hubungan dosis respon dosis kerja dan waktu kerja
DESCRIPTION
HUbungan antara dosis dan waktu kerjahubunganTRANSCRIPT
1
Hubungan dosis-respon, dosis-kerja,
dan waktu-kerja
olehI M. A. Gelgel Wirasuta
review
• respons biologis ditentukan – afinitas xenobiotika terhadap reseptor – jumlah xenobiotika yang menduduki reseptor
• Kemampuan suatu xenobiotika untuk mencapai reseptor dan faktor yang berpengaruh, telah dibahas pada sub bahasan fase toksikenetik, ditentukan oleh beberapa faktor seperti: – sifat fisikokimia, – bentuk farmaseutika,– tempat kontak dan – faktor psiologik organisme
Vision• toksikolog dalam menentukan
– no observed effect level– ED50
– LD50
• seorang dokter dalam memilih – obat dan memberi dosis yang tepat, guna
mendapatkan suatu keputusan terapeutik yang rasional
respon-dosis dosis - kerja waktu - kerja
Sistem
Hubungan Dosis-Respon
• menggambarkan suatu distribusifrekuensi individu yang memberikanrespons pada rentang dosis tertentu
Vision
Hubungan Dosis-ResponVision
0
10
20
30
40
50
0 2 4
Dosis
% re
spon
plot frekuensi-respon hipotesis
Kurva dosis-respons, artinya hubungan antara % individu ygdiperiksa, yg memberikan suatu efek pada dosis tertentu.
0
5 0
1 0 0
0 1 2 3 4D o s is
% re
spon
s
plot % komulatif-respon hipotesis
Hubungan Dosis-Respon
Konsep statistika dan besaran aktivitas 50%
Vision
0
5 0
1 0 0
0 ,1 1 1 0D o s is
% R
espo
ns
D 5 0
ED50
LD50
TD50
2
Hubungan Dosis-Respon
Konsep statistika dan besaran aktivitas 50%
Vision
Lebih dari 15000Relatif Kurang berbahaya6
5000 – 15000Praktis tidak toksik5
500 – 5000 Sedikit toksik4
50 – 500Cukup toksik3
1 – 50Sangat toksik2
1 atau kurangLuar biasa toksik1
LD50 (mg/kg)KRITERIA
Hubungan Dosis-Respon
Konsep statistika dan besaran aktivitas 50%
Vision
Indeks terapi (IT)=
ED50/LD50
Yang ideal: menimbulkan efekterapi pada semua pasien tanpamenimbulkan efek toksik padaseseorang pun
IT lebih tepat =
TD1/ED990
50
100
0 2 4 6 8
Dosis
Res
pon
ED50 LD50
• Teori reseptor occupancy– intensitas efek berbanding lurus dengan
fraksi reseptor yang diduduki atau diikat– intensitas efek mencapai maksimum bila
seluruh resptor diduduki
Hubungan Dosis-KerjaVision
• E = intensitas efek obat• E max = efek maksimum• [D] = kadar obat bebas• KD = konstanta disosiasi kompleks obat-reseptor
Hubungan Dosis-KerjaVision
D
(obat)
+ R
(reseptor)
DR E
(efek)
[ ][ ]DKDE
ED +
= max
Hubungan Dosis-KerjaVision
0
50
100
10 100 1000
lo g [D o sis]
E (%
Em
ax)
lo g K D16
84
0
50
100
0 200 400 600 8 00
D o sis
E (%
Em
ax)
K D
Kurva dosis-intensitas efek (DEC) Kurva log dosis-intensitas efek (logDEC)
Log (DEC) lebih sering digunakankarena:-mencakup dosis yang luas-mempunyai bagian linier (besar efek = 16 -84%)
Mempermudah dlm membandingkanbeberapa DEC
• 1/KD menunjukkan afinitas obat terhadapreseptor = kemampuan obat untuk berikatandengan reseptor– sehingga semakin besar KD (dosis menimbulkan ½ efek
maks) makin kecil afinitas obat tsb terhadap reseptor
• Emak menunjukkan aktivitas intrinsik atauefektivitas obat– Yaitu kemampuan intrinsik kompleks obat-
reseptor untuk menimbulkan aktivitas/ efek
Hubungan Dosis-KerjaVision
3
Variabel hubungan dosis-intensitas efek obat
• Potensi• Kecuraman• Efek maksimal• Variasi biologi
Hubungan Dosis-KerjaVision
0
5 0
1 0 0
1 0 1 0 0 1 0 0 0
l o g [D o si s]
E (%
Em
ax)
p o te n si1 6
8 4
sl o p
E m a x
V a r ia b ilita s
Variabel hubungan dosis-intensitas efek obat• Potensi
– Retang dosis obat yang menimbulkan obat besarnyaditentukan oleh
• Kadar obat yang mencapai reseptor (tergantung pada farktorfarmakokinetik)
• Afinitas obat terhadap reseptor
• Kecuraman– Menunjukkan batas keamanan obat, lereng yang curam
artinya dosis untuk menimbulkan efek toksik hanya lebihsedikit dibandingkan dosis terapi
• Efek maksimal– Efek maksimal yang diberikan obat pada dosis yang tinggi
(aktivitas intrinsik obat). Dalam klinik dibatasi oleh munculnyaefek samping
• Variasi biologi– Variasi individu
Hubungan Dosis-KerjaVision
HUBUNGAN WAKTU – KERJA
• Kekerabatan ini memegang peranan penting dalam toksikologi, yaitu:–mengetahui:
• waktu awal efek toksik mulai• tingkat toksisitas• waktu efek berakhir
–melakukan tindakan penanganan pertolongan dalam keracunan
Vision
Hubungan Waktu-KerjaVision
0
5
1 01 5
2 0
2 5
3 03 5
4 0
4 5
0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0 6 0 0 7 0 0w a ktu (m in )
kons
entr
asi-p
lasm
a (µ
g/m
l)
duras i e fek
ons et
M in im um E fec t C onc en tra tion
M ax im um E fec t C onc entra tion
Daerah efek farmakologis
Daerah toksik
0
0,4
0,8
1,2
1,6
0 120 240 360 480 600 720
Waktu (menit)
Kons
entra
si P
lasm
a (m
g/l)
Kurva konsentrasi toksikan dalam plasma setelah terpapar melalui oral
Hubungan Waktu-KerjaVision
Kontak / Penggunaan
Bentuk farmaseutik hancurZat aktif melarut
Fase eksposisi
zat aktif tersedia untuk di absorpsi(ketersidaan farmeseutika)
Fase toksokinetik
Absorpsi
Distribusi
Biotransformasi
Eskresi
Deposisi
zat aktif tersedia untuk memberikan efek (ketersidaan biologik)
Efek Farmakologis
Efek Klinis Efek Toksik
Fase toksodinamikterjadi interaksi tokson - reseptor dalam organ efektor
Bentuk kurva-konsentrasi-waktu suatu xenobiotika ditentukan oleh:-Faktor-faktor farmaseutika-Faktor sifat molekul xenobiotika (fisikokimia, ukuran molekul, ikatan protein)-Faktor biologis
4
Tiga cara untuk mencegah atau menekan efek toksik
1. Memperkecil absorbsi atau laju absorbsi sehingga konsentrasi plasma tetap dibawah daerah toksik
• penggunaan absorben,• pembilasan lambung• mempercepat pengosongan lambung-usus
2. Meningkatkan eliminasi zat toksik dan / atau pembentukan suatu kompleks yang tidak aktif
• perubahan pH urin• diuresis paksa
3. Memperkecil kepekaan obyek biologik terhadap efek.
• pemakaian antidot