PatogenesisPatogenesisdandan

perjalanan perjalanan alamiah HIValamiah HIV

Sistim Kekebalan NormalSistim Kekebalan Normal

Melindungi tubuh dengan mengenali antigen Melindungi tubuh dengan mengenali antigen pada bakteri/ viruspada bakteri/ virus

Terdiri dari dari organ dan jaringan limfoid Terdiri dari dari organ dan jaringan limfoid Semua komponen penting untuk produksi dan Semua komponen penting untuk produksi dan

pematangan limfosit atau lekositpematangan limfosit atau lekosit Sel T dan Sel B diproduksi oleh stem sel di Sel T dan Sel B diproduksi oleh stem sel di

sumsum tulangsumsum tulang

Sel BSel B mengenali antigen spesifik dan menghasilkan mengenali antigen spesifik dan menghasilkan

antibodi spesifikantibodi spesifik Antibodi bekerja dengan:Antibodi bekerja dengan:

* membungkus antigen lalu memicu sistem* membungkus antigen lalu memicu sistem

komplemenkomplemen

* membungkus antigen & membuat antigen* membungkus antigen & membuat antigen

rentan thd fagositrentan thd fagosit Ada 5 Kelas : G,A,M,D,EAda 5 Kelas : G,A,M,D,E

Sel TSel T Ada 2 fungsi: regulasi sistem imun dan membunuh sel-Ada 2 fungsi: regulasi sistem imun dan membunuh sel-

sel yang membawa target antigen spesifik. sel yang membawa target antigen spesifik. Setiap sel T memiliki penanda permukaan, seperti Setiap sel T memiliki penanda permukaan, seperti

CD3, CD4, CD8 yg membedakan antar selCD3, CD4, CD8 yg membedakan antar sel CD4+ merupakan sel pembantu yang mengaktivasi sel CD4+ merupakan sel pembantu yang mengaktivasi sel

B, B, killer cellskiller cells, dan makrofag saat ada antigen spesifik , dan makrofag saat ada antigen spesifik

(helper/regulator(helper/regulator)).. CD8+ membunuh sel yang terinfeksi virus atau bakteri, CD8+ membunuh sel yang terinfeksi virus atau bakteri,

juga sel-sel kanker (juga sel-sel kanker (effector/fighter/cytotoxiceffector/fighter/cytotoxic)) Menghasilkan sitokin (Menghasilkan sitokin (interferoninterferon) yang mengikat sel ) yang mengikat sel

target dan mengaktivasi proses inflamasi target dan mengaktivasi proses inflamasi

FagositFagosit Terdiri atas monosit dan makrofag Terdiri atas monosit dan makrofag Fungsi: menelan dan mencerna sel yang Fungsi: menelan dan mencerna sel yang

membawa partikel antigen. membawa partikel antigen. memulai respon imun dengan memulai respon imun dengan

mempresentasikan antigen kepada limfosit, mempresentasikan antigen kepada limfosit, dan penting dalam regulasi respon imun dan dan penting dalam regulasi respon imun dan inflamasiinflamasi

Contoh: sel dendritik, netrofil Contoh: sel dendritik, netrofil

2 jenis sel CD4:2 jenis sel CD4:

(1) Sel(1) Sel Memory :Memory : diprogramkan untuk mengenal diprogramkan untuk mengenal antigen spesifik setelah sebelumnya dilihatantigen spesifik setelah sebelumnya dilihat

(2) Sel(2) Sel Naïve cells:Naïve cells: non-specific responders non-specific responders

Sel CD4 cells melakukan replikasi 100 juta kali setiap Sel CD4 cells melakukan replikasi 100 juta kali setiap hari.hari.

Sel CD4 merupakan sel target HIV.Sel CD4 merupakan sel target HIV.

Jika sistem imun melemah atau rusak oleh virus

seperti HIV, tubuh akan rentan terhadap

infeksi oportunistik (IO)

HIV menyebabkan kerusakan sistem imun

yang hebat dengan menggunakan DNA dari

limfosit CD4+ untuk bereplikasi, dan menghancurkan

limfosit CD4+ itu sendiri

Klasifikasi HIVKlasifikasi HIV

HIV termasuk dalam family retrovirus, HIV termasuk dalam family retrovirus, genus lentivirusgenus lentivirus

Retrovirus mempunyai ciri ciriRetrovirus mempunyai ciri ciri Dikelilingi oleh membran lipidDikelilingi oleh membran lipid Mengandung 2 copy ssRNAMengandung 2 copy ssRNA Mempunyai variable genetik yg banyakMempunyai variable genetik yg banyak Menyerang semua vertebrataMenyerang semua vertebrata Mempunyai kemampuan replikasi unikMempunyai kemampuan replikasi unik

Klasifikasi HIV (lanjutan)Klasifikasi HIV (lanjutan)

Lentivirus mempunyai ciriLentivirus mempunyai ciri Menyebabkan infeksi kronisMenyebabkan infeksi kronis Kemampuan replikasi yg persistentKemampuan replikasi yg persistent Menyerang SSPMenyerang SSP Long period clinical latentLong period clinical latent

Struktur HIVStruktur HIV Envelop Envelop

gp 120gp 120 gp41gp41

EnzymEnzym Reverse transcriptaseReverse transcriptase IntegraseIntegrase ProteaseProtease

IntiInti P17 (matrix)P17 (matrix) P24 (kapsid)P24 (kapsid) P7/P9 (nucleocapsid)P7/P9 (nucleocapsid)

Siklus Replikasi HIVSiklus Replikasi HIV

Ada 5 fase dalam replikasi virus HIV yaituAda 5 fase dalam replikasi virus HIV yaitu

Binding dan entry (fusion)Binding dan entry (fusion) Reverse transcriptionReverse transcription ReplicationReplication BuddingBudding MaturationMaturation

1 Virus bebas2 Binding dan Fusion

Virus mengikat CD4 pada1 dari 2 koreseptor (CCR5 dan CXCR4),& melebur dengan sel

Reseptor CD4

Koreseptor CCR5

Koreseptor CXCR4

3 InfeksiSIKLUS

HIDUP

HIV

Virus menembus selmengosongkan isinyake dalam sel

4 Reverse TranscriptionssRNA diubah menjadidsRNA oleh enzimreverse transcriptase

5 IntegrasiDNA virus menyatudg DNA sel olehenzim integrase

6 TranskripsiPembentukan proteinrantai panjang

DNA man

DNA man

DNA HIV

DNA HIV

RNA HIV

7 AssemblyPembentukan rantai protein virus

8 BuddingVirus immaturmendorong ke luar,mengambil sel membran

9 Virus immatur keluar dari sel terinfeksi

10 Maturasi

Perjalanan Alamiah Infeksi HIV dan Perjalanan Alamiah Infeksi HIV dan Komplikasi UmumKomplikasi Umum

Primer Primer Replikasi HIV yg cepat Replikasi HIV yg cepat

(10(1077 partikel partikel infeksius /mminfeksius /mm3 3 per per hari)hari)

Anti HIV imune Anti HIV imune response muncul (Cell response muncul (Cell mediated + humoral)mediated + humoral)

CD8 cell antiviral CD8 cell antiviral faktor meningkatfaktor meningkat

Asimtomatik & Asimtomatik & AIDSAIDS

Replikasi virus tetap Replikasi virus tetap terjaditerjadi

Virus plateau (10Virus plateau (1033-10-1055)) HIV virus ada di lymph HIV virus ada di lymph

node & lymphoidnode & lymphoid Jumlah CD4 stabilJumlah CD4 stabil IL-16 tetap pada IL-16 tetap pada

asimtomatik & asimtomatik & menurun pada fase menurun pada fase AIDSAIDS

Level B chemokine Level B chemokine tetaptetap

Infeksi HIV primer dan SerokonversiInfeksi HIV primer dan Serokonversi

Pada awal paparan, sekitar 2-4 minggu, virus Pada awal paparan, sekitar 2-4 minggu, virus melakukan replikasi luas sebelum timbul imun melakukan replikasi luas sebelum timbul imun respon & gejala klinikrespon & gejala klinik

Penyakit akut berlangsung selama 1 -2 minggu, Penyakit akut berlangsung selama 1 -2 minggu, terjadi pada 53%-95% kasusterjadi pada 53%-95% kasus

Manifestasi klinik timbul jika reaksi antibodi thd Manifestasi klinik timbul jika reaksi antibodi thd virus dan dpt dideteksi pada serum penderitavirus dan dpt dideteksi pada serum penderita

Pasien kemudian masuk dlm tahap Pasien kemudian masuk dlm tahap asimptomatik yang dpt berlangsung dlm asimptomatik yang dpt berlangsung dlm beberapa bln - thnbeberapa bln - thn

Infeksi HIV primer dan SerokonversiInfeksi HIV primer dan Serokonversi

Penyakit SerokonversiPenyakit Serokonversi

Manifestasi seperti Manifestasi seperti flu-like syndromeflu-like syndrome (demam, (demam, mialgia)mialgia)

Gejala neurologi (HIV pada CSF, aseptik Gejala neurologi (HIV pada CSF, aseptik meningoenchepalitis)meningoenchepalitis)

Gejala GI tract (ulkus mukokutan, edema Gejala GI tract (ulkus mukokutan, edema farings)farings)

Gejala Dermatologi ( kemerahan, urtikaria)Gejala Dermatologi ( kemerahan, urtikaria)

Reservoar Anatomi dari HIVReservoar Anatomi dari HIV

MenyebabkanMenyebabkan ARV tidak dapat ARV tidak dapat

masuk dalam jumlah masuk dalam jumlah yg cukupyg cukup

Merupakan tantangan Merupakan tantangan dalam eradikasidalam eradikasi

Pola Progresi PenyakitPola Progresi Penyakit

InfeksiInfeksiHIV HIV

Long-termLong-term Non-progressorNon-progressor

Rapid ProgressorRapid Progressor

Typical ProgressorTypical Progressor

<3 tahun<3 tahun

7-10 tahun7-10 tahun

>10-15 th>10-15 th

VL rendah, CD4 stabilVL rendah, CD4 stabil

90 %90 %

<5 %<5 %

<<10%10%

Faktor yg mempengaruhiFaktor yg mempengaruhiperjalanan alamiah perjalanan alamiah

Infeksi yg bersamaan Infeksi yg bersamaan aktivasi imun aktivasi imun VL VL ↑↑

Malnutrisi: efek negatif thd sistem imunMalnutrisi: efek negatif thd sistem imun Studi di Thailand*: 500 orang dewasa dgn HIV Studi di Thailand*: 500 orang dewasa dgn HIV

positifpositif Suplemen mikronutrien (vitamins dan mineral) Suplemen mikronutrien (vitamins dan mineral)

vs placebo vs placebo Pada CD4 < 200: 70-80% penurunan Pada CD4 < 200: 70-80% penurunan

mortalitas selama > 48 minggu mortalitas selama > 48 minggu

Jiamton et al: AIDS 2003; 17: 2461-2469

Faktor yg mempengaruhiFaktor yg mempengaruhiperjalanan alamiahperjalanan alamiah

Subtipe virusSubtipe virus HIV 1 > HIV 2HIV 1 > HIV 2 Studi di Thailand (pada orang muda dengan Studi di Thailand (pada orang muda dengan

seroconverter): Progresi menjadi AIDS lebih cepat seroconverter): Progresi menjadi AIDS lebih cepat dp di negara maju (7,4 tahun ↔ 10 -11 tahun)* dp di negara maju (7,4 tahun ↔ 10 -11 tahun)* Subtype E.Subtype E.

Senegal dan Uganda: Senegal dan Uganda: Subtype D > subtype C > subtype A: progresi Subtype D > subtype C > subtype A: progresi

penyakitpenyakit*Rangsin et al. JAIDS. 2004 36 (1): 622-629

*Costello C et al. Int. J. Epidemiol 2005. HIV-1 subtype E progression among northern Thai couples: traditional and non-traditional predictors of survival.

Umur: Usia lanjut lebih cepat progresi Usia remaja : progresi paling lambat

(Hilangnya kapasitas timus untuk membuat sel T CD4 yang baru karena usia lanjut)

Stres berat, terutama psikologis, digabung dengan sistem dukungan sosial yang tidak adekuat mempercepat progresi penyakit

Faktor yg mempengaruhiFaktor yg mempengaruhiperjalanan alamiahperjalanan alamiah

Recreational drugsRecreational drugs CocaineCocaine:: mempercepat progresi penyakit mempercepat progresi penyakit Alcohol: bukti test-tube mengesankan progresi penyakit Alcohol: bukti test-tube mengesankan progresi penyakit

lebih cepat karena ekspresi CCR5 meningkat, tetapi lebih cepat karena ekspresi CCR5 meningkat, tetapi TIDAK ADA bukti klinisTIDAK ADA bukti klinis

Metamphetamin: tidak mempengaruhi progresi penyakit Metamphetamin: tidak mempengaruhi progresi penyakit tetapi mempercepat kerusakan otak pada dementia tetapi mempercepat kerusakan otak pada dementia akibat HIVakibat HIV

Marihuana: gangguan kognitif (memory) pada penyakit Marihuana: gangguan kognitif (memory) pada penyakit HIV simtomatikHIV simtomatik

Merokok: meningkatkan risiko PCP, tetapi tidak ada bukti Merokok: meningkatkan risiko PCP, tetapi tidak ada bukti efeknya terhadap progresi penyakitefeknya terhadap progresi penyakit

Injecting drug use (IDU): efeknya terhadap progresi Injecting drug use (IDU): efeknya terhadap progresi penyakit masih kontroversialpenyakit masih kontroversial

Faktor yg mempengaruhiFaktor yg mempengaruhiperjalanan alamiahperjalanan alamiah

Virus yg resisten (pada tiadanya HAART)Virus yg resisten (pada tiadanya HAART) Jenis kelaminJenis kelamin KehamilanKehamilan RasRas Stres normalStres normal Faktor gaya hidup: merokok, kurang/tidak Faktor gaya hidup: merokok, kurang/tidak

tidur, kegiatan fisiktidur, kegiatan fisik

Faktor yg TIDAK mempengaruhiFaktor yg TIDAK mempengaruhiperjalanan alamiahperjalanan alamiah

Efek HAARTEfek HAARTpada perjalanan alamiahpada perjalanan alamiah

Stadium klinis HIVStadium klinis HIVStadium klinis HIVStadium klinis HIV

Stadium klinis HIV dewasa (WHO)Stadium klinis HIV dewasa (WHO)

Stadium Klinis 1Stadium Klinis 1

AsimtomatisAsimtomatis Limfadenopati Meluas PersistentLimfadenopati Meluas Persistent

Skala Penampilan 1: asimtomatis, aktivitas normal Skala Penampilan 1: asimtomatis, aktivitas normal

Stadium Klinis 2Stadium Klinis 2

• Berat badan menurun <10% dari BB semulaBerat badan menurun <10% dari BB semula• Kelainan kulit dan mukosa ringan sepertiKelainan kulit dan mukosa ringan seperti

dermatitis seboroik, dermatitis seboroik, papular pruritic eruptionpapular pruritic eruption (PPE), (PPE),infeksi jamur kuku, ulkus oral yang rekuren,infeksi jamur kuku, ulkus oral yang rekuren,cheilitis angularis, cheilitis angularis,

• Herpes zoster dalam 5 tahun terakhirHerpes zoster dalam 5 tahun terakhir• Infeksi saluran napas bagian atas sepertiInfeksi saluran napas bagian atas seperti

sinusitis bakterialsinusitis bakterial

Skala Penampilan 2: simtomatis, aktivitas normal Skala Penampilan 2: simtomatis, aktivitas normal

Stadium Klinis 3Stadium Klinis 3 Berat badan menurun >10% dari BB semulaBerat badan menurun >10% dari BB semula Diare kronis yang tidak diketahui penyebabnya berlangsung Diare kronis yang tidak diketahui penyebabnya berlangsung

> 1 bulan> 1 bulan Demam tanpa sebab yang jelas yang (intermiten atau Demam tanpa sebab yang jelas yang (intermiten atau

konstan) > 1 bulankonstan) > 1 bulan Kandidiasis Oral (thrush)Kandidiasis Oral (thrush) Hairy leukoplakiaHairy leukoplakia oral oral TB paru, dalam 1 tahun terakirTB paru, dalam 1 tahun terakir Infeksi bakteri berat (pnemonia, pyomiositis)Infeksi bakteri berat (pnemonia, pyomiositis) Angiomatosis basilerAngiomatosis basiler Herpes zoster yang berkomplikasiHerpes zoster yang berkomplikasi

Skala Penampilan Skala Penampilan 3: selama 1 bulan terakir tinggal di tempat tidur <50%3: selama 1 bulan terakir tinggal di tempat tidur <50%

Stadium Klinis 4Stadium Klinis 4

• HIV HIV wasting syndromewasting syndrome (BB turun 10% + diare kronik (BB turun 10% + diare kronik> 1 bln atau demam >1 bln yg tdk disebabkan peny lain)> 1 bln atau demam >1 bln yg tdk disebabkan peny lain)

• Pneumonia Pneumonia Pneumocystis (PCP)Pneumocystis (PCP)• Toksoplasmosis pada otakToksoplasmosis pada otak• Kriptosporidosis, Isosporiasis, Microsporidiosis dgnKriptosporidosis, Isosporiasis, Microsporidiosis dgn

diare >1 bulandiare >1 bulan• Kriptokokosis, ekstra paruKriptokokosis, ekstra paru• Cytomegalovirus (CMV) pada 1 organ selain hati, limpa,Cytomegalovirus (CMV) pada 1 organ selain hati, limpa,

kelenjar getah bening (mis: retinitis)kelenjar getah bening (mis: retinitis)• Herpes simplex virus (HSV) mukokutaneus > 1 bulan, Herpes simplex virus (HSV) mukokutaneus > 1 bulan, • Progressive multifocal leucoenphalopathyProgressive multifocal leucoenphalopathy (PML) (PML)• Mikosis disseminata (histoplasmosis, koksidioidomikosis,Mikosis disseminata (histoplasmosis, koksidioidomikosis,

penisiliosis)penisiliosis)

Stadium Klinis 4 (lanjutan)

• Kandidiasis esofagus, trakea, bronkus atau paru• Mikobakteriosis atipik disseminata atau di paru• Septikemi Salmonella non-tifoid• TB ekstra paru• Limfoma• Sarkoma Kaposi• Ensefalopati HIV (Gangguan dan/atau disfungsi motorik yg

mengganggu aktivitas hidup sehari hari dan berlangsungbeberapa minggu/bulan yg tidak disertai penyakit lain

Skala penampilan 4: berbaring di tempat tidur >50%selama 1 bulan terakhir

Stadium klinis menurut jumlah CD4Stadium klinis menurut jumlah CD4

StadiumStadium Jumlah CD4Jumlah CD4 LamanyaLamanya

HIV akut/primerHIV akut/primer 500 - 1000500 - 1000 1-4 minggu1-4 minggu

AsimtomatisAsimtomatis 200 - 750200 - 750 2-15 tahun2-15 tahun

Simtomatis diniSimtomatis dini 100 – 500100 – 500 < 1 – 5 tahun< 1 – 5 tahun

Simtomatis lanjutSimtomatis lanjut 50 - 20050 - 200 < 1 – 3 tahun< 1 – 3 tahun

Simtomatis Simtomatis advancedadvanced

0 - 500 - 50 < 1 – 2 tahun< 1 – 2 tahun

Stadium klinis HIV Anak Stadium klinis HIV Anak (WHO)(WHO)

Stadium klinis 1

• Asimtomatik• Limfadenopati generalisata • Hepatosplenomegali

Stadium klinis 2:

• Infeksi sal. napas atas kronis atau kambuh (otitis media, otorhoea, sinusitis > 2 episode dalam 6 bln)

• Pruritic papular eruption• Herpes zoster (> 1 episode dalam 6 bulan)• Ulkus oral rekurens (> 2 episode dlm 6 bln)• Lineal gingiva erythema (LGE)• Cheilitis angularis• Pembesaran parotis• Dermatitis seboroika• Infeksi human papiloma virus yang luas atau infeksi

moluscum (> 5 % tubuh)• Infeksi jamur kuku

Stadium klinis 3

• Malnutrisi sedang tanpa etiologi jelas yang tidak membaik dengan terapi standar

• Diare persisten tanpa etiologi yang jelas (> 14 hari)• Demam tanpa etiologi jelas (intermiten atau konstan, > 1 bln)• Kandidiasis oral (di luar masa neonatal)• Oral hairy leukoplakia (OHL)• TB paru• Dugaan pneumonia bakteri kambuh yang berat (> 2 episode dalam

6 bulan)• Necrotizing ulcerative gingivitis/peridontitis akut• Pneumonitis limfoid interstitialis (LIP)• Anemi (< 8 g/dL), netropeni (< 1.000/mm3) atau trombositopeni

(<30.000/mm3) > 1 bulan• Penyakit paru terkait HIV kronis termasuk bronkiektasis• Kardiomiopati terkait HIV atau nefropati terkait HIV

Stadium klinis 4:Keadaan dimana dugaan diagnosis dapat dibuat berdasarkan tanda klinis atau investigasi sederhana

• Malnutrisi berat atau wasting berat tanpa etiologi jelas yang tidakmembaik dengan terapi standar

• Pneumonia Pneumocystis• Dugaan infeksi bakteri berulang yang berat (> 2 episode dalam

1 tahun, mis: empiema, piomiositis, infeksi tulang atau sendi,meningitis selain pneumonia)

• Infeksi Herpes simpleks orolabial atau kulit yg kronis (lamanya> 1 bulan)

• TB ekstra paru• Sarkoma Kaposi• Kandidiasis esofageal• Toksoplasmosis Sus. saraf pusat• Ensefalopati HIV

Stadium klinis 4 (lanjutan):Keadaan dimana konfirmasi diagnosis dapat dilakukan.

• Infeksi CMV (retinitis atau infeksi organ lain selain hati, limpa, atau kel. limfe dengan onset pd umur > 1 bulan)

• Meningitis Cryptococcus (atau penyakit ekstra paru lain) • Setiap mikosis endemis diseminata (Histoplasma,

Koksidioidomikosis atau Penisiliosis ekstra paru))• Kriptosporidiosis• Isosporiasis• Infeksi Mikobakteria non-TB diseminata• Kandidiasis trakea, bronkus, atau paru• Fistula rekto-vesiko yang terkait HIV• Limfoma non Hodgkin serebral atau sel B• Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML)