam tiga

kelompok besar, yaitu energi radiasi, senyawa kimia dan virus.1,2

1. Energi radiasi

Sinar ultraviolet, sinar-x dan sinar gamma merupakan unsur mutagenik dan

karsinogenik. Radiasi ultraviolet dapat menyebabkan terbentuknya dimmer

pirimidin. Kerusakan pada DNA diperkirakan menjadi mekanisme dasar

timbulnya karsinogenisitas akibat energi radiasi. Selain itu, sinar radiasi

menyebabkan terbentuknya radikal bebas di dalam jaringan. Radikal bebas yang

terbentuk dapat berinteraksi dengan DNA dan makromolekul lainnya sehingga

terjadi kerusakan molekular.

2. Senyawa kimia

Sejumlah besar senyawa kimia bersifat karsinogenik. Kontak dengan senyawa

kimia dapat terjadi akibat pekerjaan seseorang, makanan, atau gaya hidup.

Adanya interaksi senyawa kimia karsinogen dengan DNA dapat mengakibatkan

kerusakan pada DNA. Kerusakan ini ada yang masih dapat diperbaiki dan ada

yang tidak. Kerusakan pada DNA yang tidak dapat diperbaiki dianggap sebagai

penyebab timbulnya proses karsinogenesis.

3. Virus

1

Virus onkogenik mengandung DNA atau RNA sebagai genomnya. Adanya

infeksi virus pada suatu sel dapat mengakibatkan transformasi maligna, hanya

saja bagaiamana protein virus dapat menyebabkan transformasi masih belum

diketahui secara pasti.

Berdasarkan beberapa penelitian, DNA merupakan makromolekul yang penting

dalam proses karsinogenesis, hal ini didasari dari:1

a. Sel kanker memproduksi sel kanker, dimana adanya perubahan esensial yang

menyebabkan timbulnya sel kanker diteruskan dari sel induk kepada sel

turunan, berhubungan dengan peranan DNA.

b. Adanya karsinogen akan merusak DNA, sehingga menyebabkan mutasi pada

DNA.

c. Banyak sel tumor yang memperlihatkan kromosom yang abnormal.

d. DNA sel kanker dapat menyebabkan transformasi sel normal menjadi sel

kanker.

Onkogen

Onkogen adalah gen yang dapat menyebabkan kanker. Beberapa onkogen yang

telah teridentifikasi sebagai penyebab kanker kepala dan leher, antara lain:5

c-myc

erbB-1

ras

gen prad-1/cyclin D1

Beberapa mekanisme onkogen dalam merangsang pertumbuhan sel kanker dapat

digambar seperti gambar berikut:5

2

Gambar 1. beberapa mekanisme onkogen dalam merangsang pertumbuhan sel kanker.

Masing-masing jenis onkogen di atas dapat mempengaruhi pengendalian mitosis.

Selain itu produk onkogen dapat pula menyerupai kerja faktor pertumbuhan sel

(polipeptida) atau menyerupai reseptor faktor pertumbuhan.5

Gen Supresor Tumor

Selain onkogen, terdapat gen yang mempunyai peranan penting dalam

menyebabkan timbulnya kanker. Gen ini disebut gen supresor tumor atau disebut juga

sebagai onkogen resesif atau anti onkogen. Cara kerja gen ini berbeda dengan onkogen

dalam proses karsinogenesis, yaitu dengan meniadakan aktivitas gen penekan

pertumbuhan sel.1,3

Salah satu contoh gen supresor adalah p53., Gen supresor tumor p53 terletak pada

kromosom 17p yang mengkode sebuah protein dengan massa molekul 53 kDa. Protein

p53 menimbulkan 3 efek utama pada sel, yaitu:4,5

a. p53 bekerja sebagai activator transkripsional dengan mengatur gen tertentu yang

terlebat dalam pembelahan sel.

b. p53 bekerja sebagai kontrol pada kerusakan DNA. Jika terjadi kerusakan berlebihan

pada DNA, maka aktivitas protein ini akan meningkat sehingga menyebabkan inhibisi

pembelahan sel dan memberi waktu untuk perbaikan. Sebaliknya jika terjadi

inaktivasi p53, maka kerusakan DNA akan berakumulasi di dalam sel dan secara

genetik menjadi kurang stabil.

3

c. p53 turut berperan dalam proses apoptosis yang merupakan suatu proses kematian sel

yang terprogram, dikontrol oleh gen dan terjadi dalam proses fisiologis atau

patologis. Dalam hal ini p53 mengaktifkan gen yang penting pada apoptosis. Fungsi

p53 bertujuan untuk mempercepat kematian sel yang potensial berbahaya, misalnya

sel yang rusak akibat sinar radiasi.

Dalam suatu penelitian terhadap imunohistologikima karsinoma skuamous sel

menyatakan adanya peranan mutasi p53 terhadap terjadinya suatu karsinoma skuamous

sel.5

Mutasi p53 sangat dipengaruhi oleh asap rokok dan konsumsi alkohol. Brennan

dkk, menyatakan adanya hubungan mutasi p53 dengan asap rokok dan alhohol terhadap

tingginya angka kejadian karsinoma skuamous sel. Namun belum ditemukan secara pasti

hubungan mutasi p53 terhadap metastasis jauh, angka kekambuhan, atau survival rate.

Koch dkk, mengemukakan bahwa mutasi p53 juga berhubungan dengan kegagalan pasien

terhadap pengobatan radioterapi.5

Antigen Sel Tumor

Transformasi maligna suatu sel dapat disertai dengan perubahan fenotip sel normal

dan hilangnya komponen antigen permukaan atau timbulnya neoantigen yang tidak

ditemukan pada sel normal atau perubahan lain pada membran sel. Perubahan-perubahan

tersebut dapat menimbulkan respon sistem imun.

Secara serologis antigen tumor dapat dibedakan menjadi:

Antigen kelas I, yang hanya ditemukan pada tumor itu saja dan tidak pada sel normal

atau keganasan lain.

Antigen kelas II, yang juga ditemukan pada tumor lain. Antigen tersebut juga dapat

ditemukan pada beberapa sel normal dan oleh karena itu antigen tersebut disebut

diferensiasi autoantigen.

Antigen kelas III, yang ditemukan pada berbagai sel normal dan ganas. Antigen kelas

III lebih sering ditemukan dibanding dengan antigen kelas I dan II.

Dengan adanya teknologi antibodi monoklonal, saat ini dapat ditegakkan

diagnosis dan rencana penatalaksanaan dengan teridentifikasinya antigen sel tumor.

Molekul MHC-II (Major Histocompatibility Complex class II), HLA-DR, telah terbukti

mempunyai hubungan yang erat dengan keganasan kepala dan leher, terutama karsinoma

4

skuamous sel. Antigen lain yang dapat diidentifikasi pada karsinoma skuamous sel

adalahCD44, integrin α6 dan β1.5

MEKANISME PERTAHANAN TUBUH TERHADAP KEGANASAN KEPALA

DAN LEHER

Komponen yang turut melindungi tubuh dalam mengawasi dan membunuh sel-sel

ganas, khususnya keganasan kepala dan leher meliputi; sistem limfe, limfosit, monosit,

makrofag, sel endotelial, imunoglobulin dan sitokin.5

Immuglobulin

Imunoglubulin merupakan suatu glikoprotein yang diproduksi oleh Limfosit B

sebagai respon terhadap antigen asing. Antibodi yang terbentuk secara spesifik ini akan

mengikat antigen baru lainnya. Semua imunoglobulin terdiri dari dua rantai ringan

(L;light) dan dua rantai berat (H;heavy) yang disatukan sebagai tetramer (L2H2) oleh

ikatan sulfida, seperti yang terlihat pada gambar di bawah:5,6

Gambar 2. Imunoglobulin

Ada dua tipe umum rantai ringan, yaitu tipe kappa (κ) dan lambda (λ). Sebuah

molekul imunoglobulin selalu mengandung dua rantai κ atau dua rantai λ. Pada manusia

rantai κ terdapat lebih sering daripada rantai λ di dalam molekul imunoglobulin.5,6

5

Lima kelompok rantai H telah ditemukan dalam tubuh manusia, kelima kelompok

rantai H tersebut diberi simbol γ, α, μ, δ dan ε. Tipe rantai H menentukan kelompok

imunoglobulin dan fungsi efektornya. Ada 5 kelompok imunoglobulin yaitu IgG, IgA,

IgM, IgD, dan IgE. Imunoglobulin yang terlibat dalam perlindungan terhadap keganasan

adalah IgG dan IgA.5

IgG merupakan komponen utama imunoglobulin serum, dengan berat molekul

160.000, kadarnya dalam serum sekitar 13 mg/ml yang merupakan 75% dari semua

imunglobulin. IgG dan komplemen bekerja saling membantu sebagai opsonin pada

pemusnahan antigen. IgG berperan pada imunitas seluler karena dapat merusak antigen

seluler melalui interaksi dengan sistem komplemen atau melalui efek sitolitik sel NK,

eosinofil, neutrofil, yang semuanya memiliki Fcγ-R. Sel Nk merupakan efektor dari

Antibody Dependent Cellular Cytotoxic (ADCC). Peranan ADCC ini penting pada

penghancuran sel kanker. IgA juga dapat bekerja sebagai opsonin, oleh karena memiliki

reseptor untuk Fcα.

Efektor Seluler

Respon imun terhadap sel kanker ditentukan oleh fungsi limfosit. Limfosit dibagi

dalam tiga kelompok besar, yaitu limfosit T, limfosit B dan NK (natural killer). Aktivaasi

sel T melibatkan sel Th, Ts dan Tc. Sel Th penting pada pengerahan dan aktivasi

makrofag dan sel NK. NK merupakan molekul yang berperan penting sebagai antitumor.

Aktivitas sel NK dalam membunuh sel tumor diaktivasi oleh sitokin IL-2, yang dikenal

sebagai lymphokine-activated killer (LAK) cells. Sitokin lain yang seperti MIF, MAF,

CFM, LT, TF, IFN-α dan IFN-γ juga turut berperan dalam meningkatkan kemampuan sel

NK dalam membunuh sel tumor.5 Interaksi antara sistem imun non spesifik dan spesifik

terhadap tumor dapat dilihat pada gambar di bawah ini:

6

Gambar 3. Interaksi antara sistem imun non spesifik dan spesifik

Sitokin

Istilah limfokin pertama kali digunakan pada tahun 1960 untuk golongan protein

yang diproduksi limfosit yang diaktifkan pada respon imun seluler. Saat ini ternyata

limfokin tidak hanya dihasilkan oleh limfosit saja tetapi juga oleh sel-sel lain seperti

makrfag, eosinofil, sel mast dan sel endotel. Oleh karena itu istilah uyang lebih tepat

digunaka adalah sitokin. Sel-sel utama yang menghasilkan sitokin adalah sel Th dan

makrofag. Hal tersebut sama halnya dengan interferon (IFN) yang juga diproduksi oleh

limfosit sehingga dapat pula digolongkan sebagai sitokin. Sitokin merupakan suatu

glikoprotein dengan sifat sebagai berikut:

Biasanya diproduksi sel sebagai respon terhadap rangsangan. Sitokin yang

terbentuk segera dilepas dan tidak disimpan di dalam sel.

Sitokin yang sama diproduksi berbagai sel.

Satu sitokin bekerja terhadap berbagai jenis sel (pleiotropik) dan dapat

menimbulkan efek melalui berbagai mekanisme.

Banyak fungsi yang sama dimiliki oleh berbagai sitokin (efek yang redundant)

7

Sering mempengaruhi sintesis dan efek sitokin yang lain.

Efeknya terjadi melalui ikatan dengan reseptor spesifik padas permukaan selk

sasaran dan cenderung menjadi sangat poten.

Sifat-sifat sitokin dan peranan sitokin dalam penghancuran sel tumor dapat

diperjelas melalui gambar di bawah ini:

Gambar 4. Peranan sitokin dalam penghancuran sel tumor

Sitokin bekerja sebagai mediator pada imunitas non-spesifik misalnya IFN, TNF,

dan IL-1, sedang yang lainnya terutama berperan pada imunitas spesifik. Sitokin juga

bekerja sebagai pengontrol aktivasi, proliferasi dan diferensiasi sel. Beberapa sitokin

memiliki sifat sebagai antineoplastik melalui aktivasi sel NK, seperti yang diterangkan

pada tabel di bawah ini:

Tabel 1. Sitokin dengan efek sitostatik

8

Beberapa sitokin yang terlibat dalam keganasan kepala dan leher serta efek yang

ditimbulkannya akan diterangkan dalam tabel berikut:5

Tabel 2. Beberapa sitkin yang terlibat dalam keganasan kepala leher

KANKER KEPALA DAN LEHER

Epidemiologi

Kanker kepala dan leher ditemukan hanya 4% dari seluruh keganasan yang

ditemukan. Diperkirakan hampir 13.000 orang dari 41.000 penderita kanker kepala dan

leher di Amerika Serikat meninggal setiap tahunnya. Sedangkan di berbagai negara

lainnya, angka kematian akibat kanker kepala dan leher hampir sama di setiap negara.

Kanker ini lebih banyak ditemukan pada pria dengan perbandingan pria dan wanita

adalah 2:1.2

Faktor pencetus dan Mekanisme Molekular

Sebagian besar penyebab timbulnya kanker kepala dan leher adalah alkohol dan

rokok, infeksi virus, dan paparan sinar matahari.1,2,5

Rokok telah terbukti sebagai karsinogen pada percobaan terhadap binatang karena

mengandung banyak radikal bebas dan epoxides yang berbahaya. Pengaruh yang

ditimbulkan oleh rokok berupa perubahan mukosa saluran aerodigestivus. Hal ini

berhubungan dengan kerusakan gen p53, dimana jika terjadi mutasi, hilang atau rusaknya

gen p53 maka resiko untuk terjadinya kanker akibat rokok akan meningkat.2

9

Peningkatan angka kejadian keganasan berhubungan erat dengan penggunaan

alkohol dan rokok. Resiko untuk terjadinya kanker kepala dan leher pada orang perokok

dan peminum alkohol 17 kali lebih besar daripada yang tidak perokok atau peminum

alkohol.2

Infeksi virus telah lama dipercayai turut berperan dalam menyebabkan kanker

kepala dan leher. Salah satunya adalah virus Epstein Barr yang berperan dalam

menyebabkan karsinoma nasofaring. Ebstein Barr merupakan family dari virus herpes

dengan double-stranded DNA, dihubungkan sebagai penyebab terjadinya Limfoma

Burkitt’s dan karsinoma nasofaring.2

Selain itu human papilloma virus (HPV) DNA, RNA atau keduanya. Beberapa

penelitian menyebutkan produk protein yang dihasilkan oleh human pailloma virus

sebagai penyebab terjadinya keganasan kepala dan leher terutama karsinoma tonsil dan

karsinoma laring. Protein E6 yang dihasilkan oleh HPV, misalnya oleh HPV-16

menyebabkan terjadinya degradasi protein p53.2

PERUBAHAN KEGANASAN

Secara umum terjadinya perubahan sel-sel normal menjadi ganas adalah akibat

adanya paparan faktor perusak genetik yang mengatur pertumbuhan sel. Beberapa faktor

yang dapat meyebabkan kerusakan genetik tersebut adalah senyawa kimia, fisik atau

infeksi virus. Hal yang sama juga ditemukan dalam penyebab terjadinya karsinoma sel

skuamosa kepala dan leher. Perubahan genetik yang terjadi akan menyebabkan

perubahan pertumbuhan sel menjadi tidak terkontrol, menginvasi jaringan sekitar, dan

berpotensi untuk menyebar ke jaringan yang lain.1

Menurut Hanh dkk, terdapat 6 faktor yang menyebabkan perkembangan untuk sel

kanker, yaitu:7

Berproliferasi autonom

Menghambat sinyal growth inhibition

Kemampuan menghindari apoptosis

Immortal

Angiogenesis

Menginvasi jaringan lain dan metastasis

10

Patogenesis tumor ganas merupakan proses biasanya memakan waktu yang cukup

lama. Pada tahap awal terjadi inisiasi karena ada inisiator yang memulai pertumbuhan sel

yang abnormal. Inisiator ini dibawa oleh zat karsinogenik. Bersamaan dengan atau stelah

inisiasi, terjadi promosi yang dipicu oleh promoter sehingga terbentuk sel yang

polimorfis dan anaplastik. Selanjutnya terjadi progresi yang ditandai dengan invasi sel-sel

ganas ke membrane basalis. Semua proses ini terjadi pada tahap induksi tumor dan dapat

digambarkan sebagai berikut:

Gambar 5. Inisiasi, promosi dan progresi sel kanker

Faktor utama yang menyebabkan inisiasi keganasan adalah akibat

ketidakmampuan DNA untuk memperbaiki sistem yang mendeteksi adanya transformasi

sel akibat paparan onkogen. Kerusakan pada DNA meliputi hilangnya atau bertambahnya

kromosom, penyusunan ulang kromosom, dan penghapusan kode kromosom.

Penghapusan atau penggandaan bagian-bagian kromosom memungkinkan untuk

ditempati oleh onkogen atau gen supresor tumor. Sedangkan penyusunan ulang

kromosom dapat berubah menjadi aktivasi karsinogenik.5

Perubahan genetik pada karsinoma sel skuamosa kepala dan leher belum

diketahui secara pasti. Califano dkk mengemukakan hilangnya kromosom 9p21 atau 3p

menyebabkan perubahan dini pada mukosa kepala dan leher sehingga mengakibatkan

munculnya karsinoma sel skuamosa. Namun, teori lain menyatakan bahwa hilangnya

kromosom 17p pada gen supresor tumor juga turut berperan tethadap keganasan kepala

dan leher. Selain itu, hilangnya kromosom 3p21 menyebabkan perubahan hyperplasia dan

11

displasia, sedangkan hilangnya kromosom 6p, 8p, 11q, 14q, dan 4q26-28 menyebabkan

terjadinya invasi ke jaringan sekitar.2

IMUNOTERAPI

Metode terapi imun pada keganasan dapat dibedakan atas aktif dan pasif.

Imunoterapi aktif ditujukan pada sistem imun inang agar mampu mengontrol atau

mengeradikasi pertumbuhan sel ganas. Sedangkan imnunoterapi pasif meliputi pemberian

stimulus eksternal pada komponen imunitas pada pasien yang sedang dalam terapi.

Terapi ini dapat bersifat spesifik dengan pemberian vaksin sel tumor atau non spesifik

dengan pemberian stimulus imunitas seperti sitokin dapat dilakukan dalam hal

pencegahan terhadap keganasan.5

Dengan teknik rekombinan DNA, sitokin dapat diproduksi dalam jumlah besar.

Sesuai dengan peranan biologiknya, maka sitokin dapat digunakan sebagai pengganti

komponen sistem imun yang imunokompromais atau untuk mengerahkan sel-sel yang

diperlukan dalam menanggulangi defisiensi imun primer atau sekunder, merangsang sel

sistem imun dalam respon terhadap sel kanker.7

IFN-α, IFN-γ dan IL-2 telah mulai diberikan dalam penatalaksanaan kanker

kepala dan leher. IFN- γ dapat memberikan efek sitolitik (menghancurkan sel) dan

sitostatik (menekan pertumbuhan atau multiplikasi sel) terhadap karsinoma skuamous sel

kepala dan leher, dan telah dibuktikan secara in vivo maupun in vitro. Hal serupa juga

telah dibuktikan pada IFN- α. Sedangkan IL-2 berkaitan dengan efek antitumor dan

imunomodulator.5

Imunostimulasi non spesifik dapat menginduksi respon imun yang mengaktifkan

sel efektor, tetapi hanya dengan kemampuan menghancurkan tumor yang terbatas.

Limfosit dari pasien dengan kanker dibiakkan dengan IL-2 untuk mengaktifkan

Lymphokine Activated Killer cell (LAK) yang sitotoksik terutama sel NK. Kemudian sel

tersebut diinfuskan kembali ke pasien. Cara lain juga dapat dilakukan dengan mengisolasi

Tumor Infiltrating Lymphocytes (TIL) dari pasien dengan kanker. Setelah diaktifkan

12

dengah IL-2, sel kemudian diinfuskan kembali ke pasien. Seperti halnya LAK, TIL juga

memberikan efek toksik terhadap sel kanker bila diberikan dalam dosis tinggi.7

Radioterapi

Pada radioterapi digunakan radiasi ionisasi, yaitu penyinaran yang menyebabkan

ionisasi pada sel sasaran sehingga mengganggu sel-sel yang berada dalam salah satu

pembiakan sel, seperti pada gambar di bawah ini:7

Gambar 6. Daur pembiakan sel

Kepekaan sel terhadap sinar rontgen tergantung pada kecepatan pertumbuhan sel.

Makin aktif dan cepat pertumbuhan suatu jenis sel, makin peka sel tersebut terhadap

pengaruh radiasi. Radioterapi dapat diberikan sebagai terapi utama pada kasus kanker

yang radiosensitif, kanker yang operasinya sangat sukar atau dengan resiko operasi yang

sangat besar, seperti kanker nasofaring dan kanker pangkal lidah. Radioterapi kadang

diberikan sebagai terapi penunjang.9

Kemoterapi

Konsep kemoterapi sama dengan konsep terapi infeksi, yaitu membunuh sel

kanker seperti halnya membunuh mikroorganisme penyebab infeksi. Kemoterapi

seringkali diberikan bersamaan dengan pengobatan bedah dan radioterapi. Terapi adjuvan

13

ini dimaksudkan untuk mencegah kekambuhan tumor setelah pembedahan atau

radioterapi.9

Terdapat tiga klasifikasi terpenting kelompok sediaan kemoterapi berdasarkan

mekanisme kerjanya, yaitu; sediaan yang menghalangi sintesis DNA, sediaan

antimetabolit yang mengganggu sintesis asam nukleat, sediaan antibiotik antitumor yang

menghalangi sintesis DNA dan merusak inti pada fase mitosis

Di bawah ini adalah beberapa obat yang digunakan dalam kemoterapi pada keganasan kepala leher:10

Class of drugs Examples

Alkylating agent Nitrogen mustard, cyclophosphamide, chlorambucil, melphalan, nitroureas, cisplatin

Antimetabolites Methotrexate, 5-flourouracil, cytosine arabinoside, hydroxyurea, gemcitabine

Natural product

Vinca alkaloids

Antibiotics

Taxanes

Vincristine, vinblastine, vinorelbine

Doxorubicin, bleomycin, dactinomycin, mitomycin C, etoposide

Paclitaxel, docetaxel

Topoisomerase I inhibitor

Irinotecan, topotecab

Hormones Tamoxifen, leuprolide

Tabel 3. Beberapa pilihan obat kemoterapi

Pada prinsipnya, ada persamaan antara kemoterapi dengan radioterapi. Keduanya

bekerja pada sel yang terus tumbuh, misalnya kulit dan mukosa. Bedanya kemoterapi

mempengaruhi seluruh sistem tubuh karena diberikan secara sistemik, sedangkan

radioterapi hanya mempengaruhi bagian jaringan yang disinar.9

14

DAFTAR PUSTAKA

1. Murray, K Robert. Kanker, Gen Kanker dan Faktor Pertumbuhan dalam

Biokimia Harper. Edisi 24. Jakarta. EGC. 1999. 779-98.

2. Nguyen T. Chau, Padhya A. Tapan. Cell Biology of Head and Neck Squamous

Cell Carcinoma. Available from: www.emedicine.com. Last update 13 Oct 2008

[Diakses tanggal 16 Januari 2009].

3. Adriane P. Concus et al. Genetics in Head and Neck Surgery-Otolaryngology.

First Edition. United States of America. 1998. 19-32.

4. Friedman M, Lim W. Jessica. Advances In Molecular Biology in Head and Neck

Surgery-Otolaryngology. First Edition. United States of America. 1998. 35-36.

5. Scher L. Richard, Richtsmeier J. William. Tumor Biology and Immunology of

Head ang Neck Cancer. Second Edition. United States of America. 1998. 1401-

11.

6. Murray, K Robert. Kanker, Gen Kanker dan Faktor Pertumbuhan dalam

Biokimia Harper. Edisi 24. Jakarta. EGC. 1999. 779-98.

7. Rand L. Margaret, et al. Protein Plasma, Imunoglbulin dan Pembekuan Darah

dalam Biokimia Harper. Edisi 24. Jakarta. EGC. 1999. 738-9.

8. Bayon Rodrigo, Wenig L. Barry. Molecular Targets in the Trearment of Head

and Neck Squamous Cell Carcinoma. Available from: www.emedicine.com. Last

update 31 Jul 2008 [Diakses tanggal 16 Januari 2009].

9. Sjamsuhidayat R. Neoplasma dalam Buku Ajar Ilmu Bedah. Edisi 2.

Jakarta.EGC.2004.130-164.

10. Brockstein E. Bruce, Vokes E. Everett. Principles of Chemotheratpyin Treating

Neck Cancer. Second Edition. United States of America. 1998. 1377-88.

15