ahmad.najib@ymail.com Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia Page 1

PENGEMBANGAN MOLEKUL OBAT

DENGAN METODE HOMOLOGI MODELING

(SEBUAH TINJAUAN APLIKATIF KIMIA KOMPUTASI)

I. Pendahuluan

Istilah kimia teori dapat didefinisikan sebagai deskripsi matematika untuk kimia,

sedangkan kimia komputasi biasanya digunakan ketika metode matematika dikembangkan

dengan cukup baik untuk dapat digunakan dalam program komputer. Perlu dicatat bahwa

kata "tepat" atau "sempurna" tidak muncul di sini, karena sedikit sekali aspek kimia yang

dapat dihitung secara tepat. Hampir semua aspek kimia dapat digambarkan dalam skema

komputasi kualitatif atau kuantitatif hampiran.

Molekul terdiri atas inti dan elektron, sehingga diperlukan metode mekanika kuantum.

Kimiawan komputasi sering berusaha memecahkan persamaan Schrödinger non-

relativistik, dengan penambahan koreksi relativistik, walaupun beberapa perkembangan

telah dilakukan untuk memecahkan persamaan Schrödinger yang sepenuhnya relativistik.

Pada prinsipnya persamaan Schrödinger mungkin diselesaikan, baik dalam bentuk

bergantung-waktu atau tak-bergantung-waktu, disesuaikan dengan masalah yang dikaji,

tetapi pada praktiknya tidak mungkin kecuali untuk sistem yang amat kecil. Karena itu,

sejumlah besar metode hampiran dikembangkan untuk mencapai kompromi terbaik antara

ketepatan perhitungan dan biaya komputasi.

Dalam kimia teori, kimiawan dan fisikawan secara bersama mengembangkan algoritma

dan program komputer untuk memungkinkan peramalan sifat-sifat atom dan molekul,

dan/atau lintasan reaksi untuk reaksi kimia, serta simulasi sistem makroskopis. Kimiawan

komputasi kebanyakan “sekedar” menggunakan program komputer dan metodologi yang

ada dan menerapkannya untuk permasalahan kimia tertentu. Di antara sebagian besar

waktu yang digunakan untuk hal tersebut, kimiawan komputasi juga dapat terlibat dalam

pengembangan algoritma baru, maupun pemilihan teori kimia yang sesuai, agar diperoleh

proses komputasi yang paling efisien dan akurat.

Terdapat beberapa pendekatan yang dapat dilakukan:

1. Kajian komputasi dapat dilakukan untuk menemukan titik awal untuk sintesis

dalam laboratorium.

2. Kajian komputasi dapat digunakan untuk menjelajahi mekanisme reaksi dan

menjelaskan pengamatan pada reaksi di laboratorium.

3. Kajian komputasi dapat digunakan untuk memahami sifat dan perubahan pada

sistem makroskopis melalui simulasi yang berlandaskan hukum-hukum interaksi

yang ada dalam sistem.

Terdapat beberapa bidang utama dalam topik ini, antara lain:

Penyajian komputasi atom dan molekul

Pendekatan dalam penyimpanan dan pencarian spesi kimia (Basisdata kimia)

ahmad.najib@ymail.com Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia Page 2

Pendekatan dalam penentuan pola dan hubungan antara struktur kimia dan sifat-

sifatnya (QSPR, QSAR).

Elusidasi struktur secara teoretis berdasarkan pada simulasi gaya-gaya

Pendekatan komputasi untuk membantu sintesis senyawa yang efisien

Pendekatan komputasi untuk merancang molekul yang berinteraksi lewat cara-cara

yang khusus, khususnya dalam perancangan obat.

Simulasi proses transisi fasa

Simulasi sifat-sifat bahan seperti polimer, logam, dan kristal (termasuk kristal cair).

Program yang digunakan dalam kimia komputasi didasarkan pada berbagai metode kimia-

kuantum yang memecahkan persamaan Schrödinger untuk molekul, maupun pendekatan

fisika klasik (mekanika molekul) untuk simulasi sistem yang besar. Metode kimia-

kuantum yang tidak mencakup parameter empiris dan semi-empiris dalam persamaannya

disebut metode ab-initio. Jenis-jenis metode ab-initio yang populer adalah: Hartree-Fock,

teori gangguan Møller-Plesset, interaksi konfigurasi, coupled cluster, matriks kerapatan

tereduksi, dan teori fungsi kerapatan.[1]

II. Perkembangan Metode Homologi Modeling[2]

Membawa senyawa kimia dari suatu ide menjadi obat yang beredar di pasar merupakan

proses yang membutuhkan sekitar rata-rata 800 juta US dollar menurut catatan yang

disampaikan DiMasi dkk.[3]

Biaya yang sangat besar tentunya, apalagi dikaitkan dengan

kemampuan ekonomi negara-negara berkembang, seperti Indonesia. Strategi dan upaya

yang efektif dan ekonomis diperlukan untuk membawa Indonesia juga turut

diperhitungkan dalam penemuan obat.

Tawaran yang menarik akhir-akhir ini adalah pemanfaatan komputer sebagai alat bantu

dalam penemuan obat. Kemampuan komputasi yang meningkat eksponensial merupakan

peluang untuk mengembangkan simulasi dan kalkulasi dalam merancang obat. Komputer

menawarkan metode in silico sebagai komplemen metode in vitro dan in vivo yang lazim

digunakan dalam proses penemuan obat. Terminologi in silico, analog dengan in vitro dan

in vivo, merujuk pada pemanfaatan komputer dalam studi penemuan obat.

Mengapa dikatakan menarik? Alasan utamanya adalah efisiensi biaya. Sebagai ilustrasi

akan disampaikan perbandingan penemuan obat secara konvensional dan dengan bantuan

komputer ketika ditemukan suatu senyawa A dalam tanaman Z yang diduga aktif sebagai

senyawa antikanker dengan menghambat enzim X, suatu enzim yang sudah diketahui

strukturnya secara kristalografi:

1. Konvensional

Secara konvensional yang bisa dilakukan adalah mensintesis turunan dan analog

senyawa A dan diujikan dalam enzim X sampai ditemukan benerapa senyawa yang

sangat potensial untuk dikembangkan. Pada senyawa-senyawa potensial tersebut

dilakukan uji lanjutan dan secara alami senyawa-senyawa tersebut dapat

berguguran dan tidak sampai ke pasar karena terbentur beberapa masalah pada uji

lanjutan, misal didapati toksis. Kemudian dilakukan skrining lagi dari tanaman

yang secara empiris dilaporkan mengobati kanker.

2. Dengan bantuan komputer (Computer-aided drug discovery and development;

CADDD)

ahmad.najib@ymail.com Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia Page 3

Di lain pihak, keberadaan sebuah komputer pribadi dilengkapi dengan aplikasi

kimia komputasi yang memadai ditangan ahli kimia komputasi medisinal yang

berpengalaman dapat menayangkan senyawa A secara tiga dimensi (3D) dan

melakukan komparasi dengan senyawa lain yang sudah diketahui memiliki

aktivitas tinggi, misal senyawa B. Berdasarkan komparasi 3D dilengkapi dengan

perhitungan similaritas dan energi, memberikan gambaran bagian-bagian dan

gugus-gugus potensial yang dapat dikembangkan dari senyawa A (pharmacophore

query). Kemudian berbagai senyawa turunan dan analog disintesis secara in silico

alias digambar sesuai persyaratan aplikasi komputer yang digunakan (Untuk

selanjutnya disebut senyawa hipotetik). Hal ini jelas jauh lebih murah daripada

sintesis yang sebenarnya. Keberadaan data struktur 3D enzim X akan sangat

membantu. Aplikasi komputer dapat melakukan studi interaksi antara senyawa-

senyawa hipotetik dengan enzim X secara in silico pula. Dari studi ini dapat

diprediksi aktivitas senyawa-senyawa hipotetik dan dapat dilakukan eliminasi

senyawa-senyawa yang memiliki aktivitas rendah. Sebelum diusulkan untuk

disintesis, senyawa-senyawa hipotetik tersebut dengan diprediksi toksisitasnya

secara in silico dengan cara melihat interaksinya dengan enzim-enzim yang

bertanggung jawab pada metabolisme obat. Dari beberapa langkah in silico

tersebut, dapat diusulkan beberapa senyawa analog dan turunan senyawa A yang

memang potensial untuk disintesis dan dikembangkan, atau mengusulkan untuk

mengembangkan seri baru. Jumlah senyawa yang diusulkan biasanya jauh lebih

sedikit dibandingkan penemuan obat secara konvensional.

Dalam hal ini komputer membantu untuk mereduksi jumlah senyawa yang diusulkan

secara rasional dan diharapkan lebih efektif serta , membantu mempelajari interaksi obat

dengan targetnya bahkan kemungkinan sifat toksis senyawa tersebut dan metabolitnya.

Berdasar pengalaman penulis, dalam waktu satu tahun di Indonesia dikarenakan kurang

pengalaman (dan starting material tidak dapat ditemui di agen lokal, harus impor dan

butuh waktu tiga bulan jika ada stoknya; alat untuk elusidasi struktur sangat jarang dan

andaikan ada pun sering tidak dalam kondisi dapat digunakan,) rata-rata hanya mampu

melaporkan sintesis 3 senyawa sederhana. Peran komputer dalam hal ini bagi negera

berkembang dapat dioptimalkan.

Berdasarkan ilustrasi di atas dapat disarikan dua metode yang saling melengkapi dalam

penggunaan komputer sebagai alat bantu penemuan obat, yaitu: (i) berdasarkan senyawa

yang diketahui berikatan dengan target atau biasa disebut ligand, (rancangan obat

berdasarkan ligand; ligand-based drug designi(LBDD)) dan (ii) berdasarkan struktur target

baik berupa enzim maupun reseptor yang bertanggung jawab atas toksisitas dan aktivitas

suatu senyawa di dalam tubuh (rancangan obat berdasarkan struktur target; structure-based

drug design(SBDD)).

LBDD memanfaatkan informasi sifat fisikokimia senyawa-senyawa aktif sebagai landasan

mendesain senyawa baru. Tiga metode LBDD yang lazim digunakan adalah

pharmacophore discovery dan hubungan kuantitatif struktur-aktivitas/quantative structure-

activity relationship (HKSA/QSAR), dan docking studies. Pharmacophore discovery yaitu

metode mencari kesamaan sifat fisikokimia antara lain sifat elektronik, hidrofobik dan

sterik dari senyawa-senyawa yang dilaporkan aktif kemudian dibangun suatu bagian 3D

yang menggabungkan sifat gugus-gugus maupun bagian senyawa yang diduga bertangung

jawab terhadap aktivitasnya (pharmacophore). Adapun QSAR memadukan statistika

ahmad.najib@ymail.com Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia Page 4

dengan sifat fisikokimia senyawa yang dapat dikalkulasi dengan bantuan komputer guna

menurunkan suatu persamaan yang dapat digunakan memprediksi aktivitas suatu senyawa

Struktur protein target dapat dimodelkan dari data yang diperoleh struktur kristalnya

maupun hasil analisis nuclear magnetic resonance NMR) maupun data genomic

(bioinformatics). Struktur protein hasil kristalografi dapat diakses di www.pdb.org. SBDD

memanfaatkan informasi dari struktur protein target guna mencari sisi aktif protein yang

berikatan dengan senyawa. Berdasarkan prediksi sisi aktif dapat dirancang senyawa yang

diharapkan berikatan dengan protein target tersebut dan memiliki aktivitas biologis.

Dengan memanfaatan informasi dari struktur target maupun sifat fisikokimia ligand dapat

dilakukan skrining uji interaksi senyawa-senyawa yang diketahui aktif (ligand) pada

prediksi sisi aktif protein. Berdasarkan informasi yang diperoleh dirancang senyawa baru

yang diharapkan lebih poten dari senyawa-senyawa yang ada. Hal ini juga digunakan

untuk studi interaksi ligand dengan protein targetnya. Salah satu kelemahan docking

studies dalam untuk studi interaksi adalah asumsi struktur protein yang kaku, yang tidak

memfasilitasi efek induced-fit dari interaksi protein dengan ligand-nya. Fleksibilitas

protein dan interaksinya dengan suatu senyawa dapat dianalisis dengan mengaplikasikan

Molecular Dynamics (MD), simulasi yang melihat perubahan struktur suatu senyawa

terhadap waktu berdasarkan parameter-parameter tertentu.

Permasalahan utama untuk pemanfaatan komputer ini adalah keberadaan aplikasi kimia

komputasi yang memadai dan lengkap. Salah satu aplikasi kimia komputasi yang cukup

memadai untuk penemuan obat adalah Molecular Operating Environment (MOE) yang

dikembangkan Chemical Computing Group (www.chemcomp.com). MOE selain

menawarkan fasilitas yang cukup lengkap juga user-friendly sehingga cocok digunakan

dalam pembelajaran. Hanya saja aplikasi kimia komputasi yang user-friendly biasanya

mahal sehingga alasan efisiensi biaya tidak lagi relevan. Sebagai informasi, biaya lisensi

untuk penggunaan akademis (non komersial) sekitar 2000 US dollar pertahun. Namun

demikian di era open source ini semakin banyak aplikasi-aplikasi kimia komputasi

berbasis open source maupun yang menawarkan free academic license (Geldenhuys dkk.,

2006). Hanya saja aplikasi-aplikasi tersebut seringkali tidak user-friendly dan untuk

memanfaatkannya membutuhkan kemampuan komputer yang lebih dalam, seperti

menguasai LINUX-based operating system dan command line editor bawaan masing-

masing aplikasi. Selain tidak user-friendly, aplikasi-aplikasi tersebut seringkali fokus pada

satu topik sehingga tidak cukup lengkap digunakan secara komprehensif. Beberapa contoh

aplikasi-aplikasi yang tersedia secara gratis untuk tujuan nonkomersial: NAMD

(http://www.ks.uiuc.edu/Research/namd/) , sebuah aplikasi untuk Molecular Dynamics;

Visual molecular dynamics (VMD; http://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/) untuk

visualisasi molekul baik tunggal maupun trajectory hasil studi Molecular Dynamics;

ArgusDock (www.arguslab.com) untuk docking analisis; GAMESS

(www.uiowa.edu/~ghemical/gtk-gamess.shtml) untuk minimisasi energi; dan ACD/labs

ChemSkecth (www.acdlabs.com) untuk menggambar struktur kimia.

Dengan berbagai data sintesis dan uji aktivitas yang telah dilakukan banyak peneliti yang

telah dipublikasikan baik di Indonesia maupun internasional serta data struktur protein

yang dapat mudah diakses, berpartisipasi dalam penemuan obat secara efektif dan efisien

dengan memanfaatkan CADD merupakan salah satu peluang yang layak dipertimbangkan

untuk ditekuni lebih lanjut.

ahmad.najib@ymail.com Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia Page 5

Gambar 1. Skema Metode Pemodelan Molekul[4]

Metode yang digunakan meliputi baik statis dan dinamis situasi. Dalam semua kasus

komputer pribadi dan sumber lain (seperti memori dan ruang disk) meningkat pesat

dengan ukuran dari sistem kajian. Sistem itu bisa menjadi satu molekul, sekelompok

molekul, atau yang solid. Komputer kimia dari berbagai metode yang sangat akurat untuk

perkiraan; sangat akurat metode biasanya layak hanya untuk sistem kecil. Ab initio metode

sepenuhnya didasarkan pada teori dari prinsip-prinsip pertama. Lain-lain (biasanya kurang

akurat) metode empiris dipanggil atau semi-empiris karena mempekerjakan hasil

ahmad.najib@ymail.com Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia Page 6

percobaan, sering dapat diterima dari model atom molekul atau terkait, untuk perkiraan

beberapa elemen-elemen yang teori.

Kedua ab initio dan semi-empiris pendekatan melibatkan approximations. Ini berkisar

antara disederhanakan bentuk pertama equations-prinsip yang mudah untuk

memecahkan atau lebih cepat, untuk approximations membatasi ukuran dari sistem

(misalnya, batas Periodik kondisi), untuk ke approximations mendasar yang equations

yang diperlukan untuk mencapai suatu solusi kepada mereka sama sekali Misalnya,

kebanyakan perhitungan ab initio membuat Born-Oppenheimer perkiraan yang sangat

simplifies dengan yang Schrödinger Equation oleh pembekuan nuclei di tempat yang

selama penghitungan. Pada prinsipnya, ab initio metode akhirnya memusatkan

perhatian pada solusi yang tepat yang equations sebagai jumlah approximations

berkurang. Dalam prakteknya, bagaimanapun, adalah mustahil untuk menghilangkan

semua approximations, dan sisa kesalahan pasti tetap. Tujuan dari komputer kimia ini

adalah untuk meminimalkan sisa kesalahan sekaligus mempertahankan perhitungan

dikerjakan.

Program-program yang digunakan dalam komputer kimia didasarkan pada berbagai

metode kimia kuantum yang memecahkan molekular Schrödinger equation terkait dengan

molekular Hamiltonian.. Metode yang tidak termasuk semua empiris atau semi-empiris

dalam parameter equations mereka - yang langsung berasal dari prinsip-prinsip teoretis,

dengan tidak masuknya data eksperimental - dipanggil ab initio metode. Ini tidak berarti

bahwa solusi yang tepat adalah satu; mereka semua perkiraan perhitungan kuantum

mekanik. Berarti tertentu perkiraan yang ketat ditentukan pada prinsip pertama (teori

kuantum) dan kemudian dipecahkan dalam margin error yang sebelumnya dikenal baik.

Gambar 2. Diagram yang menggambarkan berbagai ab initio elektronik struktur metode dari segi energi. Spacings tidak untuk skala.

Jenis ab initio elektronik paling sederhana adalah struktur perhitungan Hartree-Fock (HF)

skema, sebuah perpanjangan dari teori orbital molekul, yang berhubungan gaya tolak

elektron-elektron, tidak diambil ke dalam perhitungan khusus, hanya dengan rata-rata efek

yang termasuk dalam perhitungan. Sebagai dasar menetapkan ukuran meningkat, energi

dan fungsi gelombang cenderung ke arah batas disebut batas Hartree-Fock. Banyak jenis

perhitungan (dikenal sebagai post-Hartree-Fock metode) dimulai dengan perhitungan

Hartree-Fock dan selanjutnya sesuai untuk gaya tolak elektron-elektron , yang disebut juga

sebagai korelasi elektronik. Sebagai metode ini adalah untuk mendorong batas, mereka

ahmad.najib@ymail.com Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia Page 7

pendekatan solusi yang tepat dari perhitungan non-relativistic Schrödinger. Dalam rangka

untuk memperoleh kesepakatan dengan tepat percobaan, maka perlu untuk menyertakan

relativistic dan spin peredaran istilah, baik yang hanya sangat penting untuk berat atom.

Dalam semua pendekatan, di samping pilihan metode, perlu memilih dasar ditetapkan. Ini

adalah satu set fungsi, biasanya berbeda pada atom dalam molekul, yang digunakan untuk

memperluas molekular orbitals dengan LCAO ansatz. Metode ab initio perlu menentukan

tingkat teori (metode) dan dasar yang ditetapkan.

Hartree-Fock yang gelombang adalah fungsi satu atau menentukan konfigurasi. Dalam

beberapa kasus, khususnya untuk obligasi melanggar proses, hal ini cukup memadai, dan

beberapa konfigurasi yang perlu digunakan. Disini, koefisien dari konfigurasi dan

koefisien dari fungsi dasar yang dioptimalkan bersama.

Total energi molekular dapat dievaluasi sebagai fungsi molekular geometri, dalam kata

lain, potensi energi permukaan. Permukaan seperti ini dapat digunakan untuk reaksi

dinamika. Stationary poin dari permukaan mengakibatkan prediksi yang berbeda isomers

dan transisi struktur untuk konversi antara isomers, tetapi ini dapat ditentukan tanpa

pengetahuan penuh dari seluruh permukaan.

Methods Karapatan Functional

Teori fungsi kerapatan (DFT) metode seringkali dianggap ab initio metode untuk

menentukan struktur molekul elektronik, walaupun banyak dari yang paling umum

functionals menggunakan parameter yang berasal dari data empiris, atau dari perhitungan

lebih rumit. Dalam DFT, total energi dinyatakan dalam hal dari total satu electron

kepadatan daripada gelombang fungsi. Dalam jenis perhitungan ini, ada perkiraan

Hamiltonian dan perkiraan untuk ekspresi total electron density. DFT metode bisa sangat

akurat untuk komputer sedikit biaya. Beberapa metode yang menggabungkan fungsi

kepadatan tukar fungsional dengan Hartree-Fock tukar istilah dan dikenal sebagai hibrid

fungsional metode.

Metode Semi-Empirik dan Empirik

Metode kimia kuantum semi-empiris didasarkan pada Hartree-Fock formalisme, tetapi

membuat banyak approximations dan mendapatkan beberapa parameter dari data empiris.

Mereka sangat penting dalam komputer kimia untuk merawat molekul besar dimana penuh

Hartree-Fock metode tanpa approximations terlalu mahal. Penggunaan parameter empiris

muncul untuk membolehkan beberapa Dimasukkannya korelasi efek ke dalam metode.

Metode semi-empiris mengikuti apa yang sering disebut metode empiris, di mana dua

electron bagian dari Hamiltonian tidak dimasukkan secara eksplisit. Untuk Π-electron

untuk sistem ini adalah metode Hückel yang diusulkan oleh Erich Hückel, dan untuk

semua sistem valensi electron, metode Extended Hückel yang diusulkan oleh Roald

Hoffmann.

Molekular Mekanik

Dalam banyak kasus, sistem molekular besar dapat berhasil sementara model menghindari

perhitungan kuantum mekanik seluruhnya. Molecular mekanik simulasi, misalnya,

ahmad.najib@ymail.com Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia Page 8

menggunakan satu ungkapan klasik untuk energi yang kompleks, misalnya yang harmonis

osilator. All constants appearing in the equations must be obtained beforehand from

experimental data or ab initio calculations. Semua konstan muncul di equations harus

terlebih dahulu diperoleh dari percobaan data atau ab initio perhitungan.

Database yang digunakan untuk parameterization compounds, yakni yang dihasilkan set

parameter dan fungsi ini disebut sebagai lapangan kerja, sangat penting untuk keberhasilan

molekular perhitungan mekanik. Kekuatan parameterik memaksa bidang tertentu terhadap

kelas molekul, protein misalnya, akan diharapkan hanya mempunyai relevansi ketika

menjelaskan molekul lainnya dari kelas yang sama.

Metode Padat

Metode kimia komputasi dapat diterapkan ke masalah solid state. Struktur elektronik

dalam kristal yang secara umum digambarkan oleh band struktur yang mendefinisikan

tenaga elektron orbitals untuk setiap titik di zona Brillouin. Ab initio dan perhitungan

orbital semi-empiris menghasilkan energi, sehingga mereka dapat diterapkan ke band

struktur perhitungan. Karena memakan waktu untuk menghitung energi untuk molekul,

adalah lebih memakan waktu untuk menghitung mereka untuk seluruh daftar poin di zona

Brillouin.

Kimia Dinamika

Setelah variabel elektronik dan nuklir dipisahkan (di perwakilan Born-Oppenheimer),

dalam waktu yang bergantung pada pendekatan, gelombang paket sesuai dengan nuklir

derajat kebebasan adalah propagated melalui waktu evolusi operator (fisika) yang terkait

dengan waktu tergantung Schrödinger equation (untuk penuh molekular Hamiltonian).

Dalam melengkapi energi yang bergantung pada pendekatan, dengan menggunakan teori

penghamburan formalisme. Potensi yg ada dlm atom mewakili interaksi yang diberikan

oleh calon tenaga permukaan. Secara umum, potensi energi permukaan yang digabungkan

melalui vibronic kopel istilah.

Metode yang paling populer untuk propagating gelombang paket yang berhubungan

dengan molecular geometry adalah

Operator teknik memecah,

Multi-Konfigurasi Waktu tergantung Hartree-metode (MCTDH),

Metode semiclassical.

Dinamika molekul (MD) memeriksa (menggunakan hukum-hukum Newton's gerakan)

dengan waktu yang bergantung pada perilaku sistem, termasuk getaran atau gerakan

Brownian, menggunakan klasik mekanik deskripsi. MD dikombinasikan dengan kepadatan

fungsional teori mengarah ke Mobil Parrinello-metode.[5]

III. Beberapa Perangkat Aplikasi (Software) Pada Homologi Modeling[2]

Salah satu alat vital bagi pemodel molekul untuk melakukan tugasnya adalah komputer

yang didalamnya terinstall aplikasi-aplikasi yang diperlukan. Sejauh ini sebagian besar

aplikasi-aplikasi untuk pemodelan molekul dikembangkan oleh komunitas akademik dan

ahmad.najib@ymail.com Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia Page 9

platform yang digunakan adalah sistem operasi open source, yaitu UNIX/LINUX.

Memang beberapa aplikasi sudah bisa digunakan baik di LINUX maupun Windows,

sistem operasi yang masih banyak digunakan di Indonesia, namun sebagian besar aplikasi

tersebut tidak gratis dan cukup mahal. Beberapa aplikasi gratis dan dapat digunakan

dengan sistem operasi Windows adalah PyMol (visualisasi molekul), ArgusLab (docking),

VMD (visualisasi molekul), dan NAMD (simulasi dinamika molekul). Namun, berdasar

pengalaman, aplikasi "gratis" yang digunakan dengan sistem operasi Windows memakan

waktu lebih lama dan lebih sering terjadi error dibanding digunakan dengan sistem operasi

Ubuntu (LINUX), dengan komputer yang sama. Kelebihan aplikasi-aplikasi yang

digunakan dengan sistem operasi Windows biasanya adalah lebih "user-friendly". Saat ini,

perkembangan sistem operasi LINUX distro Ubuntu sudah mencapai tahap "user frendly".

Namun untuk aplikasi perkantoran (office), acapkali pengguna lebih senang mengunakan

MSOffice_keluaran_Microsoft.

Aplikasi berbayar yang bisa dijalankan dengan stabil baik di sistem operasi LINUX

maupun Windows sudah beredar di pasaran dan sangat membantu dalam pemodelan

molekul. Contohnya adalah Molecular Operating Environtment (MOE) dan SYBYL .

Kelebihan dari aplikasi-aplikasi tersebut adalah user-friendly dan mencakup hampir semua

aspek dan metode terkini di pemodelan molekul. Kelemahannya adalah: Mahal! Untuk

MOE setidaknya harus disiapkan sebesar US$ 2000/tahun untuk bisa memperoleh dan

memperpanjang lisensi hanya untuk satu komputer riset. Hal itu belum termasuk hardware

yang harus memenuhi spesifikasi tertentu. Memilih memakai aplikasi berbayar sangat

mereduksi waktu dan biaya untuk mempelajari aplikasi tersebut. Jika sebuah grup riset

yang terdiri dari farmakolog, kimiawan organik, dokter ataupun apoteker yang hampir

tidak pernah bersentuhan dengan script ataupun coding, dan ingin memanfaatkan sentuhan

pemodelan molekul (serta ada dana besar untuk riset) dalam risetnya, maka aplikasi

berbayar lebih direkomendasikan. Bagi riset grup yang ingin memanfaatkan sentuhan

pemodelan molekul dan ingin menghemat dana (ataupun dana riset diprioritaskan untuk

hal lain) namun memiliki personil dengan energi berlebih untuk belajar script dan coding

serta memiliki hasrat untuk belajar hal yang baru, maka aplikasi tidak berbayar sangat

dianjurkan. Hal ini disebabkan oleh aplikasi-aplikasi tidak berbayar biasanya berdiri

sendiri dan memiliki peruntukan khusus, sehingga untuk setiap metode biasanya

diperlukan aplikasi tersendiri yang berarti juga belajar hal baru untuk setiap aplikasi.

Terkait dengan pengembangan sumber daya manusia, hal tersebut dapat dimasukkan

dalam kategori investasi_yang_mahal_juga.

Sejumlah paket perangkat lunak menyediakan berbagai metode kimia-kuantum.

Di antara yang luas digunakan adalah:

GAMESS (The General Atomic and Molecular Electronic Structure System) adalah

program untuk ab initio molecular kimia kuantum. Sebentar, GAMESS dapat menghitung

SCF wavefunctions mulai dari RHF, ROHF, UHF, GVB, dan MCSCF. Korelasi koreksi

ini SCF wavefunctions termasuk Konfigurasi Interaksi, kegelisahan Teori urutan kedua,

dan pendekatan digabungkan-Cluster, serta Density Functional Theory perkiraan.

Gradients nuklir yang tersedia, untuk optimasi otomatis geometri, negara transisi

ahmad.najib@ymail.com Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia Page 10

pencarian, atau reaksi path berikut. Hisab dari energi guni izin dari prediksi vibrational

frekuensi, dengan IR, atau Raman intensitas. Larutan efek mungkin model oleh discrete

Efektif fragmen potensi, atau kontinum model seperti polarizable Model kontinum.

Relativistic computations banyak tersedia, termasuk urutan ketiga Douglas-Kroll scalar

koreksi, dan berbagai spin-edaran kopel pilihan. Fragmen yang Molecular Orbital izin

penggunaan metode ini banyak perawatan canggih yang akan digunakan pada sistem yang

besar, di hitung dengan membagi menjadi potongan-potongan kecil. Wavefunctions Nuklir

juga dapat computed, di VSCF, atau dengan eksplisit perawatan nuklir orbitals oleh NEO

kode .

Berbagai molekular properti, mulai dari yang sederhana dipole momen ke frekuensi

tergantung hyperpolarizabilities mungkin computed. Banyak dasar menentukan disimpan

secara internal, bersamaan dengan potensi inti efektif atau model inti potensi, sehingga

pada dasarnya seluruh tabel periodik dapat dipertimbangkan. Graphics program,

khususnya program MacMolplt (untuk Macintosh, Windows, atau Linux desktop), tersedia

untuk dilihat dari hasil akhir, dan Avogadro program ini dapat membantu persiapan

masukan.[6]

NWChem komputer kimia adalah paket yang dirancang untuk berjalan pada kinerja tinggi

paralel supercomputers serta kelompok workstation konvensional. Tujuannya adalah

untuk menjadi scalable baik dalam kemampuan untuk menangani masalah-masalah besar

secara efisien, dan dalam penggunaan sumber daya yang tersedia paralel komputasi.

NWChem telah dikembangkan oleh Molecular Ilmu Software kelompok Molecular Ilmu

Lingkungan Laboratorium (EMSL) di Laboratorium Nasional Pacific Northwest (PNNL).

Sebagian besar dari_pelaksanaan_telah_didanai_oleh_EMSL_Konstruksi_Proyek.[7]

Molpro adalah melengkapi sistem ab initio program untuk perhitungan struktur molekular

elektronik, dirancang dan dikelola oleh H.-J. Werner dan PJ Knowles, dan berisi

sumbangan dari sejumlah lainnya penulis. Seperti yang berbeda dari biasanya digunakan

kimia kuantum paket, dengan penekanan pada sangat akurat computations, dengan luas

perawatan dari electron korelasi masalah melalui referensi multiconfiguration-CI,

digabungkan cluster dan metode yang terkait. Baru-baru ini dikembangkan menggunakan

integral langsung lokal electron metode korelasi yang signifikan mengurangi kenaikan

biaya di komputer dengan ukuran molekul, akurat ab initio perhitungan dapat dilakukan

untuk molekul jauh lebih besar dibandingkan dengan kebanyakan program lain.[8]

Plato, yang berarti untuk Paket Linear kombinasi Atomic Orbitals, merupakan rangkaian

dari program yang dirancang dan ditulis oleh Andrew Horsfield Kenny dan Steven.

Kemampuan program termasuk mengikat erat-algoritma dan diri konsisten lapangan baik

menggunakan metode lokal kepadatan perkiraan atau perkiraan umum lerengan

functionals. Program ini khusus dikembangkan untuk aplikasi sistem dengan kondisi batas

periodik (kristal), namun juga memungkinkan untuk memperlakukan molekul terpencil.

Plato ditulis dengan kecepatan perhitungan sebagai prioritas dan menggunakan dasar

numerik.[9]

Termasuk beberapa program lain seperti Gaussian,Q-Chem,ACES,Dalton, Spartan dan Psi.

Department of Pharmacochemistry di Vrije Universiteit Amsterdam merupakan contoh

yang unik terkait pemilihan sistem operasi dan aplikasi yang digunakan. Di divisi drug

design and synthesis, sistem operasi Windows lebih disukai dan MOE (aplikasi berbayar)

merupakan aplikasi utama yang digunakan di divisi ini. Pertimbangannya adalah grup ini

membutuhkan hipotesis dan saran rasional yang cepat untuk segera diaplikasikan dalam

ahmad.najib@ymail.com Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia Page 11

sinthesis dan uji farmakologi terkait penemuan obat. Waktu sangat berharga bagi grup ini.

Di lain pihak, divisi computational medicinal chemistry and toxicology di departemen

yang sama memilih menggunakan sistem operasi LINUX distro Debian dan aplikasi

simulasi dinamika molekul GROMOS karena grup ini mengutamakan pengembangan

metode dinamika molekul untuk menjawab dan menjelaskan masalah toksisitas obat.

Personil di grup ini memiliki latar belakang kimia ataupun fisika teoretis yang kuat dan

kemampuan programming yang memadai. Pemilihan sistem operasi dan aplikasi utama

yang dipilih untuk sebuah riset grup ditentukan oleh dana yang tersedia, personil dan arah

penelitian yang dituju oleh grup riset tersebut.

Berikut adalah topik-topik yang disampaikan dalam serangkaian kuliah

Department of Pharmacochemistry di Vrije Universiteit Amsterdam[2]

:

(Sumber: Situs Nauta Lecture 2008):

Lead Structure Search/Pencarian Senyawa Penuntun

Chemical Similarity and Biological Activity/Kemiripan Kimiawi dan Aktivitas

Biologis

Ligand-Protein Intractions/Interaksi ligand-protein

Combinatorial Chemistry in Drug Research/Kimia Kombinatori dalam Penelitian

Obat

Drug Metabolism/Metabolisme Obat

Prodrug & Fragment-based Design/Rancangan Obat Berbasis Fragment

NAUTA CHAIR LECTURE 2008: Chemogenomics in Drug Discovery/Peran

Chemogenomics dalam Penemuan Obat

Structure-based and Computer-aided Design/Rancangan Obat Berbasis Struktur

dan dengan Bantuan Komputer

Pharmacophore Searches/Penelitian Mengenali dan Mendefinisikan Farmakofor

Virtual Screening/Skrining Virtual.[2]

IV. Penggunaan Homologi Modeling Dalam Pengembangan Molekul Obat

Hasil penelitian dengan menggunakan metode homologi modelling dapat dilihat pada

uraian berikut ini :

1. Inhibitor Protein Dipeptidyl Peptidase-4, Generasi Baru Obat Antidiabetes

Sitagliptin (JANUVIATM

) dan Vildagliptin (GALVUSTM

) telah hadir dan memberikan

harapan baru bagi penderita diabetes (diabetesi). Karena obat antidiabetes generasi baru

tersebut menjadikan protein Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP4) sebagai target mekanisme

aksinya, hal ini sekaligus merupakan validasi bahwa DPP4 sebagai target potensial

untuk pengembangan obat diabetes baru. Sebagai pemodel molekul,

keberadaan struktur kristal DPP4, baik tanpa maupun dengan inhibitor, yang dapat

diakses secara gratis di http://www.pdb.org/, merupakan hal terkait yang menarik untuk

ditindaklanjuti.

ahmad.najib@ymail.com Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia Page 12

Gambar 3. Struktur DPP4 dengan Inhibitor Protein Dipeptidyl Peptidase-4

GALVUSTM

di Indonesia yang dipasarkan oleh PT DEXA MEDICA. Sebagai inhibitor

DPP4, GALVUSTM

merupakan obat kedua yang diluncurkan ke pasar, setelah

JANUVIATM

. Dengan menghambat DPP4, kedua obat ini menghambat degradasi

hormon inkretin yang berfungsi mengatur dan mengontrol glukosa darah.3 Interaksi

antara senyawa analog sitagliptin dengan DPP4 sudah berhasil dikristalkan dan

dipublikasikan serta dimanfaatkan untuk merancang obat baru oleh Biffu dan kawan-

kawan. Hal ini menggembirakan sekaligus menjadi tantangan bagai para pemodel untuk

merancang obat yang lebih baik lagi.[2]

2. Kurkumin berpotensi sebagai senyawa penuntun untuk pengembangan inhibitor DPP4

baru

Kurkumin, senyawa alami berupa pigmen kuning dalam kunyit (Curcuma longa,

L.) berdasar studi docking ternyata berpotensi sebagai senyawa penuntun untuk

pengembangan inhibitor DPP4 baru. Pendekatan docking dengan metode default di

program Molecular Operating Environment (MOE) 2007.0902 menunjukkan bahwa

kurkumin menduduki tempat aktif yang sama dengan analog sitagliptin (kode pdb:

2P8S) dengan score yang relatif sama (Kurkumin: -15,64 kkal/mol; analog sitagliptin: -

16,77 kkal/mol; Catatan: semakin rendah semakin stabil, semakin bagus

ikatannya). Visualiasi tempat aktif di bawah ini menunjukkan bahwa analog sitagliptin

memiliki 5 ikatan hidrogen dengan DPP4, yaitu dengan GLU_205-206, SER_209,

ARG_358 dan TYR 662, serta interaksi pi-pi dengan TYR_662. Kurkumin hanya

memiliki 4 ikatan hidrogen, yaitu dengan GLU_206, ARG_358, TYR_547 dan

TYR_662. Hal ini menjelaskan mengapa score senyawa analog sitagliptin sedikit lebih

baik dibanding kurkumin.[2]

ahmad.najib@ymail.com Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia Page 13

Ganbar 4. Visualiasi tempat aktif senyawa Curcumin menunjukkan bahwa

analog sitagliptin memiliki 5 ikatan hidrogen dengan DPP4

3. Penghambatan NS3/4A protease virus hepatitis C oleh senyawa -ketoacid t, BOC-L,

Glu-L, Leu-L(difluoro)aminobutyric acid.

Hasil perkembangan beberapa agent mempunyai target specifik pada siklus kehidupan

virus, sehingga secara specifik disebut oabt-obat target terapi antiviral pada HCV

(STAT-C). potensial proses dalam penghambatan antiviral antara lain pada proses

masuknya virus kedalam sel inang, prosesing proteolitik, replikasi RNA dan

penggabungan dan pelepasan virion-virion baru.

Protein non-struktural NS3 yaitu suatu domain protease yang dapat memberikan respon

terhadap prosesing polyprotein dan merupakan target potensial untuk virus. Oleh

karena catalytic side sempit dan sebagian besar permukaannya hidrofobik maka akan

sangat sulit sebagai target, beberapa komponen inhibitor protease NS3 didesain dan

berhasil diuji secar preklinik seperti pada senyawa senyawa -ketoacid t, BOC-L, Glu-

L, Leu-L(difluoro)aminobutyric acid. Protease inhibitor melalui uji klinik menunjukkan

penurunan kadar substansi serum HCV RNA, ketika diberikan sebagai monoterapi atau

kombinasi dengan pegIFN-α. NS3 mengontrol domain helicase yang mempunyai

multifungsi, termasuk mengaktifkan RNA-stimulated nucleoside 5‟-triphosphate

hydrolase (NTPase), RNA berikatan dan menempel pada bagian RNA dengan

extensive secondary structure. Target potensial adalah NTP binding site dan binding

site untuk single-strand RNA.[10,11]

Struktur kompleks dari HCV NS3 protease memotong kofaktor NS4, tampak pada

bagian nonpolar senyawa inhibitor pada „Binding Pocket P1’ . Karena keterikantan

yang tidak biasa enzim menjadi tidak aktif dan menjadi selektif terhadap pengikatan

NS3 protease. Ditemukan bahwa rantai pada P1 inhibitor terikat pada tri-peptida α-

ketoacid, bersamaan dengan kerja difloro aminobutytric acid di posisi P1, proses ini

potensial dengan pengikantan yang lambat pada inhibitor enzim.

ahmad.najib@ymail.com Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia Page 14

Gambar 5. Inhibitor α-ketoacid berikatan dengan A. kompleks NS3/4A, Inhibitor I α-ketoacid t, BOC-L,

Leu-L (difloro) amino butiryc acid dan Inhibitor II I α-ketoacid A-L, Ile-L (difloro)aminobutyric acid, B.

Struktur sekunder dari NS3 protease yang membentuk kompleks dengan kofaktor peptida NS4A dengan inhibitor berbertuk tongkat. Inhibitor II dalam bentuk tongkat dan bola. Helix berwarna merah, sheet

berwarna kuning dan arah berbaliknya berwarna biru dengan struktur inti berwarna hijau. Kedua inhibitor

diberi warna ( C; hijau, O; merah, F; biru terang dan N; Ungu). N dan C termini protein domain dimana N‟

dan C‟ menunjukkan N dan C termini dari kofaktor peptida NS4A. Katalitik Ser139 juga dalam model tongkat

dengan warna berdasarkan jenis atomnya. C. gambar stereo dari interaksi ikatan hydrogen dari inhibitor I

ahmad.najib@ymail.com Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia Page 15

dan II (biru tua) berikatan dengan NS3. Residu NS3 dengan dua inhibitor dalam bentuk tongkat dan bola. D.

Bentuk permukaan dari NS3 dengan aktif site yang berikatan dengan inhibitor. Pada permukaan protein,

residu asam diberi warna merah, residu dasarnya berwarna ungu terang, residu hidrofobik dengan warna

hijau terang dan Ser139 dengan warna biru terang.

Keterangan :

Pada Gambar 5. Bagian B dan D menggunakan insight 97.0 dari Molecular Simulations,

Inc., (San Diego, CA) dan gambar C dibuat dengan BOBSCRIPT.[11]

V. Penutup

Jika ukuran molekul yang membatasi pencarian pendekatan secara menyeluruh, satu

masalah dapat ditelaah ulang oleh modifikasi algoritma, meneliti sekumpulan struktur atau

memperkenalkan tampilannya untuk membatasi jumlah conformations yang dihasilkan

oleh pencarian. Laporan terakhir yang berhasil rinci perkembangan receptor model

berdasarkan analisis 28 angiotensin converting enzim (ACE) inhibitor.

Salah satu masalah yang umum bagi banyak metode yang dijelaskan adalah kebutuhan

untuk menetapkan tata ruang wilayah di mana molekul dapat menyesuaikan dengan baik di

situs aktif yang diberikan. Algoritma yang digunakan dalam meminimalkan energi ,

conformational dicari dan identifikasi pharmacophore semua upaya untuk menemukan

solusi optimal dari beberapa kemungkinan masalah yang ada untuk solusi. Contoh masalah

ini mencakup berbagai masalah dalam minima-molekular mekanik dan optimasi atas

kombinasi masalah dilihat pada pencarian conformational. Kimia pengembang perangkat

lunak komputer baru saja mulai menyelidiki penggunaan algoritma genetika sebagai

pendekatan untuk menghindari masalah ini. Algoritma genetik mencoba menggunakan

aturan seleksi alam untuk subset computationally membutuhkannya. Algoritma genetik

telah diaplikasikan ke berbagai kimia termasuk masalah studi NMR dari protein dan

peptides (optimasi dari jarak kendala)

Penemuan obat adalah masalah yang lebih kompleks daripada itu karena di masa lalu, di

bagian, ke fakta bahwa etiologi dari penyakit yang kita berusaha untuk kontrol yang lebih

kompleks. Jumlah data yang dihasilkan dalam studi biasa yang dapat dengan mudah

membanjiri ilmuwan yang bertanggung jawab untuk membimbing studi. Sistem computer

yang menyimpan, memanipulasi dan menampilkan struktur kimia dan yang terkait dengan

adanya data penting berkembang dalam proses penelitian Peningkatan yang berkelanjutan

dalam desain dan penggabungan algoritma baru model matematika untuk simulasi kimia

menjanjikan kemajuan lebih lanjut dalam bidang ini.[12]

ahmad.najib@ymail.com Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia Page 16

Daftar Pustaka

1. Anonim. Kimia Komputasi. http://www.wikipedia.com. 02/02/09

2. http://www. molmod.org/index. 09/03/09

3. DiMasi, J.A., et al (2003). The price of innovation: new estimates of drug

development http://www. molmod.org/index. 09/03/09

4. Westmoreland. P. R. et.al (2002). Application of Molecular and Material

Modeling. International Technology Research Institute. Baltimore

Maryland, 18.

5. Anonim. Computational Chemistry. http://www.wikipedia.com. 02/02/09

6. http://www.msg.chem.iastate.edu/GAMESS/ 10/03/09

7. http://www.emsl.pnl.gov/docs/nwchem/nwchem.html 10/03/09

8. http://www.molpro.net 10/03/09

9. http:// www.onpedia.com/encyclopedia

10. Mans.M.P. et.all. The Way Forward in HCV Treatment-Finding The Right Path.

Nature Publishing Group. Vol 6. No. 992. Desember 2007.

www.nature.com/reviews/drugdisc

11. Marcot.D.S. et.all. Inhibition of the Hepatitis C Virus NS3/4A Protease.

The Journal of Biologycal Chemistry. Vol .275. No. 10. 10 Maret 2000.

www.jbc.org.

12. http://www.netsci.org/science/compchem. 11/03/09