BAB IPENDAHULUAN

1.1 Latar BelakangHipertensi pulmonal adalah suatu penyakit yang jarang didapat namun progresif oleh karena peningkatan resistensi vaskuler pulmonal yang menyebabkan menurunnya fungsi ventrikel kanan oleh karena peningkatan afterload ventrikel kanan. Hipertensi pulmonal primer sering didapatkan pada usia muda dan usia pertengahan, lebih sering didapatkan pada perempuan dengan perbandingan 2:1, angka kejadian pertahun sekitar 2-3 kasus per 1 juta penduduk, dengan mean survival dari awitan penyakit sampai timbulnya gejala sekitar 2-3 tahun. Dimana kejadian pada perempuan dua setengah kali lipat dibanding laki-laki. Pada kasus hipertensi pulmonal primer, penyakit ini diturunkan, atau terkait faktor genetik.Meski diakui, meluasnya penyakit hipertensi pulmonal saat ini kurang diketahui, namun diperkirakan sekitar 1-2 juta orang per tahun terdiagnosis menderita penyakit ini. Bahkan, angka yang sebenarnya diprediksi lebih tinggi mengingat diagnosis penyakit ini masih minim.(wanita ) Di Indonesia dan kawasan Asia Pasifik, hipertensi pulmonal kurang terdiagnosis dan kurang pengobatan antara lain faktor kurangnya kesadaran mengenai penyakit ini. Mereka yang menderita hipertensi pulmonal kebanyakan tidak terobati. Bahkan penderita tidak sadar bahwa mereka terkena penyakit berbahaya ini, tidak tahu tentang pengobatan yang dapat meningkatkan harapan hidup dan memberi kualitas hidup yang lebih baik.Di Indonesia dan kawasan Asia Pasifik, hipertensi pulmonal kurang terdiagnosis dan kurang pengobatan antara lain karena faktor kurangnya kesadaran mengenai penyakit ini. Mereka yang menderita hipertensi paru kebanyakan tidak terobati. Bahkan penderita tidak sadar bahwa mereka terkena penyakit berbahaya ini, tidak tahu tentang pengobatan yang dapat meningkatkan harapan hidup dan memberi kualitas hidup yang lebih baik. endala lain adalah banyak gejala yang dikaitkan dengan hipertensi paru ternyata tidak spesifik mengarah pada hipertensi paru, sehingga tak heran diagnosis penyakit ini kian sulit saja.Kriteria diagnosis untuk hipertensi pulmonal merujuk pada National Institute of Health; bila tekanan sistolik arteri pulmonalis lebih dari 35 mmHg atau mean tekanan arteri pulmonalis lebih dari 25 mmHg pada saat istirahat atau lebih 30 mmHg pada aktifitas dan tidak didapatkan adanya kelainan valvular pada jantung kiri, penyakit myokardium, penyakit jantung kongenital dan tidak adanya kelainan paru.

1.2 TujuanPada pembuatan makalah ini, penulis bertujuan untuk memberikan pengetahuan dan manfaat kepada pembaca mengenai penyakit hipertensi pulmonal ini, dimana selain itu penulisan makalah ini juga bertujuan untuk :a) Mengetahui dan memahami definisi hipertensi pulmonal.b) Mengetahui dan memahami etiologi hipertensi pulmonal.c) Mengetahui dan memahami patofisiologi hipertensi pulmonal.d) Mengetahui dan memahami manifestasi klinis yang dapat ditemukan pada pasien dengan hipertensi pulmonal.e) Mengetahui dan memahami pemeriksaan apa saja yang dipergunakan untuk menegakkan diagnosis pada pasien dengan hipertensi pulmonal.f) Mengetahui dan memahami penatalaksanaan pada pasien dengan hipertensi pulmonal.

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

2.1DefinisiHipertensi pulmonal adalah peningkatan resistensi vaskular pulmonal yang menyebabkan menurunnya fungsi ventrikel kanan oleh karena peningkatan afterload ventrikel kanan, dimana tekanan arteri pulmonalis lebih dari 25 mmHg saat beristirahat dan lebih dari 30 mmHg saat beraktivitas. Hipertensi pulmonal terbagi atas hipertensi pulmonal primer dan sekunder. Hipertensi pulmonal primer adalah hipertensi pulmonal yang tidak diketahui penyebabnya sedangkan hipertensi pulmonal sekunder adalah hipertensi pulmonal yang disebabkan oleh kondisi medis lain.(6)

2.2 Histologi Struktur Pembuluh DarahSistem vaskular darah terdiri atas jantung, arteri utama, arteriol, kapiler, venule, dan vena. Sistem vaskuler darah ini berfungsi untuk menyebarkan oksigen, bahan nutrisi, antibody dan hormon ke seluruh jaringan tubuh serta mengumpulkan karbondioksida dan produk limbah metabolik lain untuk dikeluarkan melalui organ ekskretoris. ArteriTiga kategori utama arteri adalah arteri elastis, arteri muskular, dan arteriol kecil. Diameter arteri secara berangsur mengecil setiap kali bercabang sampai pembuluh terkecil, yaitu kapiler.Arteri elastis adalah pembuluh paling besar di dalam tubuh. Diantaranya adalah trunkus pulmonal dan aorta serta cabang-cabang utamanya. Dinding pembuluh ini terutama terdiri atas serat elastis yang memberi kelenturan dan daya pegas selama aliran darah. Arteri elastis bercabang menjadi arteri berukuran sedang, yaitu arteri muskular yang merupakan pembuluh darah terbanyak di tubuh. Arteri muskular mengandung lebih banyak serat otot polos pada dindingnya. Arteriol adalah cabang terkecil sistem arteri. Dindingnya terdiri atas satu sampai lima lapisan serat otot polos.

Dinding arteri secara khas mengandung tiga lapisan tunika konsentris. Lapisan terdalam adalah tunika intima; terdiri atas endotel dan jaringan ikat subendotel di bawahnya. Lapisan tengah adalah tunika media, terutama terdiri atas serat otot polos yang mengitari lumen pembuluh. Lapisan terluar adalah tunika adventisia, terutama terdiri atas serat-serat jaringan ikat. Arteri muskular berukuran sedang juga memiliki sebuah pita berombak tipis dari serat elastis yang disebut lamina elastika interna yang bersebelahan dengan tunika intima. Pita lain terdiri atas serat-serat elastis berombak terdapat pada perifer tunika media, disebut sebagai lamina elastika eksterna. Vena Kapiler berangsur-angsur membentuk venul yang lebih besar; venul umumnya menyertai arteriol. Darah balik mula-mula mengalir ke dalam venule pascakapiler, kemudian ke dalam vena yang makin membesar. Untuk mudahnya, vena digolongkan sebagai kecil, sedang, dan besar. Dibandingkan arteri, vena lebih banyak, berdinding lebih tipis, berdiameter lebih besar, dan struktur bervariasi lebih besar.Vena ukuran kecil dan sedang, terutama di ekstremitas, memiliki katup. Saat darah mengalir ke arah jantung, katup terbuka. Saat akan mengalir balik, katup menutup lumen dan mencegah aliran balik darah. Darah vena diantara katup pada ekstremitas mengalir ke arah jantung akibat kontraksi otot. Katup tidak terdapat pada vena SSP, vena kava inferior atau superior, dan vena viscera.Dinding vena juga terdiri atas tiga lapisan, namun lapisan ototnya jauh lebih tipis. Tunika intima pada vena besar terdiri atas endotel dan jaringan ikat subendotel. Tunika media tipis dan tunika adventisia adalah lapisan paling tebal pada dindingnya.

Vasa VasorumDinding arteri dan vena yang lebih besar terlalu tebal untuk menerima nutrien langsung melalui difusi dari lumennya. Itulah sebabnya dinding pembuluh darah besar dipasok oleh pembuluh darahnya sendiri yang kecil, disebut vasa vasorum (pembuluh darah pada pembuluh darah). KapilerKapiler adalah pembuluh darah terkecil dengan diameter rata-rata 8 m, hampir sama dengan diameter eritrosit. Terdapat tiga jenis kapiler: kapiler kontinyu, kapiler bertingkap, dan sinusoid.Kapiler kontinyu paling umum dan ditemukan pada kebanyakan organ dan jaringan. Pada kapiler ini, sel-sel endotel saling menyambung membentuk lapisan yang utuh. Sebaliknya kapiler bertingkap memiliki lubang-lubang bulat atau fenestra (pori) pada sitoplasma sel endotel. Kapiler bertingkap demikian ditemukan dalam organ endokrin, usus halus, dan glomeruli ginjal.Sinusoid adalah pembuluh darah yang berjalan berkelok-kelok, tidak teratur dengandiameter yang jauh lebih besar dari kapiler lain. Sinusoid ditemukan di dalam hati, limpa, dan sumsum tulang. Tautan sel endotel jarang ada pada sinusoid, dan celah-celah lebar terdapat diantara sel endotel. Membran basalnya juga tidak utuh, bahkan kadang-kadang tidak ada pada sinusoid.(2) 2.3Sistem HemodinamikDarah yang kembali dari sirkulasi sitemik masuk ke atrium kanan melalui dua vena besar, vena kava, satu mengembalikan darah dari level di atas jantung dan yang lain dari level dibawah jantung. Tetes darah yang masuk ke atrium kanan telah kembali dari jaringan tubuh, di mana O2, telah diambil darinya dan CO2, ditambahkan kedalamnya. Darah yang terdeoksigenasi parsial ini mengalir dari atrium kanan kedalam ventrikel kanan, yang memompanya keluar menuju arteri pulmonaIis, yang segera membentuk dua cabang, satu berjalan ke masing-masing dari kedua paru. Karena itu, sisi kanan jantung menerima darah dari sirkulasi sistemik dan memompanya kedalam sirkulasi paru.

Figure 1. Sirkulasi paru dan sistemik dalamhubungannya dengan jantung

Figure 2, (a) Darah mengalir melalui jantung.Di dalam paru, tetes darah tersebut kehilangan CO2 ekstra dan menyerap pasokan segar O2, sebelum dikembalikan ke atrium kiri melalui vena pulmonalis yang dating dari kedua paru. Darah kaya O2, yang kembali ke atrium kiri ini selanjutnya mengalir kedalam ventrikel kiri, rongga pemompa yang mendorong darah keseluruh system tubuh kecuali paru; jadi, sisi kiri jantung menerima darah dari sirkulasi paru dan memompanya kedalam sirkulasi sistemik. Satuarteribesar yang membawadarahmenjauhiventrikelkiriadalah aorta.

Figure 3, (b) Kerja pompa ganda jantung. Sisi kanan jantung menerima darah miskin O, dari sirkulasi sistemik dan memompanya kedalam sirkulasi paru. Sisi kiri jantung menerima darah kaya O, dari sirkulasi paru dan memompanya ke dalam sirkulasi sistemik. Perhatikan jalur-jalur parallel aliran darah melalui organ-organ sistemik. (Volume relative darah yang mengalir melalui masing-masing organ tidak digambar sesuai skala).Aorta bercabang-cabang menjadi arteri-arteri besar yang mendarahi berbagai organ tubuh. Berbeda dari sirkulasi paru, di mana semua darah mengalir ke paru, sirkulasi sistemik dapat di pandang sebagai suatu rangkaian jalur sejajar. Sebagian dari darah yang dipompa oleh ventrikel kiri mengalir keotot, sebagian keginjal, sebagian ke otak, dan sebagainya. Karena itu, keluaran ventrikel kiri terdistribusi sedemikian sehingga setiap bagian tubuh menerima darah segar; darah arteri yang sama tidak mengalir dari organ ke organ. Karena itu, tetes darah yang kita telusuri mengalir hanya ke satu organ sistemik. Sel-sel jaringan di dalam organ tersebut menyerap O2, dari darah dan menggunakannya untuk mengoksidasi nutrient untuk menghasilkan energi; dalam prosesnya, sel jaringan membentuk CO2, sebagai produk sisa yang ditambahkan ke dalam darah. Tetesan darah, yang sekarang hilang kandungan O2nya sebagian dan mengalami peningkatan kandungan CO2, kembali ke sisi kanan jantung, yang kembali memompanya ke paru.(1)

2.4EpidemiologiAngka kejadian HP belum jelas. Beberapa laporan menyebutkan angka kejadian mendekati 0,2% dari seluruh anak yang menderita kelainan jantung, sementara laporan lain memperkirakan 1,6%. Penelitian di Amerika memperkirakan 1-2 kasus baru tiap 1 juta populasi dengan rasio jenis kelamin laki-laki : perempuan 1,8:1.(6)

2.5EtiologiHipertensi pulmonal berdasarkan penyebabnya dibagi menjadi 2 kategori yaitu hipertensi pulmonal primer dan hipertensi pulmonal sekunder. Klasifikasi menurut simposium hipertensi pulmonal Dana Point Meeting California hipertensi pulmonal dibagi lagi menjadi beberapa kelompok sebagai berikut :

TipeKeteranganEtiologi

Tipe 1.aHipertensi arteri pulmonalis (Hipertensi Arteri Pulmonal Idiopatik)Idiopatik, genetik, induksi obat dan racun, penyakit jaringan ikat, infeksi HIV, hipertensi portal, penyakit jantung kongenital, scistosomiasis, anemia hemolitik kronis, autoimun

Tipe 1.bPenyakit hipertensi veno- pulmonalObstruksi vena besar paru oleh karena penyakit fibrosis (fibrosis mediastinum, tumor, sarkoidosis, histiositosis)

Tipe 2Hipertensi pulmonal dengan kelainan jantung kiriDisfungsi sistolik, disfungsi diastolik, penyakit valvular

Tipe 3Hipertensi pulmonal dengan kelainan paru-paru/hipoksiaCOPD, penyakit paru interstisial, penyakit paru dengan gabungan dari kelainan restriktif dan obstruktif, sleep upnea disease, gangguan hipoventilasi alveolar

Tipe 4Hipertensi pulmonal dengan tromboemboli kronisOklusi trombotik proksimal, oklusi trombotik distal oleh karena benda asing

Tipe 5Hipertensi dengan multifaktorialGangguan mieloproliferatif dan splenektomi, vaskulitis, gangguan tiroid, tumor, gagal ginjal kronis

Sementara itu, WHO mengusulkan klasifikasi fungsional hipertensi pulmonal dengan memodifikasi klasifikasi fungsional dari New York Heart Association system.(4)

2.6Faktor ResikoDari klasifikasi yang telah digambarkan pada etiologi jelas bahwa berbagai faktor resiko dapat berkembang menjadi hipertensi pulmonal berat dan oleh karenanya dapat dianjurkan skrining dari bagian populasi terpilih untuk terjadinya hipertensi pulmonal atau penyakit vaskular pulmonal. Pada simposium WHO, level resiko disertai dengan masing-masing kondisi yang dinilai pada beberapa pembagian, antara lain :a. Hubungan dengan obat-obatan AnoreksigenHubungan antara anoreksigen dan hipertensi pulmonal awalnya diobservasi pada tahun 1960an saat epidemik HPP di Eropa karena pemakaian aminorex fumarate. Studi hipertensi (IPPHS) mendemonstrasikan hubungan kuat antara HAP dan obat anoreksik. Derifat Fenfluramine adalah suatu inhibitor poten uptake serotonin (5-HT). Aminorex fumarate (2-amino-5-phenyl-2-Oxazoline, derivat katekolamin), aksinya meliputi pelepasan norepinephrine pada ujung saraf bebas dan meningkatkan kadar serotonin serum. Sehingga terjadi proliferasi atau pertumbuhan sel-sel otot polos arteri paru. Penggunaan obat ini meningkatkan kasus HPP, tergantung dosis dan lama pemakaian. Methamphetamine dan CocaineMethamphetamine dan cocain dilaporkan meningkatkan insiden hipertensi pulmonal. Pada studi autopsi 20 perokok cocain berat, 4 (20%) paru menunjukkan hipertropi medial arteri paru. Mekanisme terjadinya hipertrofi arteri ini masih belum jelas.b. Hubungan dengan lingkungan HipoksiaHipoksia menginduksi vasodilatasi vena-vena sistemik tetapi menginduksi vasokonstriksi pada vaskuler paru. Respon vaskuler paru terhadap hipoksia berbeda dengan sirkulasi sistemik untuk mengoptimalkan hubungan antara ventilasi dan perfusi. Hipoksia akut diregulasi oleh produk-produk endotel (seperti endotelin-1 dan serotonin) dan memediasi perubahan aktivitas kanal ion pada selsel otot polos arteri paru. Hipoksia akut menyebabkan perubahan yang reversible pada tonus vaskuler paru, sedangkan hipoksia kronik menyebabkan remodeling struktur, proliferasi sel-sel otot polos vaskuler, migrasi dan peningkatan deposisi matrik vaskuler.c. Hubungan dengan kelainan genetik2 gen dalam kelompok reseptor famili TGF-b mempunyai hubungan yang kuat dengan familial hipertensi pulmonal. Gen bone morphogenetic receptor type 2 (BMPR2), memodulasi pertumbuhan sel-sel vaskuler dengan mengaktivasi jalur intraseluler. Dalam keadaan normal BMP menekan pertumbuhan sel otot polos vaskuler. Lebih dari 45 mutasi yang berbeda BMPR2 telah diidentifikasi pada familial hipertensi arterial pulmonal. BMPR2 adalah suatu komponen reseptor pada sel otot polos vaskuler heteromerik, bagian dari transforming growth factor. Mutasi eksonik pengkodean gen BMPR2, yang berpengaruh pada suatu aberasi transduksi sinyal pada sel otot polos vaskuler paru sehingga menimbulkan proliferasi sel. Mutasi BMPR2 telah diidentifikasi 50%-90% pasien dengan diagnosis HAPF, 25% pada pasien HPP dan 15 % pada pasien HAP sehubungan penggunaan fenfluramine. Jenifer R et al menemukan bahwa 27 % pasien HPP dengan mutasi BMPR2. R. Souza et al, 2008, pasien dengan mutasi BMPR2 signifikan lebih cepat timbul gejala dibandingkan dengan tanpa mutasi BMPR2.d. Sirosis HepatisSirosis hepatis dapat menyebabkan hipertensi pulmonal karena substansi seperti prostasiklin, tromboksan A2, endotelin 1, nitrous oxide tidak termetabolisme di hati, sehingga masuk ke dalam paru dan menyebabkan perubahan anatomis pada vaskular paru. Perubahan terjadi pada tunika intima, dimana nantinya vaskular paru tidak dapat berdilatasi yang menyebabkan meningkatnya tahanan dari arteri paru-paru.e. Infeksi HIVHubungan HIV dan hipertensi pulmonal pertama kali dijabarkan oleh Kim dkk pada 1987. Faktor resiko pada penderita dihubungkan dengan penggunaan obat intravena, infeksi paru berulang, tromboemboli vena dan disfungsi ventrikel kiri. Patofisiologi secara pasti masih belum diketahui, dan masih belum diperoleh bukti virus HIV secara langsung dapat menginfeksi endotel arteri pulmonalis. Kemungkinan lain yang paling mungkin adalah adanya infeksi yang menyebabkan proses inflamasi yang merangsang pelepasan leukosit dan trombosit dan juga merangsang fibrinogen yang akan memicu pembekuan darah dan memicu adanya trombosis pada pembuluh darah.(3,5)

2.7PatogenesisPATHWAY OF PULMONAL ARTERIAL HYPERTENSIONKerusakan/sumbatan jaringan Vaskuler paruPeningkatan aliran darah

Peningkatan tekanan arteri pulmonal

Tahanan Vaskular pulmonal meningkat Kontriksi arteri pulmonalPenurunan jaringan vaskular pulmo

Peningkatan tahanan dan tekanan pulmonal

Nyeri dada midsternumOverload ventrikel kanan

Hipertrofi ventrikel kanan

Gangguan pola tidurKegagalan ventrikel kanan

Gangguan sirkulasi CO2

Gangguan Transport darah non O2 dari partikel Kanan jantung ke paru Gagal jantung kanan

Gangguan difusi O2Gangguan pertukaran gas

Sesak nafas (dyspneu)AnsietasIntoleransi aktifitas

Arteri pulmonalis normal merupakan suatu struktur complaint dengan sedikit serat otot, yang memungkinkan fungsi pulmonary vaskuler bed sebagai sirkuit yang low pressure dan high flow. Gambaran patologi vaskuler pada HPP tidak patognomonis untuk kelainan ini, karena menyerupai arteriopati pada hipertensi pulmonal dari berbagai macam penyebab. Kelainan vaskuler HPP mengenai arteri pulmonalis kecil dengan diameter 4-10 mm dan arteriol, berupa hiperplasia otot polos vaskuler, hiperplasia intima, dan trombosis in situ. Progresif dan penipisan arteri pulmonalis, yang secara gradual meningkatkan tahanan pulmonal yang pada akhirnya menyebabkan strain dan gagal ventrikel kanan Pada stadium awal HPP, peningkatan tekanan arteri pulmonalis menyebabkan peningkatan kerja ventrikel kanan dan terjadinya trombotik arteriopati pulmonal. Karakteristik dari trombotik arteriopati pulmonal ini adalah trombosis insitu pada muskularis arteri pulmonalis. Pada stadium lanjut, dimana tekanan pulmonal meningkat secara terus menerus dan progresif, lesi berkembang menjadi bentuk arteriopati fleksogenik pulmonal yang ditandai dengan hipertrofi media, fibrosis laminaris intima konsentrik, yang menggantikan struktur endotel pulmonal normal. Secara patologi HPP dapat dikelompokan dalam 3 subtipe:1. Fleksogenik arteriopati primer (30-60 %)Secara patologi fleksogenik adalah disorganisasi kapiler pulmonal. Lesi fleksiform merupakan suatu bentuk hipertensi pulmonal berat, kelainan ini ditemui pada pasien yang mempunyai komponen genetik, dimana 7 % adalah familial.

Gambar 1. Lesi Fleksogenik2. Tromboemboli arteriopati (45-50%)Secara patologi subtipe ini ditandai dengan fibrosis eksentrik tunika intima dan gambaran rekanalisasi thrombosis insitu (jaringan dan septum dalam lumen arterial).Subtipe tromboemboli hipertensi pulmonal terdapat 2 bentuk : bentuk makro tromboemboli, yang biasanya ditemukan pada hipertensi pulmonal sekunder dan berisi gumpalan besar ditengah lumen, dan kedua bentuk mikrotromboemboli dengan thrombus di distal yang menyumbat pembuluh-pembuluh darah kecil.

Gambar 2. Tromboemboli Arteriopati

3. Oklusi vena pulmonalisBentuk yang jarang didapat, disebabkan oleh penipisan tunika intima vena pulmonalis.

Gambar 3. Oklusi Vena Pulmonalis

Ketidakseimbangan Mediator-mediator Vasoaktifa. Prostasiklin dan Tromboksan A2Prostasiklin dan tromboksan A2 merupakan metabolit asam arakidonat utama selsel endotel dan sel-sel otot polos. Prostasiklin merupakan vasodilator poten, menghambat agregasi trombosit dan antiproliferatif, sedangkan tromboksan A2 merupakan vasokonstriktor poten. Pada hipertensi pulmonal keseimbangan kedua molekul ini lebih banyak pada tromboksan A2. Prostasiklin sintase adalah enzim yang merangsang produksi prostasiklin, jumlahnya menurun pada arteri-arteri pulmonal pada pasien hipertensi pulmonal terutama HPP.b. Endotelin-1Endothelin-1 (ET-1) adalah suatu vasokonstriktor poten dan memiliki aktifitas mitogenik pada sel-sel otot polos arteri. Peningkatan kadar ET-1 plasma dan dinding vaskuler pada pasien IPAH. Endothelin-1 (ET-1) adalah suatu asam amino peptide yang dihasilkan oleh enzim konverting endothelium pada sel-sel endotel. Kadar endotelin meningkat pada pasien PAH dan klirennya berkurang pada vaskuler paru. Endotelin beraksi pada 2 reseptor yang berbeda. Reseptor ETA pada sel otot polos vaskuler dan Reseptor ETB pada sel otot polos vaskuler dan sel endotel vaskuler paru. Kedua reseptor menyebabkan proliferasi sel otot polos vaskuler. Kadar ET-1 Plasma berkorelasi dengan beratnya PAH dan prognosis.c. Nitrik OksidaNitric oxide (NO) adalah vasodilator poten, penghambat aktivasi platelet dan penghambat proliferasi sel otot vaskuler. NO dihasilkan sel endotel dari arginin oleh NO sintase, menimbulkan efek vasodilatasi melalui mekanisme yang komplek dengan cGMP. cGMP mengaktifkan cGMP kinase, menyebabkan terbukanya kanal K+ membran sel, sehingga ion K+ keluar, membran depolarisasi dan menghambat kanal Ca2+. Menurunnya Ca2+ masuk dan menurunnya pelepasan Ca2+ sarkoplasma menyebabkan vasodilatasi. Phosphodiesterase-5 (PDE-5), salah satu enzim PDE yang memecah cGMP. Pasien dengan HPP terbukti menurunnya NO sintase, sehingga timbul vasokonstriksi dan proliferasi sel. NO berkontribusi dalam menjaga fungsi dan struktur vaskuler dalam keadaan normal.d. SerotoninSerotonin (5-hydroxytryptamine=5-HT) adalah vasokonstriktor yang meningkatkan hiperplasia dan hipertrofi otot polos. Peningkatan serotonin plasma telah dilaporkan pada pasien HPP, yang menyebabkan vasokonstriksi. Mekanisme seretonergik yang berimplikasi pada PAH. Konsumsi dekfenfluramin, terjadi peningkatan release serotonin dan terhambat reuptake oleh platelet.e. AdrenomedulinAdrenomedulin mendilatasi vena-vena pulmonalis, meningkatkan aliran darah paru dan disintesa sel-sel paru normal. Kadar dalam plasma meningkat pada pasien HPP, kadar adrenomedulin plasma berkorelasi dengan tekanan rata-rata atrium kanan, tahanan vaskuler paru, dan tekanan arteri paru rata-rata.f. Vasoactive Intestinal PeptideVasoactive Intestinal Peptide (VIP) merupakan vasodilator sistemik poten, menurunkan tekanan arteri pulmonal dan tahanan vaskuler pulmonal pada rabbit dan manusia, juga menghambat aktifasi platelet, dan proliferasi sel otot polos. Studi baru baru ini melaporkan penurunan kadar VIP pada pasien HP.g. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)Hipoksia akut dan kronik, produksi VEGF meningkat dan yang mana reseptornya, VEGF reseptor-1 dan VEGF-2 pada paru-paru.

Hipertensi pulmonal dapat menyebabkan pengerasan pembuluh darah di dalam paru. Hal ini memperberat kerja jantung dalam memompa darah ke paru. Lama-kelamaan pembuluh darah yang terkena akan menjadi kaku dan menebal, hal ini akan menyebabkan tekanan dalam pembuluh darah meningkat dan aliran darah juga terganggu. Ventrikel kanan jantung membesar sehingga menyebabkan suplai darah dari jantung ke paru berkurang, keadaan yang disebut dengan gagal jantung kanan. Sejalan dengan hal tersebut, maka aliran darah ke jantung kiri juga menurun sehingga darah membawa kandungan oksigen yang kurang dari normal untuk mencukupi kebutuhan tubuh terutama pada saat melakukan aktivitas. Biasanya pasien mengeluh jantung sering berdebar dan sering berkeringat meskipun tidak beraktivitas.(3,5)

2.8Pemeriksaan FisikPemeriksan fisik pada HPP sering tidak spesifik untuk menegakan diagnosis, namun dapat membantu meniadakan berbagai penyebab lain dari hipertensi pulmonal (sekunder). Pemeriksaan fisik paru biasanya normal. Gejala lebih awal dan atau temuan tunggal hanyalah aksentuasi komponen pulmonal pada bunyi jantung 2 (P2) hampir 90 %. Peninggian suara P2 dihasilkan dari peningkatan kekuatan penutupan katup pulmonal karena respon peningkatan tekanan arteri pulmonal pada saat diastolik. Temuan fisik tambahan sehubungan dengan HP merefleksikan pengaruh HP pada jantung dan organ lainnya. Paling banyak pada pasien berkembang menjadi trikuspid regurgitasi dalam beberapa derajat karena tekanan overload pada ventrikel kanan. Pembesaran ventrikel kanan, pulsasi vena jugularis meningkat bila terjadi overload cairan dan/atau gagal jantung kanan. Hepatomegali mungkin timbul, asites dan retensi cairan di perifer.(3)

2.9Manifestasi KlinikHipertensi pulmonal sering timbul dengan gejala-gejala yang tidak spesifik. Gejala-gejala itu sukar untuk dipisahkan sehubungan dengan penyebab apakah, dari paru atau dari jantung (primer atau sekunder), kesulitan utama adalah gejala umumnya berkembang secara gradual. Gejala yang paling sering adalah dispnea saat aktifitas 60%, fatique 19% dan sinkop 13%, yang merefleksikan ketidakmampuan menaikan curah jantung selama aktifitas. Angina tipikal juga dapat terjadi meskipun arteri koroner normal tetapi disebabkan oleh karena stretching arteri pulmonalis atau iskemia ventrikel kanan. Gejala dan tanda dari hipertensi pulmonal di kelompokan pada tabel berikut :

SymptomsSign

Dyspnea saat aktivitasDistensi vena jugular

Kelelahan Impuls ventrikel kanan yang cepat

SinkopMenekankan komponen katup pulmonal (P2)

Nyeri dada anginaTerdengar suara jantung ketiga (S3)

HemoptisisMurmur insufisiensi trikuspid

Fenomena RaynaudHepatomegali

Edema perifer

Selain itu hemoptisis akibat pecahnya pembuluh darah paru juga bisa terjadi, yang akan berpotensi menyebabkan batuk darah. Kelainan terdeteksi pada pemeriksaan fisik cenderung lokal pada sistem kardiovaskular. Pemeriksaan yang seksama sering mendeteksi tanda-tanda hipertensi pulmonal dan hipertrofi ventrikel kanan. Temuan pada pemeriksaan paru-paru yang tidak spesifik tetapi dapat menunjukan penyebab yang mendasari hipertensi pulmonal. Sebagai contoh, mengi dapat didiagnosis PPOK, dan basilar crackles mungkin menunjukan adanya penyakit paru-paru interstisial.(3)

2.10DiagnosaUntuk mendiagnosa hipertensi pulmonal, dokter dapat melakukan satu atau lebih tes untuk mengevaluasi kerja jantung dan paru-paru pasien. Hal ini termasuk X-ray di daerah dada untuk menunjukan pembesaran dan ketidaknormalan pembuluh darah paru-paru, ekokardiogram yang menunjukan visualisasi jantung, mengukur besar ukuran jantung, aliran darah, dan mengadakan pengukuran tidak langsung terhadap tekanan di pembuluh paru-paru. a. EkokardiografiPada pasien yang secara klinis dicurigai hipertensi pulmonal, untuk diagnosis sebaiknya dilakukan ekokardiografi. Ekokardiografi adalah modalitas diagnostik untuk evaluasi atau eklusi penyebab HP sekunder (seperti gagal ventrikel kiri, penyakit jantung katup, penyakit jantung kongenital dengan shunt sistemikpulmonal dan disfungsi diastolik ventrikel kiri). Disamping itu untuk menentukan beratnya hipertensi pulmonal serta prognosisnya. Namun demikian ekokardiografi saja tidak cukup adekuat untuk konfirmasi definitif ada atau tidaknya hipertensi pulmonal. Untuk itu direkomendasikan untuk kateterisasi jantung. Penilaian yang dapat dilakukan pada pasien dengan hipertensi pulmonal antara lain : Ukuran ventrikel kanan Volume diastolik ventrikel kanan/ventrikel kiri Kontraktilitas ventrikel kanan Efusi pericardial Ukuran vena kava inferior Regurgitasi trikuspid Kecepatan pengisian diastolik awal ventrikel kiri

b. EletrokardiografiGambaran tipikal EKG pada pasien hipertensi pulmonal sering menunjukan pembesaran atrium dan ventrikel kanan, strain ventrikel kanan, dan pergeseran aksis ke kanan, yang juga memiliki nilai prognostik. Kelainan EKG saja bukanlah indikator yang sensitif untuk penyakit vaskuler paru. Penggunaan perubahan EKG sebagai marker progresi penyakit dan atau respon terapi belum ada dilaporkan.

Gambar 4. EKG Pasien Hipertensi PulmonalElektrokardiogram menunjukan perubahan pada hipertrofi ventrikel kanan (panah panjang) dengan regangan pada pasien dengan hipertensi paru primer. Deviasi sumbu kanan (panah pendek), peningkatan amplitudo gelombang P pada lead II (panah hitam), dan tidak lengkap blok cabang berkas kanan (kanan putih) yang sangat spesifik tetapi tidak memiliki kepekaan untuk mendeteksi hipertrofi ventrikel kanan.

c. Radiografi TorakKarena radiografi torak adalah noninvasif dan tidak mahal, pasien dengan sesak yang tidak jelas biasanya di skrining dengan radiografi torak. Ro torak sama pentingnya sebagai first-line tes skrining pada pasien PAH untuk melihat penyebab sekunder, seperti penyakit interstisial paru dan kongesti vena-vena paru. Hampir 85 % terdapat kelainan Radiografi torak pada HP, seperti pembesaran ventrikel kanan dan/atau atrium kanan, dilatasi arteri pulmonal.

Gambar 5. Radiografi Torak Pasien Hipertensi Pulmonal

d. Tes Fungsi ParuPengukuran kapasitas vital paksa (FVC) saat istrahat, volume ekspirasi paksa 1 detik (FEV1), ventilasi volunter maksimum (MVV), kapasitas difusi karbon monoksida, volume alveolar efektif, dan kapasitas paru total adalah komponen penting dalam pemeriksaan HP, yang dapat mengidentifikasi secara signifikan obstruksi saluran atau defek mekanik sebagai faktor kontribusi hipertensi pulmonal. Tes fungsi paru juga secara kuantitatif menilai gangguan mekanik sehubungan dengan penurunan volume paru pada hipertensi pulmonal.

e. CT Scan CT scan dilakukan hanyalah untuk membedakan apakah primer atau sekunder. Tanpa zat kontras, untuk menilai parenkim paru seperti bronkiektasi, emfisema, atau penyakit interstisial. Dengan zat kontras untuk deteksi dan atau melihat penyakit tromboemboli paru.

f. Kateterisasi JantungKateterisasi jantung kanan dengan mengukur hemodinamik pulmonal adalah gold standard untuk konfirmasi PAH. Dengan definisi hipertensi pulmonal adalah tekanan PAP 25 mHg pada saat istrahat, atau 30 mmHg pada saat aktifitas. Kateterisasi membantu diagnosis dengan menyingkirkan etiologi lain seperti penyakit jantung kiri dan memberikan informasi penting untuk prognostik hipertensi pulmonal. Yang dapat diukur pada pemeriksaan dengan kateterisasi antara lain : Systemic arterial pressure (BP) and Heart Rate (HR) Right atrial pressure (RAP) Right ventricular pressure (RVP) Pulmonary artery pressure (PAP) Pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) Cardiac output and index Pulmonary vasoreactivity Systemic and pulmonary arterial oxygen saturationHemodinamik adalah prognostik untuk HPP, nilai prognostik pengukuran hemodinamik bila RAP < 10 mmHg, angka harapan hidup 50 bulan bila tidak mendapat terapi vasodilator, sedangkan bila RAP 20 mmHg harapan hidupnya kurang dari 3 bulan.

g. Tes VasodilatorVasoreaktifitas adalah suatu bagian penting untuk evaluasi pasien HAP, pasien yang respon dengan vasodilator terbukti memperbaiki survival dengan menggunakan blok kanal kalsium (CCB) jangka panjang. Definisi respon (European Society of Cardiology consensus) adalah penurunan rata-rata tekanan arteri pulmonal paling < 10 mm Hg dengan peningkatan kardiak output. Tujuan primer tes vasodilator adalah untuk menentukan apakah pasien bisa diterapi dengan CCB oral.

h. Tes Berjalan 6 MenitPemeriksaan yang sederhana dan tidak mahal untuk keterbatasan fungsional pasien HP adalah dengan tes ketahanan berjalan 6 menit (6WT). Ini digunakan sebagai pengukur kapasitas fungsional pasien dengan sakit jantung, memiliki prognostik yang signifikan dan telah digunakan secara luas dalam penelitian untuk evaluasi pasien HP yang diterapi. 6WT tidak memerlukan ahli dalam penilaian.

i. Biopsi paruJarang dilakukan karena sangat riskan pada pasien hipertensi pulmonal, biopsi paru di indikasikan bila pasien yang diduga HPP, dengan pemeriksaan standar tidak kuat untuk diagnosis definitif.j. LaboratoriumPasien-pasien yang diduga hipertensi pulmonal harus dilakukan pemeriksaan laboratorium standar untuk dispnea, yang meliputi pemeriksaan analisa gas darah, pemeriksaan kimia dan darah lengkap. Pemeriksaan HIV direkomendasikan pada pasien dengan faktor resiko. Dilaporkan bahwa hipertensi pulmonal sehubungan dengan infeksi HIV 100 kali lebih sering dibandingkan dengan IPAH. Tes fungsi hati juga harus dilakukan untuk eklusi suatu hipertensi portopulmonal disamping untuk pemberian terapi.(4)

2.11PenatalaksanaanTahanan vaskuler paru secara dramatis meningkat pada saat latihan atau aktifitas pada pasien HP, dan pasien sebaiknya harus memperhatikan dan membatasi aktifitas yang berlebihan. Pemberian oksigen untuk mengatasi sesak nafas dan hipoksia, saturasi oksigen dipertahankan diatas 90 %. Penggunaan digoksin saat ini masih kontroversial, karena belum ada data terhadap keuntungan dan kerugian penggunaan digoksin pada HPP. Penggunaan diuretik untuk mengurangi sesak dan edema perifer, dapat bermanfat untuk mengurangi kelebihan cairan terutama bila ada regurgitasi trikuspidal. Timbulnya trombosis in situ, gagal jantung kanan dan stasis vena meningkatkan resiko terjadinya tromboemboli paru. Perbaikan survival telah dilaporkan dengan antikoagulan oral, warfarin 1,5-2,5 mg dengan target INR 1,8. Telah banyak penelitian untuk pengobatan hipertensi pulmonal yang dilakukan : golongan vasodilator, prostanoid, NO, penghambat phosfodiestrase, antagonis reseptor endotelin dan anti koagulan.1. Calcium-Channel Blocker (CCB)Penggunaan CCB telah banyak diteliti dan digunakan sebagai terapi HPP, perbaikan terjadi kira-kira 25-30 % kasus terutama pada pasien yang tes vasodilator akut positif. Rich dkk 1992, melaporkan hasil studi prospektif non random, pasien yang respon tes vasodilator akut positif diterapi dengan CCB dosis tinggi selama 5 tahun. Survival 1 tahun, 3 tahun, dan 5 tahun adalah 94%, 94%, dan 94%. Sementara pasien yang tidak respon 68%, 47%, dan 38%. Ogata et al 1993, melakukan terapi kombinasi antikoagulan dan vasodilator, 7 pasien diterapi dengan antikoagulan warfarin + vasodilator, 3 dengan isoproterenol, dan 4 dengan nifedipine. Survival 5 tahun signifikan lebih tinggi pada kelompok dengan antikoagulan + vasodilator (57%) dibanding yang lain 15%. Nifedipine (120-240 mg/hari) atau diltiazem (540-900 mg/hari) merupakan agen yang paling sering digunakan, sementara verepamil menimbulkan efek inotropik negative. Efek samping yang bermakna seperti hipotensi yang mengancam hidup pasien dengan fungsi ventrikel kanan yang berat. 2. ProstanoidTelah terbukti bahwa defisiensi prostasiklin berkontribusi dalam patogenesis HPP. Christman et al melaporkan defisiensi prostasiklin pada HPP. Tuder et al memperlihatkan penurunan prostasiklin sintase paru pada pasien HPP berat. Studi klinis membuktikan bahwa terapi jangka lama dengan analog prostasiklin eksogen menguntungkan pada pasien dengan HP sedang sampai berat.a. EpoprostenolEpoprostenol iv pertama kali disetujui oleh FDA untuk terapi hipertensi pulmonal pada tahun 1995. Pemakaian epoprostenol jangka panjang memperbaiki hemodinamik, toleransi latihan, klas fungsional NYHA, dan survival rate penderita HP. Epoprostenol tidak stabil pada suhu kamar, harus dilindungi selama pemberian infus, half- life pendek dalam aliran darah (< 6 min), tidak stabil pada pH asam, dan tidak bisa secara oral. Dimulai dengan dosis (1-2 ng/kg/min), dan secara perlahan dititrasi 1-2 ng/kg/min, sampai (20 ng/kg/min atau 40 ng/kg/min). Dalam suatu trial prospektif, multisenter, random, dengan kontrol selama 12 minggu, infus epoprostenol secara kontinua ditambah dengan terapi konvensional (vasodilator oral, antikoagulan, dsb) dibanding dengan hanya terapi konvensional sebagai kontrol pada 81 orang pasien HPP fungsional klas III dan IV. Kapasitas latihan (6WT) 41 pasien yang diterapi dengan epoprostenol (rata-rata 362m, sebelumnya 315m), dan penurunan pada terapi konvensional saja (sebelumnya 270m dan setelahnya 204m; p < 0.002). Perbaikan kualitas hidup pada pasien dengan terapi epoprostenol (p < 0.01), perbaikan hemodinamik, perubahan tekanan arteri pulmonal rata-rata (mPAP) -8% dibandingkan terapi konvensional +3% dan perubahan rata-rata tahanan vaskuler paru (mPVR) adalah -21% dengan epoprostenol dan +9% pada kontrol. Shapiro et al and McLaughlin et al menggambarkan keberhasilan pada pasien dengan terapi infus kontinua epoprostenol setelah follow-up selama 36,3 bulan, perbaikan fungsional klas,toleransi latihan dan hemodinamik. Efek samping yang sering pada terapi epoprostenol meliputi sakit kepala, flushing, jaw pain, diarrhea, nausea, rash eritematosus, dan nyeri muskuloskeletal. penggunaan klinik. Iloprost inhalasi mempunyai efek vasodilator yang lebih poten dibandingkan dengan NO inhalasi. Illoprost inhalasi mempunyai aksi yang lebih pendek sehingga pemberiannya bisa 6 sampai 9 kali sehari. Penelitian selama 3 bulan pada 19 pasien HP dengan berbagai sebab, iloprost inhalasi dengan dosis 50-200 g perhari (6-12 kali inhalasi perhari), terbukti memperbaiki fungsional klas, kapasitas latihan dan hemodinamik paru. Pada penelitian lain, penelitian selama 1 tahun, tanpa kontrol pada 24 pasien dengan aerosol iloprost dosis 100-150 g dalam 6-8 kali pemberian perhari terbukti memberikan hasil yang sama. Suatu penelitian random, double-blind, placebokontrol, multisenter di Eropah(30), sebanyak 203 pasien HPP, dengan dosis illoprost 250 g atau 500 g perhari dalam 6-9 kali pemberian, terbukti perbaikan 6WT 59 meter dan perbaikan fungsional klas, perbaikan kualitas hidup (p < 0.05) dibandingkan dengan kelompok kontrol.b. BeraprostBeraprost adalah analog prostasiklin secara kimia stabil dan aktif untuk oral. Diabsorbsi secara cepat dalam keadaan puasa, konsentrasi puncak tercapai setelah 30 menit dan half life 35-40 menit setelah pemberian. Sejak tahun 1995, beraprost telah digunakan sebagai terapi di Jepang. Dalam suatu studi retrospektif, Nagaya et al melaporkan perbaikan kualitas hidup 24 pasien HPP dengan beraprost dibandingkan dengan 34 pasien dengan terapi konvensional. 2 studi random, double-blind, kontrol placebo beraprost pada HPP. Studi pertama selama 12 minggu, 130 orang pasien dengan NYHA fungsional klas II dan III Beraprost (dosis rata-rata 80 mg po qd) memperbaiki kapasitas latihan dan 6 WT 45 m pada pasien HPP. Studi kedua evaluasi efek beraprost pada pasien HPP, dengan 116 pasien fungsional klas II dan III, selama 12 bulan, double-blind, random, kontrol plasebo. Hasil studi ini menunjukan perlambatan progresifitas penyakit selama 6 bulan, perbaikan ketahanan 6 WT dibandingkan placebo. Tidak ada perubahan yang signifikan terhadap hemodinamik pulmonal.

3. Antagonis Reseptor EndotelinPada penelitian terakhir Antagonis reseptor Endotelin efektif dalam mengobati hipertensi pulmonal, karena banyaknya bukti peranan patogenik endotelin-1 pada hipertensi pulmonal. Endothelin-1 adalah suatu vasokonstriktor yang poten, dan mitogen pada otot polos yang menyebabkan meningkatnya tonus vaskuler dan hipertrofi vaskuler paru. Dalam studi kontrol kecil pasien IPAH, konsentrasi endothelin plasma berkorelasi dengan PAP and PVR, berkorelasi juga dengan kapasitas latihan.a. BosentanPenelitian pertama, random, double-blind, control-placebo, multisenter (2 di US dan 1 di Perancis), menilai efek bosentan terhadap kapasitas latihan dan hemodinamik kardiopulmonal, menilai keamanan dan tolerabilitas pada pasien HPP berat(31). Sebanyak 32 pasien mendapatkan bosentan dan plasebo (2:1 ratio). Bosentan 62.5 mg bid selama 4 minggu, dilanjutkan sampai dosis 125 mg bid. Setelah 12 minggu kelompok terapi bosentan perbaikan ketahanan 6 WT sampai 70 m, dimana tidak ada perubahan dengan plasebo. Perbaikan hemodinamik kardiopulmonal dan penurunan signifikan PVR, penurunan mPAP, penurunan tekanan rata-rata atrium kanan. Dibandingkan kelompok plasebo secara kontras terjadi peningkatan ketiga komponen tersebut. Studi bosentan kedua, doubleblind, control-placebo, mengevaluasi 213 pasien, bosentan 125 bid atau 250 mg bid paling kurang selama 16 minggu. Studi dilakukan di 27 senter di Eropa, Amerika utara, Israel dan Australia. 144 pasien mendapatkan bosentan dan 69 pasien mendapatkan placebo. Terlihat perbaikan ketahanan 6 WT pada pasien terapi bosentan 36 menter sedangkan pada terapi placebo -8 m, tidak ada perbedaan efek yang signifikan sehubungan dengan dosis. Efek samping dari bosentan adalah peningkatan kadar alanine aminotransferase dan/atau aspartate amino transferase. Gangguan fungsi hati ini berkorelasi dengan dosis, dimana lebih sering terjadi dengan bosentan 250 mg bid. Dan efeknya transien, sehingga USFDA merekomendasikan pemeriksaan fungsi hati paling tidak 1 bulan sebelum terapi.b. SitaxsentanPenelitian random, double-blind, kontrol-plasebo, selama 12 minggu, sitaxsentan pada 178 pasien HPP fungsional klas II, III dan IV NYHA, dengan dosis 100 mg po qd, atau 300 mg po qd. Perbaikan fungsional klas dan perbaikan 6 WT, 35 m dengan dosis 100 mg dan 33 m dengan dosis 300 mg (p