HUBUNGAN STRUKTUR, STEREOKIMIA, IKATAN KIMIA , DAN AKTIVITAS

BIOLOGIS OBAT

Oleh :

Hendri Wasito, S. Farm., Apt.

JURUSAN FARMASI FKIK

UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN

FAKTOR STRUKTUR – AKTIVITAS

• STEREOKIMIA MOLEKUL OBAT

• JARAK ANTAR ATOM / GUGUS

• DISTRIBUSI ELEKTRONIK & KONFIGURASI MOLEKUL

STEREOISOMER

• DISTRIBUSI ISOMER DALAM TUBUH

• SIFAT INTERAKSI OBAT – RESEPTOR

• ADSORBSI ISOMER PADA PERMUKAAN RESEPTOR YANG SESUAI

ISOSTERISME – LANGMUIR • SENYAWA, KELOMPOK ATOM,

RADIKAL, MOLEKUL• JUMLAH & PENGATURAN e =• ISOLEKTRIK• KIMFIS =• N2 & CO

ISOSTERISME – GRIMM• PENAMBAHAN H PADA ATOM/

MOLEKUL YG KEKURANGAN e PADA ORBITAL TERLUAR ISOSTERIK

• -CH= & -N= -CH2- & -NH-

ISOSTERISME – ERLENMEYER• ATOM, ION, MOLEKUL• JUMLAH, BENTUK, UKURAN,

POLARITAS ELEKTRON PADA LAPISAN TERLUAR =

• Cl , Br, SH• ClH, BrH, SH2

ISOSTERIK• ATOM DALAM MOLEKUL• KIMFIS MIRIP• UKURAN, KEELEKTRONEGATIFAN,

STEREOKIMIA SAMA

ISOSTERISME – CONTOH• COO- , SO2NR-

• CO-, SO2-

• Cl, CF3

KEGUNAAN• MODIFIKASI STRUKTUR• ANALOG LEBIH SELEKTIF• ANTIMETABOLIT

BIOISOSTERISME – FRIEDMAN• PENGGANTIAN GUGUS FUNGSI

PERUBAHAN AKTIVITAS BIOLOGIS

BURGER• BIOISOSTERISME KLASIK• ATOM / GUGUS MONOVALEN

• R-X-Hn X = C, N, O, S• R-X X = F, Cl, Br, I

• ATOM / GUGUS DIVALEN• R-X-R’ X = O, S, CH2, NH

• ATOM / GUGUS TRIVALEN

R-N=R’, R-CH=R’, R-P-R’, R-As=R’,

R-Sb=R’• ATOM / GUGUS TETRAVALEN

R=N+=R’, R=C=R’,• KESAMAAN CINCIN

PENGGANTIAN GUGUS DALAM SATU CINCIN

BIOISOSTERISME NON KLASIK• SUBSTITUSI GUGUS

PENGATURAN ELEKTRONIK & STERIK SERUPA INDUK

• SUBSTITUSI GUGUS PENGATURAN ELEKTRONIK & STERIK TIDAK = AKTIVITAS =

• SIKLIK NON SIKLIK

HANSCH

• ISOMETRIK BIOISOSTERISME KWALI & KWANTI =

NH2

O2NHS

R

R Log 1/C л σ

4-Cl 4.80 0.23 0.70

3-OC2H5 4.88 0.12 0.62

HANSCH

• NONISOMETRIK BIOISOSTERIK KWALI = KWANTI BEDA

• MODIFIKASI ARILAMIDA

R Log 1/C л σ Es

4-F -2.6 0.27 0.06 0.78

4-NO2 -2.6 0.18 0.78 -1.28

DESEPTOR

• GUGUS PENGGANTI ANTAGONIS

• KLORPROXITEN AMITRIPTILIN• PENEKAN SSP PERANGSANG

SSPS

CH CH2CH2N(CH3)2CH CH2CH2N(CH3)2

ISOMER – AKTIVITAS• ISOMER GEOMETRIK• ISOMER KONFORMASI• DIASTEREOISOMER• ISOMER OPTIK

ISOMER GEOMETRIK CIS TRANS

A A

B CC C

A' A'

B' C'RESEPTOR

A C

B AC C

A' A'

B' C'

RESEPTOR

X

X

HO

H2C

CH2

OH

CH3

H3C

HO

CH2

CH2

H3C

OH

CH3

trans - Dietilstilbestrol

<<<

cis - Dietilstilbestrol

ISOMER KONFORMASI

• SENYAWA SIKLIK NON AROMATIK• TRIMEPERIDIN AKSIAL &

EQUATORIAL ANALGESIK =

N+

O

HCH3 H

H

H

CH3

CH3

HH

H

CC2H5

O

OC

C2H5

O

N+

H

CH3

H

H

CH3

HH

H3C

HH

AROMATIK PLANARITAS RIGIDITAS IKATAN RESEPTOR

• FLUOREN• X = METIL & METOKSI PLANAR >>>• X = ETIL, ISOPROPIL, TERSIER BUTIL TDK PLANAR <<<

NH2C

H2C Cl

H2C

H2CCl

X

DIASTEREOMER• 2 / > PUSAT ATOM ASIMETRIK• GUGUS FUNGSI SAMA• TIPE REAKSI SAMA• GUGUS SUBSTITUSI PADA RUANG

BERBEDA• SIFAT FISIK & BIOLOGIS,

KECEPATAN REAKSI BERBEDA

DIASTEREOMER

• DISTRIBUSI, METABOLISME, INTERAKSI OBAT - RESEPTOR

B

A C

B'

A' C'

B

A

C

B'

A' C'

ISOMER OPTIK BECKETT

• SIFAT KIMIA FISIKA SAMA• KEMAMPUAN MEMUTAR BIDANG

CAHAYA TERPOLARISASI BERBEDA

B'A' C'

A CB

B'A' C'

A CB

(+) (-)

MEKANISME• PERBEDAAN DISTRIBUSI ISOMER

DALAM TUBUH• ISOMER OPTIK – CAIRAN TUBUH

DIASTEREOMER PERBEDAAN ADME• ENZIM STEREOSPESIFIK• ADSORBSI STEREOSPESIFIK PADA

SISI KEHILANGAN

CUSHNY• ISOMER – RESEPTOR OPTIS AKTIF DIASTEREOMER AKTIVITAS BERBEDA

EASSON & STEDMAN

• SALAH 1 ISOMER BERINTERAKSI DG RESEPTOR YG LAIN TIDAK

C

H2C

N+H

H3C

H

H

OH

-tempat anionik

tempat hidroksildaerah datar

(-) Epinefrin

C

H2C

N+H

H3C

H

OH

H

-tempat anionik

tempat hidroksildaerah datar

(+) Epinefrin

X

CONTOH• (-) HIOSIAMIN 15 – 20 X (+)• VASOKONSTRIKTOR D-(-)-

ADRENALIN 12 – 15 X (+)• PRESOR (-)SINEFRIN 60 X (+)• ANTIHIPERTENSI (-)--METILDOPA

(+) TIDAK ADA EFEK• D-(-)-TREO KLORAMFENIKOL

ANTIBAKTERI L(+) TIDAK

CONTOH• L(+)-ASAM ASKORBAT

ANTISKORBUT (-) TIDAK• S-(+)-INDOMETASIN ANTIRADANG

R(-) TIDAK

JARAK ANTAR ATOM• JARAK IDENTITAS

• JARAK ANTARA 2 IKATAN PEPTIDA 3.61 A

• JARAK ANTARA 2 IKATAN HELIKS PROTEIN 5.5 A

JARAK 3.61 A• PARASIMPATOMIMETIK ESTER KARBONIL & N-METIL 7.2A (2

X 3.61A)• KURARE JARAK ANTAR N-KUARTENER 14.5

A (4 X 3.61A)• ESTROGEN NON STEROID JARAK IKATAN HIDROGEN 14.5A

JARAK 5.5A• JARAK AMONIUM KUARTENER

DENGAN GUGUS KARBOKSIL PADA SENYAWA ANESTESI LOKAL

• PROKAIN, DIFENHIDRAMIN, PIPEROKSAN, ADIFENIN

IKATAN KOVALEN• PENGGUNAAN BERSAMA

PASANGAN ELEKTRON

• ENERGI IKATAN TERBESAR

NITROGEN MUSTAR• MENGHAMBAT BIOSINTSA

SEL• ANTIKANKER

• MEKLORETAMIN• SIKLOFOSFAMID• KLORAMBUSIL• TIOTEPA

H3C N

CH2CH2Cl

CH2CH2Cl

Cl-H3C N+

CH2CH2Cl

CH2

CH2 H3C N

CH2CH2Cl

CH2CH2+

R-H

H3C N

CH2CH2Cl

CH2CH2RCl-

CH3N+

RH2CH2C

H2C

H2CCH3N

RH2CH2C

+H2CH2C

R'-H

H3C N

CH2CH2R

CH2CH2R'

R-H & R’-H = KARBOKSILAT, FOSFAT, SULFHIDRIL

ANTIBIOTIK -LAKTAM

• ALKILASI SERIN TRANSPEPTIDASE• SINTESA AKHIR DINDING SEL BAKTERI =

C C

NCO

+ H2N-PROTEIN C C

HNCO

NH

PROTEIN

ORGANOFOSFAT

• SERIN ASETILKOLINESTERASE• PENUMPUKAN ASETILKOLIN• INSEKTISIDA

R

P

O(S)

X

R'HO

H2C CH

HN

OC

SERIN

ENZIM

+H2C CH

HN

OC

SERIN

ENZIM

R

HP

O(S)R'

O

As-ORGANIK

• ANTIBAKTERI• SALVARSAN• KARBARSON

R As OSH

HS+

S

SAsR

Hg-ORGANIK

• DIURETIK• MERKAPTOMERIN• KLORMERODRIN

R Hg.XSH

Y

S

YHg

H+Hg++ +

ASAM ETAKRINAT

• HAMBATAN SINTESA ENERGI RESORBSI Na+ DIURETIK

C

O

OCH2COOHCH2C

C2H5

+ R-SH

C

O

OCH2COOHHCH2C

C2H5S

R

IKATAN ION• TARIK MENARIK ELEKTROSATIK

ANTARA ION – ION MUATAN BERLAWANAN

• ANION RESEPTOR• KARBOKSILAT AS ASPARTAT &

GLUTAMAT• SULFHIDRIL SISTEIN• FOSFORIL ASA NUKLEAT

• KATION RESEPTOR• AMINO LISIN, GLUTAMIN, ASPARAGIN,

ARGININ, GLISIN & HISTIDIN

• KATION POTENSIAL• R3NH+

• R4N+

• R2C=NH2+

• ANION POTENSIAL• RCOO-

• RSO3-

• RCOS-

COLOUMB E = eaeb

D r• ea & eb = muatan ion

• D = tetapan dielektrik medium• r = jarak antar ion

AKRIDIN - ANTIBAKTERI• PH 7.3 SUHU 37C• 60% KATION• ANION, NON ION, SWITER ION

TIDAK EFEKTIF• LUAS PERMUKAAN PLANAR >>

38A2

N

1

2

3

41056

7

8 9

N

NH H NH

NH2+

NH+

NH2 NH

NH2+

DIPOL – DIPOL / ION

• PERBEDAAN KEELEKTRONEGATIFAN C, O, N DISTRIBUSI ELEKTRON TIDAK SIMETRIS DIPOL

• SENYAWA DIPOLAR

R C R'

O

R C O R'

O

R CHN R'

O

RH2C O

H2C R' R CN

KARBONIL ESTER AMIDA ETER NITRIL

METADON = ANALGESIK

• CO DIGANTI CH2 ANALGESIK HILANG

C

C

H2C HC

CH3

N(CH3)2

CH2CH3

O

IKATAN HIDROGEN• H (parsial +) DENGAN O,N,F (oktet

lengkap parsial -)• IKATAN HIDROGEN KIMFIS

AKTIVITAS• IKATAN HIDROGEN

INTRAMOLEKULER• IKATAN HIDROGEN

INTERMOLEKULER• INTRA >>> INTER

PIRAZOLON

NHN O NH

N O

H3C H H3C H

NN O

H3C H

H3C

PIRAZOLON• 1-FENIL-2,3-DIMETIL-5-PIRAZOLON ANALGESIK >>>

• 1-FENIL-3-METIL-5-PIRAZOLON POLIMER LINIER• TITIK LEBUR NAIK• KELARUTAN AIR NAIK• TIDAK DAPAT MENEMBUS MEMBRAN

SSP• ANALGESIK <<<

ASAM HIDROKSI BENZOAT

HO

COH

O

CO

H

OH

O

CO

H

OH

O

ASAM HIDROKSI BENZOAT• ORTO HIDROKSI BENZOAT

• KELARUTAN AIR <<< MENEMBUS SSP ANALGESIK

• OH BEBAS KARBOKSIL ANTIJAMUR

• PARA HIDROKSI BENZOAT• POLIMER KELARUTAN AIR >>>

MENEMBUS SSP <<< TIDAK ADA EFEK ANALGESIK

ESTER ASAM HIDROKSI BENZOAT

HO

COCH3

O

CO

H

OCH3

O

CO

H

OCH3

O

ESTER ORTO HIDROKSI BENZOAT (METIL SALISILAT) - ANALGESIK

ESTER PARA HIDROKSI BENZOAT (NIPAGIN) - ANTIBAKTERI

ANTIKANKER

N

N

NH2

N

NH

NH

N

O

O

CH3

R

ADENIN TIMIN

N

HN

H2O

N

NH

N

NH

H2N

O

GUANIN SITOSIN

NH2

ANTIKANKER - ANTIMETABOLIT• PURIN 6-MERKAPTOPURIN,

TIOGUANIDIN, AZATIOPRIN• PIRIMIDIN 5-FLUOROURASIL• AS FOLAT AMETOPTERIN,

METOTREKSAT• AS GLUTAMAT AZASERIN

IKATAN VAN DER WAAL’S• ANTAR ATOM TIDAK BERMUATAN ,

JARAK 4-6A• JUMLAH IKATAN SENYAWA BM

TINGGI BERMAKNA• IKATAN CINCIN BENZEN DG BIDANG

DATAR RESEPTOR

ISTATIN TIOSEMIKARBAZON

NH

O

NHN C NH2

O

5

6

AKTIVITAS RELATIF SUBSTITUEN RADIUS (A)

POSISI 5 POSISI 6 - F Cl Br

CH3 I

1.2 1.35 1.80 1.95

2.0 2.5

100 35.5

4.2 3.1

0 0

100 43.1 11.7 10.5

0.3 3.9

IKATAN HIDROFOB• SISI NON POLAR OBAT + AIR

IKATAN H quasi crystalline (icebergs)

• NON POLAR OBAT + NON POLAR RESEPTOR IKATAN HIDROFOB IKATAN H TERGANGGU icebergs PECAH ENTROPI NAIK TIDAK ADA KONTAK DG AIR ISOLASI

TRANSFER MUATAN

• KOMPLEKS PADA IKATAN HIDROGEN DISTABILKAN GAYA TARIK MENARIK ELEKTROSASTIK DONOR e DAN ASEPTOR e

N+

CH3

+ I-

N+

CH3

. I-

N+

CH3

I-

BAKER• DONOR ELEKTRON

• KAYA л e ALKENA, ALKUNA, AROMATIK TERSUBSTITUSI, GUGUS e DONOR

• PASANGAN e SUNYI R-O:-H, R-O:-R’• ASEPTOR ELEKTRON

• KURANG л e 1.3.5 TRINITROBENZEN, TETRASIANOETILEN, TETRAKLOROBENZOKUINON

• H ASAM LEMAH R-O-H, Ar-O-H, R-S-H

RESEPTOR• DONOR e ASPARTAT, GLUTAMAT,

SISTIN, METIONIN, TIROSIN.

• ASEPTOR e SISTEIN, ARGININ, LISIN

• DONOR & ASEPTOR e HISTIDIN, ASPARAGIN, GLUTAMIN, SERIN, TREONIN, HIDROKSIPROLIN, TRIPTOFAN, TIROSIN

OBAT – DONOR e

• ANIONIK RCOO-, RCOS-, RSO3-, RSO2-, RCSS-, RPO(O-)2 DAN RAsO(O-)2.

• BASA LEMAH R3N, R3NO• SULFUR NETRAL R2S, RSSR,

ROSO2R.• NITROGEN NETRAL RONO, RONO2,

R3CONO2, R3CNO, R-N=N-R• FOSFOR NETRAL R3P, (RO)3P,

RP(OR)2

• OKSIGEN NETRAL R2O, R2C(OR)2.• HALOGEN R-F, R-Cl, R-Br, R-I• FURAN, PIROL, PIRAZOL

OBAT – ASEPTOR e• ASAM LEMAH RSH, RNHCSNR2.

• FOSFOR NETRAL R3PO, R2PO(NH2).

• KATIONIK

OBAT – ASEPTOR & DONOR e

• ANIONIK• BASA LEMAH• ASAM LEMAH• NITROGEN NETRAL• FOSFOR NETRAL• OKSIGEN NETRAL• AROMATIK• MONOSIKLIK• HETEROSIKLIK

N

O

H

H

H

(a) (b)

a = transfer muatan antara 2 gugus spesifik

b = transfer muatan antara 2 awan e molekul

ANTIMALARIA• AKRIDIN & AMINOKUINOLIN• INTERKALASI DIANTARA

PASANGAN BASA DNA• HAMBATAN SINTESA DNA & RNA• CINCIN AROMATIK OBAT – BASA

DNA

• HALUSINOGEN, PSIKOTOMIMETIK, PSIKOTROPIK, INDOL DONOR e

• RESEPTOR ASEPTOR e

ASETILKOLIN

H3C C OH2C

H2C N+

CH3

CH3

CH3O

O

H2C

+B:H+ O-

a

a aa

ab

b c

serin

Tempat esteratikCincin imidazol B dari histidin

Tempat anionik

RESEPTOR ASETILKOLIN ESTERASE