hipertensión arterial pulmonar
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Medicine. 2013;11(44):2625-33 2625
Hipertensión arterial pulmonarC. Ferrera e I. VilacostaInstituto Cardiovascular. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. España.
ResumenLa hipertensión pulmonar es una entidad clínica y hemodinámica que aparece como resultado o complicación de muchos procesos patológicos. La clasificación actual distingue cinco grupos con un perfil clínico, fisiopatológico y pronóstico diferente. Los síntomas propios de la hipertensión pul-monar son, en su mayor parte, inespecíficos, y el diagnóstico preciso requiere de un abordaje glo-bal basado en una historia clínica y exploración física minuciosas, unido a la realización de las pruebas complementarias adecuadas. La hipertensión pulmonar es una entidad compleja y progre-siva cuyo tratamiento requiere de un diagnóstico etiológico preciso y una correcta estratificación pronóstica. La estrategia terapéutica se basa en una aproximación integral que combina una serie de medidas generales con la administración gradual de agentes vasodilatadores encaminados a la mejora de los síntomas, la situación funcional y el pronóstico de la enfermedad.
AbstractPulmonary hypertension
Pulmonary hypertension is a clinical and hemodynamic entity which may appear as a result or complication of many other diseases. Current classification distinguishes five groups with a different physiopathology, clinical and prognostic profile. Most of the symptoms of pulmonary hypertension are nonspecific, and a precise diagnosis requires a global approach based on a thorough medical history, physical examination and proper complementary test. A precise etiologic diagnosis and prognostic stratification are required for appropriate treatment of this complex disease. Therapeutic strategy combines a series of general measures with gradual administration of vasodilator agents designed to achieve improvement of symptoms, functional class and prognosis of the disease.
Palabras Clave:
- Hipertensión pulmonar
- Diagnóstico
- Cateterismo derecho
- Tratamiento
- Inhibidores de la fosfodiesterasa
- Antagonistas del receptor de endotelina
Keywords:
- Pulmonary hypertension
- Diagnosis
- Right catheterization
- Treatment
- Phosphodiesterase inhibitors
- Endotelin-receptor antagonist
ACTUALIZACIÓN
Concepto
La hipertensión pulmonar (HP) es una entidad fisiopatológi-ca y hemodinámica que aparece como resultado o como complicación de múltiples procesos patológicos. En la actua-lidad la HP se define en base a los hallazgos del cateterismo derecho (CD) como una presión arterial pulmonar (PAP) media mayor o igual a 25 mm Hg1. Actualmente no existe consenso en cuanto a la definición de HP con el ejercicio, puesto que se ha comprobado que el punto de corte de 30 mm Hg durante el esfuerzo puede observarse en individuos sanos2. El diagnóstico preciso de las causas y mecanismos
subyacentes es de gran importancia, pues el tratamiento de la HP dependerá en gran medida de su etiología.
Epidemiología
En la actualidad, la HP es una enfermedad poco frecuente. En España la prevalencia de HP se estima en 19,2 casos por millón de habitantes, mientras que la prevalencia del grupo 1 (hipertensión arterial pulmonar [HAP]) se sitúa en 3,2 casos por millón de habitantes. La incidencia de nuevos casos de HP es de 4,6 por millón de habitantes según los datos recien-
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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
tes del Registro Español de Hipertensión Arterial Pulmonar (REHAP)3.
Según los datos del registro REHAP, el retraso desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico en la actualidad es de 2,2 años, mientras que en los pacientes diagnosticados con anterioridad al año 2007 era de 3,7 años. La mayoría de los pacientes presentan síntomas graves en el momento del diag-nóstico, de manera que un 69% de los pacientes se encuen-tran en clase funcional (CF) III o IV3.
De los casos de HP relacionados con enfermedades del tejido conectivo (ETC), la esclerosis sistémica fue la causa más frecuente (61%), mientras que en aquellos asociados con cardiopatías congénitas, los defectos congénitos simples fue-ron los hallados con más frecuencia. La incidencia de HP relacionada con otras patologías varía en gran medida entre los diferentes registros, probablemente por las diferencias en el diseño y los subgrupos incluidos en cada uno de ellos.
La supervivencia al año y a los cinco años de los pacientes con HP en España es del 87 y 65% respectivamente, similar a la observada en otros registros nacionales4.
Etiopatogenia
Los hallazgos anatomopatológicos propios de cada uno de los grupos de la HP serán distintos en función de la etiología responsable5 al igual que los procesos fisiopatológicos impli-cados en la génesis de la HP.
Grupo 1
Se caracteriza por la afectación de las pequeñas arterias dis-tales, mientras que las venas se encuentran típicamente res-petadas. La pared de las arterias se encuentra degenerada, con hipertrofia de la capa media, engrosamiento y fibrosis de la íntima, con cambios inflamatorios a nivel de la adventicia. Los mecanismos fisiopatológicos subyacentes no se conocen con exactitud. Los cambios en las paredes de las arterias, la disregulación del tono vasomotor con aumento de la va- soconstricción, la inflamación y la trombosis parecen estar implicados en el aumento de las resistencias vasculares pul-monares (RVP). El aumento de la síntesis de sustancias vaso-constrictoras como tromboxano A2 y endotelina-1, unido al déficit de óxido nítrico y prostaciclinas resultado de la dis-función endotelial, favorecen el incremento del tono vaso-motor y el remodelado de las paredes arteriales. Se han en-contrado también niveles aumentados de otros agentes vasoconstrictores como la serotonina y estimulantes de la angiogénesis como el factor de crecimiento endotelial vascu-lar y angiopoyetina-16.
La prevalencia de la HP heredable se estima en torno al 6% de todos los casos de HP7. Sin embargo, la proporción de pacientes con HP idiopática portadores de mutaciones genéticas asociadas a HP podría ascender al 25%8. La HP heredable parece seguir un patrón de herencia autosómica dominante, con penetrancia incompleta sobre la cual pueden intervenir ciertos factores ambientales que modulen la ex-presión de los distintos genes implicados, y se caracteriza por
el fenómeno de anticipación genética; es decir, las generacio-nes posteriores padecen la enfermedad en una forma más precoz y grave. Hasta la fecha se han identificado tres genes de asociación demostrada con la aparición de HP: BMPR2 (gen del receptor tipo II de la proteína morfogenética ósea), ALK1 (cinasa similar al receptor de activina 1) y 5HTT (en-doglina asociada a la telangiectasia hemorrágica familiar y el gen del transportador de serotonina).
El receptor BMPR2 pertenece a la superfamilia de los receptores del TGF-β y está implicado en las vías de señali-zación que regulan los procesos de proliferación celular, mi-gración, diferenciación y apoptosis. En la circulación pulmo-nar podría estar implicado en la inhibición de la proliferación celular a nivel del músculo liso vascular. Se han descrito nu-merosas mutaciones asociadas al gen BMPR2, que conducen al acortamiento precoz de la proteína y una reducción de los efectos antiproliferativos sobre la vasculatura pulmonar9. Las mutaciones de este gen están presentes en el 70% de los ca-sos de HP familiar y también en el 20, 18 y 6% de los casos de HP idiopática, asociada a anorexígenos y cardiopatías congénitas, respectivamente8. El gen ALK1 codifica una pro-teína de la superfamilia de receptores del TGF-β y se asocia con formas de HP más severas y más precoces10, así como a la aparición de telangiectasia hemorrágica familiar.
Grupo 2
La sobrecarga de presión transmitida de forma retrógrada desde las venas pulmonares tiene como resultado un engro-samiento y dilatación de las venas y capilares pulmonares que se acompaña de edema intersticial y hemorragias alveolares. Con el tiempo, puede observarse además hipertrofia y fibro-sis de la pared de las pequeñas arterias pulmonares. Existen muchas causas de aumento de la presión venosa pulmonar (valvulopatías, disfunción ventricular izquierda, shunts, etc.). El gradiente transpulmonar, definido como la diferencia en-tre la PAP media y la presión capilar pulmonar (PCP), se mantiene dentro del rango normal, al igual que la RVP. Sin embargo, en determinadas circunstancias existe un aumento “desproporcionado” de la PAP con respecto a la PCP. Este aumento es el resultado del remodelado reactivo en la pared de las arterias pulmonares y el aumento del tono vasomotor.
Grupo 3
La destrucción del lecho vascular asociada a la desestructu-ración del parénquima pulmonar secundaria a la enfermedad pulmonar subyacente se une a la vasoconstricción e hipertro-fia de las paredes vasculares estimulada por la hipoxia. El estrés mecánico, la pérdida capilar y la inflamación contribu-yen al desarrollo de HP en este grupo de pacientes.
Grupo 4
El hallazgo anatomopatológico característico de este grupo es la presencia de trombos organizados estrechamente adheri-
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HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR
dos a la capa media de las arterias elásticas y reemplazando a la capa íntima, pudiendo llegar a ocluirlas por completo11. Las zonas con ausencia de trombo pueden presentar cambios si-milares a los observados en el grupo 1. La obstrucción mecá-nica mantenida es el principal mecanismo de aparición de HP en la embolia de pulmón crónica (EPC). La presencia de trombofilias, alteraciones endoteliales y la hiperreactividad plaquetaria pueden contribuir al desarrollo de esta entidad.
Clasificación
Existen diversas clasificaciones para la HP, según aspectos clínicos, hemodinámicos y etiológicos. La clasificación clíni-ca más actual12, recogida en las guías de práctica clínica1, se propuso en el año 2008 durante el World Symposium on Pul-monary Hypertension como corrección de la clasificación an-terior de 2003. Un aspecto a tener en cuenta es que en deter-minados sujetos es posible encontrar la coexistencia de varias etiologías causantes de la HP, lo que subraya la necesidad de una aproximación diagnóstica global de los pacientes que a menudo requiere la colaboración de diferentes especialida-des médicas. En la tabla 1 se muestra la clasificación de la HP según parámetros clínicos y hemodinámicos.
La HP pre y postcapilar se diferencia por la afectación o no de las RVP, que se encuentran habitualmente respetadas en la HP postcapilar. Sin embargo, el aumento crónico de la presión en las venas pulmonares favorece la vasoconstricción arterial y el remodelado de la pared de las arterias elásticas, con el consecuente aumento de las RVP y del gradiente transpulmonar (GTP). La HP de estos pacientes con cardio-patías o valvulopatías avanzadas se caracteriza por un aumen-to “desproporcionado” de la presión pulmonar en relación con la enfermedad de base1. La HP mixta o reactiva puede calificarse como “vasorreactiva” cuando el tratamiento con diuréticos y vasodilatadores consigue reducir las cifras de PCP, RVP, GTP o “fija” en caso de que el tratamiento sea incapaz de normalizar o reducir estos parámetros.
Manifestaciones clínicas
Los síntomas de la HP son en su mayor parte inespecíficos e incluyen la disnea, astenia, cansancio, angina, síncope, ede-mas o distensión abdominal. De ellos, el síntoma clave en la HP es la disnea de esfuerzo progresiva1. A medida que la HP progresa y se mantiene la elevada postcarga en el corazón derecho, el ventrículo derecho (VD) desarrolla mecanismos de adaptación mediante hipertrofia de su pared y finalmente dilatación de la cavidad. Cuando fracasa el VD aparecen los síntomas de angina o el síncope de esfuerzo por incapacidad para adaptar el gasto cardiaco al ejercicio, así como los signos de congestión sistémica (hepatomegalia, distensión abdomi-nal, edemas). La aparición de síntomas en reposo traduce un estadio avanzado de la enfermedad. En la exploración física, los signos propios de la HP apuntan a sobrecarga de las ca-vidades cardiacas derechas. Así, puede observarse un compo-nente pulmonar del segundo tono acentuado, soplo pansistó-lico de insuficiencia tricúspide o un soplo diastólico de
insuficiencia pulmonar, ingurgitación yugular, hepatomega-lia, ascitis y edemas periféricos. La auscultación pulmonar puede resultar característicamente normal, salvo en aquellos casos en los que la HP se asocia a patologías con afectación del parénquima pulmonar. Acompañando a los síntomas pro-pios de la HP y sobrecarga derecha pueden aparecer sínto-mas/signos propios de la etiología responsable de la HP que orientarán el proceso diagnóstico y ayudarán a una adecuada clasificación.
TABLA 1Clasificación hemodinámica, etiológica y clínica de la hipertensión pulmonar
Clasificación hemodinámica12
Hipertensión pulmonar
PAP media > 25 mm Hg
Precapilar (grupos 1,3,4 OMS)
PCP < 15 mm Hg
RVP > 3 UW
GTP > 12-15 mm Hg
Postcapilar (grupo 2 OMS)
PCP >15 mm Hg
RVP < 3 UW
GTP < 12 mm Hg
Mixta o reactiva
PCP > 15 mm Hg
RVP > 3 UW
GTP > 12-15 mm Hg
Clasificación clínica (OMS)13
Hipertensión arterial pulmonar
Idiopática
Heredable
Asociada a BMPR2
Asociada a ALK, endoglina
Sustrato genético no conocido
Relacionada con tóxicos
Asociado a otras etiologías
Enfermedades del tejido conectivo
VIH
Cardiopatías congénitas
Hipertensión portal
Esquistosomiasis
Anemia hemolítica crónica
Hipertensión pulmonar neonatal persistente
Secundaria a enfermedad cardiaca (izquierda): disfunción sistólica, diastólica, valvulopatías
Asociada a patología pulmonar o hipoxia
EPOC
Enfermedades intersticiales
SAOS y otras alteraciones respiratorias del sueño
Exposición crónica a grandes alturas
Anomalías pulmonares del desarrollo
Hipoventilación alveolar
Embolia crónica de pulmón
De etiología desconocida o multifactorial
Relacionada con alteraciones hematológicas: mieloproliferativas, esplenectomía
Afectación sistémica: histiocitosis, linfangioleiomiomatosis
Alteraciones metabólicas: enfermedades por depósito, enfermedad de Gaucher, enfermedades tiroideas
Otras: fibrosis mediastínica, insuficiencia renal crónica
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; GTP: gradiente transpulmonar; OMS: Organización Mundial de la Salud; PAP: presión arterial pulmonar; PCP: presión capilar pulmonar; RVP: resistencias vasculares pulmonares; SAOS: síndrome de apnea/hipopnea del sueño; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
Diagnóstico. Criterios de sospecha
El diagnóstico de HP requiere un alto índice de sospecha y se basa fundamentalmente en la clínica, la exploración física, la presencia de factores de riesgo y los hallazgos de las prue-bas complementarias simples, como el electrocardiograma (ECG) o la radiografía (Rx) de tórax que nos orientarán en el proceso hacia el diagnóstico definitivo. Conviene recordar en este punto que la HP en sus estadios iniciales transcurre de manera asintomática o con síntomas leves, lo que implica en la mayoría de los casos un retraso en el diagnóstico3. La aparición de síntomas traduce un estadio avanzado de la en-fermedad con peor pronóstico y respuesta al tratamiento. Además, la aparición de HP como complicación de otras pa-tologías (enfermedad cardiaca izquierda, enfermedad pulmo-nar) empeora considerablemente el pronóstico de las mismas. El diagnóstico definitivo de HP requiere de la realización de un CD que permita medir con exactitud la PAP, PCP y el cálculo de la RVP, sin embargo la realización de diferentes pruebas complementarias puede aportar datos que ayuden a esclarecer el diagnóstico y determinar la etiología.
Electrocardiograma
En las fases iniciales puede ser rigurosamente normal, mien-tras que en el momento del diagnóstico muestra alteraciones en la mayoría de los casos. La presencia de signos de sobre-carga de VD (hipertrofia, eje derecho) y crecimiento de au-
rícula derecha (AD) en el ECG apoya el diagnóstico de HP (fig. 1). En estadios avanzados de la enfermedad pueden apa-recer taquicardias supraventriculares (fibrilación o flutter au-ricular). Aunque está indicada su realización, su sensibilidad (55%) y especificidad (70%) son bajas y por tanto no se re-comienda como prueba de detección aislada1.
Radiografía de tórax
Al igual que en el caso del ECG, puede ser normal en los estadios tempranos de la HP, sin embargo en el momento del diagnóstico es anormal en el 90% de los casos1. Los posibles hallazgos incluyen dilatación de las cavidades derechas (AD y VD) y de la arteria pulmonar, así como pérdida de la trama vascular periférica. La Rx de tórax también puede mostrar alteraciones propias de la etiología subyacente como hiper-insuflación en pacientes con enfermedad pulmonar obstruc-tiva crónica (EPOC), patrón de fibrosis intersticial o signos de congestión venocapilar en casos de insuficiencia cardiaca izquierda.
Ecocardiograma transtorácico
Está indicada su realización en todos los casos en los que exista sospecha de HP. El ETT permite estimar la PAP sis-tólica a través del flujo de insuficiencia tricúspide mediante la ecuación de Bernouilli simplificada (4 veces la velocidad máxima de la regurgitación2 más presión de la AD) en ausen-
cia de estenosis pulmonar signifi-cativa. La presión de la AD se es- tima en base a la dilatación y la presencia/ausencia de colapso ins-piratorio de la vena cava inferior (5-20 mm Hg). En caso de dificul-tad en la obtención de un flujo ade-cuado de insuficiencia tricúspide está indicado el empleo de contras-te ecocardiográfico para potenciar la señal Doppler13. La estimación por Doppler de una PAP sistólica de 50 mm Hg (velocidad mayor de 3,4 m/s) es altamente sugestiva de HP (fig. 1), mientras el diagnóstico es muy poco probable con una PAP sistólica estimada igual o menor de 36 mm Hg (velocidad igual o me-nor de 2,8 ms) en ausencia de otros signos. El diagnóstico es incierto en los casos con gradiente estima-do de 37-50 mm Hg y requiere de estudios adicionales para su confir-mación. El ETT también permite estimar la PAP diastólica mediante el flujo de insuficiencia pulmonar (midiendo el gradiente telediastóli-co pulmonar-VD más presión de la AD) con adecuada correlación con
Fig. 1. A. Electrocardiograma con signos de sobrecarga de cavidades derechas en un paciente sin bloqueo de rama derecha previo. B. Ecocardiograma transtorácico plano apical de cuatro cámaras en el que se observa una importante dilatiación de cavidades derechas (aurícula y ventrículo) en respuesta a una sobrecarga de presión. C. Registro Doppler continuo a través de la válvula tricúspide que muestra un flujo de regurgitación tricuspídea que permite estimar una presión sistólica del ventrículo derecho. D. Imagen axial de tomografía computadorizada en la que se observa una di-latación importante del tronco de la arteria pulmonar y sus ramas principales en relación con sobrecarga de presión.
A
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el CD1, y la PAP media mediante la fórmula PAP media = 79 – (0,45 + TAAP) donde TAAP es el tiempo de aceleración del flujo pulmonar. El ETT proporciona signos indirectos que apoyan la sospecha de HP significativa, como la dilatación de cavidades derechas (AD, VD, vena cava inferior) (fig. 1), el aplanamiento o la inversión del septo hacia el ventrículo iz-quierdo y el acortamiento del TAAP (medido con Doppler pulsado a nivel de la válvula pulmonar menor de 80 ms).
El ETT permite obtener datos adicionales que ayudan a determinar el diagnóstico causal y estudiar la presencia de shunts intracardiacos, cardiopatías congénitas, valvulopatías o disfunción ventricular izquierda. Por todo ello, el ETT cons-tituye una herramienta diagnóstica esencial en la HP, tanto como prueba de detección en pacientes de alto riesgo como en el seguimiento y monitorización de la respuesta al trata-miento1. Pese a la buena correlación de las medidas Doppler del ETT con las medidas invasivas, las estimaciones ecocar-diográficas de la PAP sistólica pueden ser imprecisas y mos-trar variaciones de ≥10 mm Hg con respecto a los valores del CD14. Se requiere, por tanto, de la realización de CD para confirmar los hallazgos del ETT.
Pruebas de función respiratoria
Aportan parámetros que permiten identificar y caracterizar la presencia de patologías que afectan al parénquima pulmo-nar. Es posible observar una disminución de la capacidad de difusión del CO (DLCO) y de los volúmenes pulmonares.
Gammagrafía de ventilación-perfusión
En la actualidad continúa siendo la herramienta de elección para la detección en caso de sospecha de EPOC. Permite descartar EPC con una sensibilidad y especificidad del 90-100% y 94-100%, respectivamente15.
Tomografía computadorizada con contraste (angio-TAC) y de alta resolución
Indicada en caso de alta sospecha de EPC en la gammagrafía. Permite observar con claridad la obstrucción de las pequeñas arterias y ayuda a determinar la susceptibilidad del trata-miento quirúrgico en la EPC1. Es posible observar además signos indirectos de HP como la dilatación de la arteria pul-monar y sus ramas principales (fig. 1).
La TC de alta resolución proporciona una imagen deta-llada del parénquima pulmonar que puede ser de gran utili-dad ante la sospecha de enfermedad pulmonar venooclusiva, hemangiomatosis capilar pulmonar, enfermedades pulmona-res intersticiales o EPOC1.
Resonancia magnética
La resonancia magnética (RM) es superior al ETT en el es-tudio de la estructura y función del VD. La RM permite ob-
tener medidas precisas del volumen, masa y función ventri-cular derecha, así como un adecuado estudio hemodinámico, incluyendo volumen sistólico, gasto cardiaco y cuantificación exacta de los shunts intracardiacos16. La RM proporciona in-formación pronóstica y puede ser de utilidad en el segui-miento de los pacientes con HP. La dilatación progresiva del VD con aumento del volumen telediastólico se asocia a una mayor disfunción del VD y confiere un peor pronóstico16.
Cateterismo derecho y test de vasorreactividad
El CD continúa siendo el “patrón oro” en el diagnóstico de la HP. Aunque invasiva, se trata de una prueba segura con un porcentaje muy bajo de complicaciones cuando se realiza en centros con experiencia (mortalidad 0,055%)17. Está indica-do en todos los casos para confirmar el diagnóstico, y permi-te además evaluar la gravedad del deterioro hemodinámico y la vasorreactividad de la circulación pulmonar. Mediante CD podemos obtener mediciones precisas de las presiones en VD, AD y arteria pulmonar (sistólica, diastólica, media). Pos-teriormente, avanzando el catéter de Swan Ganz con el ba-lón inflado hasta las arterias de pequeño calibre podemos obtener la presión de enclavamiento pulmonar o PCP que nos permitirá establecer el diagnóstico diferencial entre HP precapilar (PCP igual o menor de 15 mm Hg) HP postcapi-lar (PCP mayor de 15 mm Hg). Este último paso debe reali-zarse al final de la espiración, pues la influencia de las presio-nes intratorácicas en las presiones intracardiacas esta próxima a cero al final de la espiración, y es por ello el momento más adecuado para la medición de la PCP18. Mediante la técnica de termodilución o la fórmula de Fick también puede calcu-larse el gasto cardiaco. La obtención de muestras para medir la saturación de oxígeno en vena cava superior, arteria pul-monar y circulación arterial periférica serán necesarias para el cálculo de la RVP.
El diagnóstico diferencial de la HP en los pacientes con insuficiencia cardiaca y función sistólica conservada puede resultar realmente difícil. En estos pacientes la PCP pue- de encontrarse dentro de límites normales y ser necesaria la realización de un cateterismo izquierdo para medir directa-mente la presión telediastólica del ventrículo izquierdo. La realización de CD con sobrecarga de volumen o ejercicio que muestre un aumento desproporcionado de la PCP puede ser de utilidad para desenmascarar estos casos, sin embargo su validez en este contexto está aún por confirmar11. El catete-rismo con sobrecarga de volumen es más sencillo y consiste en perfundir 1.000 ml de suero fisiológico en 20 minutos, realizando mediciones cada 250 ml. La sobrecarga se detiene cuando la PCP supera los 18 mm Hg y/o aparecen síntomas.
En el caso de la HAP, está indicada la realización del test de vasorrectividad pulmonar en el momento del diagnóstico, con objeto de identificar aquellos pacientes subsidiarios de un tratamiento crónico con antagonistas del calcio (Ca-anta-gonistas)19. En la actualidad, el agente más utilizado es el óxido nítrico. Se define como “respuesta aguda positiva” una reducción de la PAP media igual o mayor de 10 mm Hg para alcanzar un valor absoluto de PAP media igual o menor de 40 mm Hg, sin modificaciones significativas del gasto car-
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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
diaco. Aproximadamente la mitad de los pacientes “respon-dedores” mantendrán una respuesta adecuada al tratamien- to a largo plazo con dosis altas de Ca-antagonistas19, y en estos casos puede estar indicado el tratamiento en monoterapia. La realización del test de vasorreactividad no se recomien- da de forma rutinaria en los pacientes con HP del grupo 2, 3, 4 y 51.
Ecocardiograma de ejercicio
La realización de un ETT de ejercicio se ha propuesto como posible alternativa para el diagnóstico de HP en pacientes de alto riesgo. Sin embargo, en la actualidad no se recomienda su uso como herramienta de detección a falta de una estan-darización de la técnica y validación de sus resultados1.
Estrategias terapéuticas
El tratamiento de los pacientes con HP requiere de un diag-nóstico etiológico preciso y una correcta estratificación de la gravedad de la enfermedad. Serán necesarias una serie de recomendaciones y medidas generales, así como diversos tra-tamientos de soporte, además del tratamiento específico. Por tanto, se requiere un amplio conocimiento de esta entidad y de los tratamientos y medidas que han demostrado un bene-ficio neto en el control de los síntomas y la mejora del pro-nóstico.
Recomendaciones generales
El ejercicio físico aeróbico de leve intensidad parece mejorar la capacidad de ejercicio medida por el test de los 6 minutos, así como la CF y la calidad de vida20. Por ello, se recomienda a los pacientes con HAP estable la realización de actividad física de leve-moderada intensidad. Por el contrario, no se recomienda la realización de ejercicio físico intenso anaeró-bico o actividades isométricas, pues pueden degenerar en síncope de esfuerzo. Debe prestarse atención al control die-tético y limitar la ingesta de sodio. Se recomienza una canti-dad diaria máxima de 2,4 g/día o algo menor dependiendo de los síntomas y la función del VD. El embarazo está contrain-dicado en las pacientes con HAP1. Este se asocia con una mortalidad del 30-40% en los pacientes con HAP21. Debe tenerse en cuenta que el tratamiento con bosentán puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales, y en general se recomienda el uso de dos métodos anticonceptivos. En caso de embarazo debe informarse a las pacientes acerca del alto riesgo y se aconseja en general la interrupción prematu-ra del mismo. Si se toma la decisión de continuar con el em-barazo, este debe manejarse con estrecha colaboración entre los especialistas, controles rigurosos y planificación adecuada del parto. Se recomienda la vacunación periódica frente a la gripe y la neumonía en los pacientes con HAP11. No existen recomendaciones formales con respecto a los desplazamien-tos y viajes. La administración de oxígeno a bajo flujo se aconseja a los pacientes en CF III-IV.
Tratamiento de soporte
Se aconseja mantener un nivel de saturación de oxígeno por encima del 90% tanto en reposo como durante la deambula-ción. El tratamiento con soporte de oxígeno se utiliza a menudo en los pacientes con HP del grupo 3 y puede estar indica- do en los pacientes con HAP. La hipoxia favorece la vaso-constricción arterial pulmonar y aumenta las resistencias pe-riféricas; sin embargo, no existen hasta la fecha estudios que demuestren beneficio a largo plazo del tratamiento con oxí-geno en los pacientes con HAP. La anticoagulación oral de forma crónica ha demostrado un beneficio neto sobre la su-pervivencia en estudios pequeños sobre pacientes con HP idiopática heredable y relacionada con anorexígenos, en los que se recomienda su uso en ausencia de contraindicación para mantener un INR entre 2-322. A medida que la enferme-dad progresa, la mayoría de los pacientes desarrollan una disfunción ventricular derecha e insuficiencia cardiaca, en esta situación está indicado el tratamiento con diuréticos de asa para corregir la sobrecarga de volumen. Digoxina, por su parte, puede ser de utilidad en el control de arritmias supra-ventriculares, aunque no está demostrado el beneficio del tratamiento crónico.
Tratamiento específico
El primer escalón terapéutico en la HAP pasa por conocer el resultado del test de vasorreactividad, pues el grupo de pa-cientes “respondedores” puede beneficiarse del tratamiento a largo plazo con Ca-antagonistas. Por otro lado, aunque la fi-siopatología de la HAP no es aún del todo conocida, parece existir un disbalance entre los niveles de sustancias vasodila-tadoras (óxido nítrico y prostaciclinas) y vasoconstrictoras (endotelina) a nivel de la circulación pulmonar, las terapias actuales tienen sus dianas en la restauración del equilibrio de estos factores. En la tabla 2 se muestran las indicaciones y cualidades de los diferentes fármacos disponibles actualmen-te para el tratamiento de la HAP.
CalcioantagonistasFueron los primeros fármacos empleados en el tratamiento de la HP. En la actualidad, los pacientes con respuesta positiva en el test de vasodilatación son subsidiarios de iniciar tratamiento con Ca-antagonistas. Nifedipino de liberación retardada, am-lodipino y diltiazem están indicados en el tratamiento de la HAP en pacientes “respondedores”. Se desaconseja el uso de verapamilo por su potencial efecto inotropo negativo19. Debe monitorizarse la respuesta al tratamiento cada 3-4 meses. En los casos en los que no se observe una respuesta adecuada, definida como mejoría hemodinámica significativa y mante-nimiento de CF I-II, se recomienda ampliar el tratamiento con otros fármacos.
Análogos de prostaciclinasExisten actualmente tres fármacos de este grupo aprobados para su uso en la práctica clínica: epoprostenol, treprostinil e iloprost. Actúan sobre el receptor endotelial de la prosta-
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HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR
ciclina I e inducen vasodilatación. Sus efectos adversos son comunes e incluyen cefalea, rubefacción, dolor mandibular, dolor en muslos y diarrea.
Epoprostenol. Se administra por vía intravenosa en infusión continua mediante un catéter tunelizado dada su escasa vida media (3-5 minutos). Las principales complicaciones asocia-das con su tratamiento están relacionadas con el cuidado y conservación del catéter (infección, disfunción). El trata-miento con epoprostenol ha demostrado mejoría significati-va de los parámetros hemodinámicos y el test de los 6 minu-tos, así como de la calidad de vida, y es el único análogo que ha demostrado beneficio neto de la supervivencia23. El trata-miento se inicia en dosis de 1-2 ng/kg/minuto con aumento progresivo hasta alcanzar dosis óptimas (20-40 ng/kg/minu-to según el paciente) o aparición de reacciones adversas. La interrupción brusca del tratamiento puede desencadenar un intenso efecto rebote.
Treprostinil. Tiene una vida media mayor (4-5 horas) y pue-de administrarse por vía intravenosa, subcutánea e inhalada. Su administración tanto en forma subcutánea como intrave-nosa ha demostrado mejora de los síntomas, de los parámetros hemodinámicos y de la capacidad funcional24,25. La admi- nistración subcutánea puede realizarse a través de catéter o
bomba de infusión. Por vía subcutánea se inicia a 1-2 ng/kg/minuto hasta la aparición de efectos adversos (dolor local, cefalea, rubefacción). La dosis óptima individual varía de 20 a 80 ng/kg/minuto. La dosis por vía intravenosa es de dos a tres veces superior. Por vía inhalada se administra 4 veces al día y ha demostrado una mejora de la capacidad funcional mantenida a largo plazo en pacientes tratados con bosentán o sildenafilo26. Recientemente se ha evaluado su eficacia en el tratamiento por vía oral con resultados prometedores27.
Iloprost. Análogo de prostaciclina disponible para su uso por vía intravenosa, oral e inhalada. Su administración por vía inhalada ha demostrado una mejoría significativa de los síntomas, la capacidad funcional y la disminución de la RVP en pacientes con HAP y EPOC28. Se administra en dosis de 30 μg/día repartidos en 6-8 tomas. También se evaluó su efi-cacia como tratamiento adyuvante en pacientes tratados con bosentán con mejoría de la capacidad funcional29. Su admi-nistración por vía oral no ha sido aún probada para su uso en HAP.
Inhibidores de la fosfodiesterasaEl óxido nítrico liberado en el endotelio vascular ejerce un importante efecto vasodilatador mediado por la producción de GMPc. Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (sildenafi-
TABLA 2F´rmacos utilizados en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
Grupo farmacológico Fármaco Dosis/
vía de administración Efectos adversos Indicación Nivel de evidencia/ grado de recomendación Comentario
Prostanoides Epoprostenol Inicio
1-2 ng/kg/min en infusión continua IV
Asociados al catéter (infecciones, disfunción)
Cefalea, rubefacción, náuseas, diarrea, dolor de mandíbula
CF-III
CF-IV
I-A
I-A
Aumento de la supervivecia
Efecto rebote (interrupción brusca)
Treprostinil Inicio a 1,25-2,5 ng/kg/min infusión SC
Asociados al catéter (infecciones, disfunción)
Cefalea, rubefacción, náuseas, diarrea, dolor de mandíbula
CF-III
CF-IV
I-B
IIa-C
En estudio por vía oral con buenos resultados
Dosis IV 4 veces superior a SCInicio a 1-2 ng/kg/min infusión IV
CF-III
CF-IV
IIa-C
IIa-C
Inhalada 4-aplicaciones/día CF-III
CF-IV
I-B
IIa-C
Iloprost Inhalada 6-9 aplicaciones/día (30 μg/día)
Rubefacción, dolor mandibular, cefalea
CF-III
CF-IV
I-A
IIa-C
Por vía IV probado en pequeños estudios con buenos resultados
Via oral aún pendiente de evaluación
Inhibidores de la fosfodiesterasa
Sildenafilo 20 mg 3 veces/día
Oral
Cefalea, rubefacción epistaxis CF-II
CF-III
CF-IV
I-A
I-A
IIa-C
A largo plazo beneficio en dosis superiores
Uso simultáneo con nitratos contraindicado
Tadalafilo 40 mg/día
Dosis única
Oral
Cefalea, rubefacción epistaxis CF-II
CF-III
CF-IV
I-B
I-B
IIa-C
Uso simultáneo con nitratos contraindicado
Antagonistas del receptor de endotelina
Bosentan Inicio 62,5 mg/2 veces/día
Objetivo
125 mg/2 veces/día
Oral
Edemas, anemia, cefalea, mareo CF-II
CF-III
CF-IV
I-A
I-A
IIa-C
Control de función hepática
Ambrisentan 5-10 mg/día
Dosis única
Oral
Edemas, congestión nasal, sinusitis
CF-II
CF-III
CF-IV
I-A
I-A
IIa-C
Menos interacciones
Menos efectos adversos
Antagonistas del calcio
Nifedipino 120-240 mg/día Hipotensión, edemas, taquicardia refleja (nifedipino), bloqueo AV (diltiazem)
CF-II
CF-III
I-C
I-C
Sólo en pacientes con respuesta vasodilatadora positiva
Amlodipino 20 mg/día
Diltiazem 240-720 mg/día
AV: auriculoventricular; CF: clase funcional; SC: subcutáneo; IV: intravenoso.
2632 Medicine. 2013;11(44):2625-33
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
lo, tadalafilo) disminuyen la degradación de GMPc poten-ciando el efecto vasodilatador del óxido nítrico. Sus principa-les efectos adversos se derivan de su acción vasodilatadora e incluyen cefalea, rubefacción y epistaxis.
Sildenafilo. Inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 5 por vía oral. Su administración en dosis de 20 mg tres veces al día ha demostrado una mejoría sintomática y de la capacidad funcional, sin embargo los beneficios a largo plazo solo se han demostrado con dosis superiores (80 mg tres veces al día). En la práctica clínica es frecuente la necesidad de titular las dosis hasta alcanzar dosis de 80 mg 3 veces al día30. La interrupción brusca del tratamiento puede asociarse con de-terioro significativo de la CF y está contraindicado su uso concomitante con nitratos por el alto riesgo de hipotensión grave1.
Tadalafilo. Su principal ventaja es su administración en do-sis única diaria. Aprobado para su uso en dosis de 40 mg/día, mejora la capacidad funcional y prolonga el tiempo de esta-bilidad clínica31.
Antagonistas del receptor de la endotelinaLa endotelina-1, a través de sus receptores ETA (músculo liso) y ETB (endotelio), ejerce su acción vasoconstrictora y estimula la proliferación celular. La estimulación del recep-tor ETB parece tener un efecto contrario vasodilatador.
Bosentán. Inhibidor de los receptores ETA y ETB aprobado para el tratamiento de los pacientes con HAP en CF II y los casos de HP asociados a cardiopatías congénitas y en situa-ción de Eisenmenger1,32,33. El tratamiento se debe iniciar con dosis de 62,5 mg 2 veces al día y doblar la dosis a las 4 sema-nas hasta alcanzar la dosis objetivo de 125 mg 2 veces la día1. Su eficacia en la mejoría de los parámetros hemodinámicos y ecocardiográficos, al igual que sobre los síntomas y la capa-cidad funcional, ha sido probada en varios ensayos clíni-cos32,33. Durante el tratamiento con bosentán deben monito-rizarse los parámetros de función hepática mensualmente. Pueden detectarse aumentos reversibles en los niveles de transaminasas en el 10-12% de los pacientes. Debe vigilarse además la aparición de edemas o anemia13,32,33.
Ambrisentán. Inhibidor selectivo del receptor ETA de ad-ministración oral indicado en el tratamiento de los pacientes en CF II-III1,34. Administrado en dosis 5-10 mg en monodo-sis ha demostrado un beneficio sostenido en la mejora de los síntomas y la CF, así como un retraso significativo de la fase de empeoramiento clínico34. Con respecto a bosentán, ofrece la ventaja de presentar menores interacciones farmacológicas y menores efectos adversos a nivel hepático.
Otros tratamientos no farmacológicos
Septostomía auricular con balónEl fundamento para el empleo de esta técnica se basa en el hecho de que los pacientes en situación de Eisenmenger y aquellos con HAP idiopática con foramen oval permeable
presentaban una supervivencia mayor. El objetivo es crear un shunt derecha-izquierda que permita descomprimir las cavi-dades derechas y aumentar la precarga ventricular izquier-da35. Puede considerarse como terapia puente al trasplante o tratamiento paliativo en pacientes en CF IV refractarios al tratamiento médico1.
TrasplanteLa HP es una enfermedad que, a pesar de los avances en el tratamiento médico, se asocia con un mal pronóstico. En un 10-25% de los pacientes la enfermedad avanza hacia estadios terminales. En el tratamiento de la HP se han realizado tan-to el trasplante cardiopulmonar como bipulmonar. Conviene individualizar cada caso, aunque en la mayoría de las situa-ciones se realiza un trasplante cardiopulmonar. La supervi-vencia a los 5 años es del 45-50%36.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía Importante Muy importante
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✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
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