The Hallmarks of Cancer

Kanker Kanker merupakan kumpulan sel abnormal yang terbentuk oleh sel-

sel yang tumbuh secara terus-menerus, tidak terbatas, tidak

terkoordinasi dengan jaringan sekitarnya dan tidak berfungsi

fisiologis.

Dua kelas gen sangat penting dalam penyebab kanker - gen

supresor tumor ( gen p53 ) dan proto onkogen

kerugian fungsi mutasi gen supresor tumor dan keuntungan fungsi

mutasi dari proto - onkogen menyebabkan sel normal menjadi sel

kanker .

p53 adalah gen supresor kanker serta bertindak sebagai penjaga

DNA selular. Gen p53 mengkodekan protein dengan berat molekul

53 kilodaltons . Protein yang dikodekan oleh gen p53 membantu

perbaikan DNA dan menekan perkembangan kanker .

Kanker dan jenisnyaJenis kanker dapat dikelompokkan ke dalam kategori yang lebih luas

namun kategori-kategori utama dari kanker meliputi:

Karsinoma - kanker yang dimulai di kulit atau pada jaringan yangmelapisi atau menutupi organ internal.

Sarkoma - kanker yang dimulai di tulang , tulang rawan , lemak , otot, pembuluh darah atau jaringan ikat atau pendukung lainnya .

Leukemia - kanker yang dimulai di jaringan pembentuk darah sepertisumsum tulang dan menyebabkan sejumlah besar sel darahabnormal diproduksi dan memasuki aliran darah .

Limfoma dan Myeloma - kanker yang dimulai di sel-sel sistem

imun tubuh

Kanker sistem saraf pusat - kanker yang dimulai di jaringan otak dansumsum tulang belakang .

The Hallmarks of Cancer

• artikel yang diterbitkan di jurnal Cell pada 7 Januari 2000 oleh para peneliti kanker Douglas Hanahan dan Robert Weinberg

• Para penulis percaya bahwa kompleksitas kankerdapat dikurangi dengan sejumlah kecil prinsip-prinsip dasar .

• Penulis berpendapat bahwa semua kanker berbagienam ciri-ciri umum yang mengatur transformasisel normal menjadi kanker ( ganas atau tumor ) sel

• Dalam artikel yang diterbitkan pada tahun 2011 ("Hallmarks of cancer: the next generation") Weinberg dan Hanahan mengusulkan empat ciribaru

Jaringan regulasi sel pada sel kanker

• Ilustrasi signal pathway oleh Hanahan and Weinberg yang dibandingkan dengan jalur sinyaluntuk sirkuit elektronik di mana transistor digantisebagai protein.

• Jalur dimulai dengan sinyal ekstraseluler darifaktor pertumbuhan (seperti TGF - α )

• Sinyal ekstraseluler utama lainnya adalah faktoranti - pertumbuhan (seperti TGF - β ) , faktorkematian(seperti FASL),sitokin ( seperti IL - 3/6 ) dan faktor survival (seperti IGF1 )

• Protein dalam sel mengontrol siklus sel , memantau kerusakan DNA dan kelainan lain , dan memicu apoptosis

1. Self-sufficiency in growth signals• Sel-sel kanser tidak perlu rangsangan isyarat luaran ( dalam

bentuk faktor pertumbuhan) untuk membiak . Sel-sel normalmemerlukan isyarat pertumbuhan luaran ( faktor pertumbuhan)untuk berkembang dan membahagi.

• Isyarat dihantar melalui reseptor yang melalui membran sel.Apabila isyarat pertumbuhan tidak ada, mereka berhentimembesar. Sel-sel kanser boleh tumbuh dan membahagi tanpaisyarat pertumbuhan luar. sel-sel kanser boleh menjana isyaratpertumbuhan mereka sendiri.

• Sel-sel kanker memiliki kemampuan untuk mempertahankanproliferasi kronis tanpa rangsangan eksternal. Jaringan normalmengendalikan produksi dan release growth-promoting signalsmelalui proto-onkogen, sehingga memastikan homeostasis darijumlah sel dan pemeliharaan struktur dan fungsi jaringan normalDalam sel-sel kanker, perubahan dari pro-onkogen ke onkogenmempromosikan pertumbuhan sel mandiri.

•

• Sebagai contoh, glioblastomas boleh menghasilkanplatelet - faktor pertumbuhan yang diperolehimereka sendiri ( PDGF ), dan sarcomas bolehmenghasilkan α faktor pertumbuhan tumormereka sendiri ( TGF- α).

• Reseptor bisa overexpresi . Sebagai contoh,reseptor faktor pertumbuhan epidermis ( EGF -R /ErbB ) adalah overexpressed dalam perut , otakdan kanser payudara , manakala HER2 / NEUreseptor adalah overexpressed dalam perut dankanser payudara. Atau, reseptor bermutasi bolehmenghantar isyarat tanpa apa-apa faktorpertumbuhan sama sekali.

2. Insensitivity to anti-growth signals

• Sel-sel kanker umumnya tahan terhadap sinyal pertumbuhan .• Gen supresor tumor mencegah pertumbuhan sel. Sel-sel

kanker dapat mengatasinya hingga mengakibatkanpertumbuhan sel tumor.

• Pertumbuhan sel normal dikendalikan dengan inhibitor pertumbuhan di lingkungan sekitar , dalam matriksekstraseluler dan pada permukaan sel tetangga . Inhibitor inibekerja pada jam siklus sel , dengan mengganggupembelahan sel ( mitosis ) di interfase tersebut .

• Pada akhirnya , sinyal inhibitor pertumbuhan disalurkanmelalui protein retinoblastoma hilir ( pRB ) , yang mencegahtransisi tid dari ( G1 ) ke S. Jika pRB rusak melalui mutasi padagen yang , atau dengan campur tangan dari human papillomavirus , sel dapat membelah tak terkendali , yang dapat menyebabkan kanker serviks .

3. Evading apoptosis

Sel lahir , hidup untuk suatu periode

tertentu waktu dan kemudian mati

APOPTOSIS--- Kematian sel Fisiologis

--- Sel bunuh diri

--- penghapusan sel

--- Kematian sel berprogram

Perkembangan sel-sel kanker dapat ditingkatkan dengan mutasi

pada gen yang mengatur kematian sel terprogram

Extrinsic pathway….

4. Limitless replicative potential• Sel mamalia memiliki program intrinsik , batas Hayflick , yang membatasi

multiplikasi mereka untuk sekitar 60-70 doubling

• Batas ini dapat diatasi dengan menonaktifkan pRB dan protein p53 tumorsupresor yang memungkinkan mereka untuk terus menggandakansampai mereka mencapai tahap yang disebut krisis dengan apoptosis,kekacauan kariotipe , dan kadang-kadang munculnya sel diabadikan yangdapat ganda tanpa batas . Kebanyakan sel tumor diabadikan

• Penghitungan perangkat untuk doubling sel adalah telomer,yangkehilangan DNA di setiap ujung kromosom selama setiap siklus sel .Banyak kanker melibatkan upregulation telomerase, enzim yangmempertahankan telomere .

• Sel-sel kanker memerlukan potensi replikatif luas untuk menghasilkantumor makroskopik. Telomeres pada akhir kromosom memendek selamaproses pembelahan sel. Setelah memendek pada satu titik tertentudalam sel normal, proliferasi berhenti. Dalam sel-sel kanker, pemendekantelomere yang dihindari oleh enzim telomerase, hingga memungkinkanreplikasi sel secara luas.

5. Sustained angiogenesis• Angiogenesis adalah pertumbuhan pembuluh darah dari pembuluh

darah yang ada . Ia juga merupakan langkah fundamental dalamtransisi tumor dari keadaan tidak aktif ke yang ganas .

• Seperti jaringan normal, tumor membutuhkan nutrisi dan oksigenserta kemampuan untuk menghapus sisa metabolisme dan karbondioksida untuk bertahan hidup. Melalui angiogenesis, satu sistemvaskular dihasilkan untuk pertumbuhan tumor dan metastasisterus.

• Sel-sel kanker adalah sel yang telah kehilangan kemampuan merekauntuk membagi secara terkendali . Tumor terdiri dari populasi yangmembelah dengan cepat dan tumbuhnya sel-sel kanker.

• Tumor tidak dapat tumbuh melampaui ukuran tertentu , umumnya 1-2mm3 , karena kekurangan oksigen dan nutrisi penting lainnya . HIF-1bertindak sebagai faktor transkripsi untuk mengaktifkanVEGF

• Untuk suplai nutrisi dan oksigen , tumor menginduksi pertumbuhanpembuluh darah ( angiogenesis ) dengan mengeluarkan berbagaifaktor pertumbuhan ( misalnya VEGF ) . Faktor pertumbuhan sepertibFGF dan VEGF dapat menyebabkan pertumbuhan kapiler ke dalamtumor .

6. Tissue invasion and metastasis• Sel-sel kanker dapat menyebar dimulai dengan sel bebas keluar dari tumor

primer, masuk ke dalam darah dan pembuluh limfatik terdekat, melaluisistem limfatik dan pembuluh darah untuk menghasilkan tumor sekunder dilokasi yang jauh.

• Sel-sel metastatik harus meniru interaksi sel - sel normal , melalui adhesi sel- sel molekul ( CAMS ) dan integrin . N - CAM bersifat adhesi dan menekanmetastasis , tetapi dapat berubah dan memungkinkan metastasis tumor Wilm , neuroblastoma , dan small lung cancer , dan ekspresinya berkurangdalam pankreas invasif dan kanker kolorektal .

• E -cadherin , yang diekspresikan pada sel epitel , mengirimkan sinyalantigrowth.Oleh karena itu E - cadherin adalah acting suppressor bagiinvasi dan metastasis oleh sel-sel epitel , yang harus diatasi oleh sel kankeruntuk berprogresi .

• Integrin menampilkan preferensi substrat , dan perubahan integrinditampilkan oleh sel-sel yang bermigrasi . Matrix yang merendahkanprotease juga diperlukan untuk memfasilitasi invasi ke stroma , di dindingpembuluh darah,dan melalui lapisan sel epitel

Hallmarks of Cancer-2011

1. Deregulated metabolism• Perubahan dalam metabolisme empat kelas

utama makromolekul ( karbohidrat , protein , lipid , dan asam nukleat )

• Gen untuk glikolisis yang diekspresikan dalammayoritas kanker

• Potensi terapi metabolik mencakup pembatasandiet , yang secara alami menurunkan kadarglukosa dan telah terbukti secara signifikanmengurangi pertumbuhan dan perkembanganjenis tumor banyak ( termasuk mamae, otak , pankreas , usus besar, paru-paru , dan prostat ) .

• Pembatasan diet memiliki potensi untuk menjadisuatu broadspectrum , terapi nontoxic yang dapatmentargetkan beberapa sinyal pathway sekaligus

2. Instability in genomic DNA

• Kecenderungan meningkat dari perubahan , dalam bentuk mutasi dan penyusunan ulang , dengan genom sel kanker .

• Evolusi dalam menanggapi tekanan selektiftermasuk sistem kekebalan tubuh , persainganantara sel-sel , koperasi antara garis keturunansel kanker

• Asal ketidakstabilan genomik akan mengarahke laju mutasi dengan kadar lebih tinggi

3. Roles of the immune system in cancer development

Fungsi utama dari sistem kekebalan tubuh mamalia :

- Melindungi dari patogen infeksius

- Memantau homeostasis jaringan = > Hilangkan rusak sel atau sel-sel

tumor

Mekanisme terhadap perkembangan kanker :

- Seluler immunity- T , NK , dan sel-sel kekebalan tubuh bawaan lainnya

- humoral immunity- Sitokin , Abs , ..etc

Mekanisme mempromosikan perkembangan kanker :

- Peradangan = > Angiogenesis & Tissue renovasi

- Meningkatkan jalur survival ( NF - kB )

- Pemberantasan respon imun anti - tumor

Interaksi antara perubahan adaptif dan sel-sel kekebalan tubuh bawaan

dapat menyebabkan " gangguan inflamasi kronis " . Kondisi peradangan

kronis meningkatkan kecenderungan untuk perkembangan kanker

4. Inflammation – A key factor for Cancer

• Peradangan dapat berkontribusi dengan menyediakanmolekul bioaktif untuk lingkungan mikro tumor , termasuk faktor pertumbuhan yang mendukung sinyalproliferasi , faktor kelangsungan hidup yang membatasikematian sel , faktor proangiogenic ,enzim matriksekstraseluler - memodifikasi yang memfasilitasiangiogenesis , invasi , dan metastasis , dan induktifsinyal yang menyebabkan aktivasi EMT

• Selain itu , sel-sel inflamasi dapat melepaskan bahankimia , terutama spesies oksigen reaktif , yang aktifmutagenik untuk sel-sel kanker di dekatnya , mempercepat evolusi genetik mereka terhadapkeadaan tinggi keganasan

Role of chronic inflammation in promoting cancer

development