BAB 1 PENDAHULUAN

1.1

Latar Belakang Nodul thyroid sangat sering ditemukan, dengan angka kejadian berkisar

antara 4-8% setiap tahunnya. Menurut data WHO 2004, angka kejadian carcinoma thyroid sebesar 1,5% dari keganasan seluruh tubuh. Carcinoma thyroid ini merupakan penyakit keganasan tersering yang ditemukan pada sistem endokrin, yaitu 90% dari seluruh carcinoma endokrin (Cobin et al, 2001). Carcinoma thyroid digolongkan menjadi empat jenis berdasarkan gambaran mikroskopiknya, yakni papiler, folikular, meduler, dan anaplastik. Tipe papiler, folikular, dan anaplastik berasal dari epitel folikel thyroid, sedangkan tipe meduler berasal dari sel-sel sekretoir, yaitu kalsitonin dan parafolikular (sel C). Campuran antara carcinoma papiler dan folikular dapat juga terjadi, tetapi bersifat persis menyerupai carcinoma papiler murni. Selain carcinoma, keganasan komponen non epitelial dan metastasis dari organ lain juga dapat ditemukan pada thyroid (National Comprehensive Cancer Network, 2006). Pada daerah endemik insidensi carcinoma thyroid folikuler dan anaplastik lebih sering, terutama pada usia lanjut. Sedangkan di daerah yang kaya akan yodium, tipe papiler lebih menonjol. Golongan umur terutama pada usia 7-20 tahun dan 40-65 tahun, dimana wanita lebih sering dari pada pria dengan perbandingan 3:1 (Cobin et al, 2001). Carcinoma thyroid jarang menyebabkan pembesaran kelenjar dan lebih sering menyebabkan pertumbuhan kecil (nodul) di dalam kelenjar. Pertanda awal dari carcinoma thyroid biasanya adalah benjolan yang tidak terasa nyeri di leher. Selain itu gambaran klinis lain yang sering ditemukan berupa nodul tunggal (70-

1

2

75%), sesak nafas, perubahan suara, sulit menelan, dan pembesaran kelenjar limfe leher (National Comprehensive Cancer Network, 2006). Sebagian besar nodul thyroid bersifat jinak dan biasanya carcinoma thyroid bisa disembuhkan, namun tidak ada gambaran klinis yang khas untuk menyatakan suatu nodul thyroid ganas sehingga perlu multi modalitas pemeriksaan agar tidak terjadi keterlambatan terapi atau terapi yang berlebihan (Lukitto dkk, 2004). Terdapat tiga jenis pengobatan carcinoma thyroid, berupa pembedahan, penggunaan obat-obatan, dan radioterapi (Lukitto dkk, 2004). American Cancer Society memperkirakan bahwa sekitar 17.000 kasus baru muncul setiap tahunnya di Amerika Serikat dan sekitar 1.300 diantaranya mengakibatkan kematian. Tetapi dengan pengobatan yang adekuat, sekitar 190.000 penderita tetap dapat hidup normal dan beberapa dapat bertahan lebih dari 40 tahun (Cobin et al, 2001). Berdasarkan latar belakang tersebut, pengetahuan mengenai carcinoma thyroid dan peran pemeriksaan radiologis untuk menentukan diagnosis dan terapi carcinoma thyroid merupakan hal yang penting, yang selanjutnya akan dibahas dalam referat ini.

1.2

Rumusan Masalah 1. Apa definisi dan klasifikasi carcinoma thyroid? 2. Bagaiman insiden dan epidemiologi carcinoma thyroid? 3. Bagaimana patogenesis carcinoma thyroid? 4. Apa manifestasi klinik carcinoma thyroid? 5. Bagaimana gambaran radiologis carcinoma thyroid? 6. Bagaimana terapi carcinoma thyroid? 7. Bagaimana prognosis carcinoma thyroid?

3

1.3

Tujuan 1. Mengetahui definisi dan klasifikasi carcinoma thyroid. 2. Mengetahui insiden dan epidemiologi carcinoma thyroid. 3. Mengetahui patogenesis carcinoma thyroid. 4. Mengetahui manifestasi klinik carcinoma thyroid. 5. Mengetahui gambaran radiologis carcinoma thyroid. 6. Mengetahui terapi carcinoma thyroid 7. Mengetahui prognosis carcinoma thyroid.

1.4

Manfaat Menambah pengetahuan mengenai carcinoma thyroid dan peran

pemeriksaan radiologis dalam proses diagnosis dan terapi kasinoma thyroid.

4

BAB 2 CARCINOMA THYROID

2.1

Anatomi Thyroid adalah suatu organ yang terdapat di regio coli bagian depan.

Thyroid pada orang dewasa memiliki lebar kurang lebih 5 cm dalam jarak kraniokaudal sebagai struktur yang simetris dan homogen. Thyroid terdiri dari 2 lobus, berbentuk seperti baji pada kedua sisi trakea. Volume normal rata-rata adalah sampai 18 ml pada wanita dan 25 ml pada pria. Antar kedua lobus thyroid dihubungkan oleh isthmus thyroid. Isthmus thyroid biasanya menyilang anterior dari cincin trakea yang ke dua dan ke tiga. Gangguan pada kelenjar thyroid dapat memiliki presentasi gangguan fungsi, atau dengan nodul atau benjolan abnormal secara anatomi lokal pada leher.

2.2

Gambaran Radiologi Thyroid Normal Gambaran skintigrafi thyroid normal adalah didapatkan lobus kiri dan

kanan

kurang

lebih

memiliki

ukuran

yang

sama,

meskipun

sedikit

ketidaksimetrisan dapat diterima. Setiap lobus berukuran sampai 7 cm pada panjang kraniokaudal dan sampai 3 cm pada lebarnya. Pengambilan tracernya sebanding. Pada kasus-kasus tertentu lobus piramidalis yang kecil dapat terlihat dan berlokasi dekat dengan garis tengah (Sutton, et al; 2003).

2.1

Definisi dan Klasifikasi Carcinoma thyroid adalah suatu penyakit dimana sel maligna (carcinoma)

terbentuk di jaringan kelenjar thyroid (National Cancer Institute, 2011). Carcinoma thyroid dibagi menjadi carcinoma papiler, carcinoma folikuler,

5

carcinoma meduler, carcinoma anaplastik, limfoma thyroid primer, dan sarkoma thyroid primer (Sharma, 2011).

2.1.1 Carcinoma Thyroid Papiler Tumor ini biasanya muncul pada usia dewasa muda dan berupa nodul soliter. Carcinoma ini kemudian menyebar lewat kelenjar limfe intraglandular dalam kelenjar thyroid, kemudian ke kelenjar limfe subkapsular dan perikapsular. Pada 8% anak dan 20% dewasa didapatkan kelenjar limfe yang terpalpasi. Tumor mungkin bermetastase ke paru atau tulang. Secara mikroskopis, tumor ini terdiri atas proyeksi papiler dari epitel kolumner. Badan psammoma didapatkan pada 60% kasus. Kecepatan tumbuhnya dapat distimulasi oleh TSH (Way, 2003).

Gb. 2.1 Gambaran Makroskopis Ca Thyroid Papilare (SpringerImages, 2009)

2.1.2 Carcinoma Thyroid Folikuler Carcinoma folikuler biasanya muncul lebih lambat daripada tipe papilare. Pada palpasi konsistensinya elastis atau bahkan lunak. Tumor folikuler berkapsul. Secara mikroskopis, carcinoma folikuler mungkin agak sulit dibedakan dari jaringan thyroid normal. Carcinoma folikuler memiliki kecenderungan menyebar secara hematogen ke paru, tulang, dan liver. Metastase dari tumor ini

6

sering

menunjukkan

gambaran

aviditas

radioaktif

iodine

setelah

total

thyroidektomi (Way, 2003).

2.1.3 Carcinoma Thyroid Meduler Carcinoma meduler berisi amyloid dan tumornya padat, keras, dan noduler yang tidak menangkap radioiodine serta mensekresi kalsitonin. Carcinoma meduler berasal dari sel badan ultimobranchial. Carcinoma meduler familial didapatkan pada sekitar 25% pasien (Way, 2003).

2.1.4 Carcinoma Thyroid Anaplastik Ca anaplastik merupakan tumor dengan pertumbuhan cepat terutama pada wanita usia pertengahan. Tumor ini berasal dari neoplasma papiler atau folikuler. Tumor solid, cepat membesar karena mitosis selnya sangat cepat, keras, massa ireguler difus meliputi kelenjar dan meluas ke trakea, otot, dan struktur awal neurovaskuler. Tumor dapat nyeri, tidak bergerak saat menelan, dan menyebabkan gejala obstruksi laryngeal atau esophageal. Secara mikroskopis terdapat 3 tipe utama, yaitu giant cell, spindle cell, dan small cell. Pada ca anaplastik ini sering terjadi limfadenopati cervical dan metastase paru (Way, 2003).

2.1.5 Limfoma Thyroid Primer Hampir semua limfoma thyroid merupakan tipe non Hodgkin sel B. Jenis histologis tersering berikutnya ialah limfoma maligna low grade dari mucosaassociated lymphoid tissue (MALT). Limfoma Hodgkin, limfoma sel Burkitt, dan limfoma sel T juga pernah ditemukan. Tumor ini berhubungan erat dengan chronic lymphocytic thyroiditis (Hashimoto thyroiditis). Hampir semua pasien

7

dengan limfoma thyroid primer memiliki riwayat penyakit atau bukti histologis chronic lymphocytic thyroiditis (Sharma, 2011).

2.1.6 Sarkoma Thyroid Primer Sarkoma yang tumbuh pada kelenjar thyroid sangatlah jarang. Tumor ini bersifat agresif, kebanyakan tumbuh dari jaringan stroma atau vaskuler pada kelenjar. Malignansi yang nampak sebagai sarkoma harus dibedakan dari carcinoma anaplastik yang bisa nampak dengan gambaran sarcomatous.

2.2 Epidemologi Setiap tahunnya kasus baru carcinoma thyroid sekitar 1% dari diagnosa kasus baru. Pada hampir semua negara, insidensi carcinoma thyroid setiap 100.000 individu bevariasi dari 0,9-2,6 pada pria dan 2,0-5,9 pada wanita. Insidensi malignansi thyroid tiga kali lebih tinggi pada wanita daripada pria. Insidensinya paling tinggi pada dekade ke tiga dan empat (Biersack, 2005; Sharma, 2011). Carcinoma papilare merupakan 80% dari semua neoplasma thyroid. Carcinoma folikuler merupakan yang tersering ke dua, sekitar 10% dari semua kasus. Carcinoma medulare sekitar 5-10% dari neoplasma. Carcinoma anaplastik sekitar 1-2%. Limfoma thyroid primer hanya sekitar 2-5% dari semua malignansi thyroid. Sedangkan sarkoma pada kelenjar thyroid sangat jarang (Sharma, 2011).

2.3 2.3.1

Patofisiologi Carcinoma Thyroid Patofisiologi Ca Thyroid Tipe Folikuler Penyebab utama dari adenoma dan carcinoma tipe folikuler adalah

adanya titik mutasi pada ras onkogen terutama pada tipe poorly differentiated

8

(55%) dan anaplastic carcinoma (52%). Sebagai akibat dari adanya mutasi tersebut, p21-RAS menjadi terkunci pada konformasi aktif, yang menyebabkan aktivasi dan pertumbuhan tumor. Proses biokimia pertumbuhan tumor ini dapat dijadikan sebagai dasar terapi untuk Ca thyroid folikuler. Paparan x-ray dapat mempengaruhi kejadian dan pola mutasi ras (Santacore, 2011).

2.3.2

Patofisiologi Ca Thyroid Tipe Papiler Carcinoma thyroid papiler berkaitan erat dengan aktivasi TRK dan ret

proto-onkogen, keduanya melalui mekanisme amplifying dan rearranging. Kode proto-onkogen TRK untuk reseptor tirosin kinase; ret menunjukkan inversi kromosom parasentrik 10 dan 11 dalam 30-35% kasus. Namun, proto-onkogen met diekspresikan berlebih dan/atau diperkuat dalam 3 dari 4 pasien (Santacore, 2011). Selain itu, bukti menunjukkan bahwa beberapa molekul yang fisiologis mengatur pertumbuhan thyrocytes, seperti interleukin-1 dan interleukin-8, atau sitokin lainnya (yaitu, insulin-like growth factor-1, transforming growth factor-beta, epidermal growth factor) dapat berperan dalam patogenesis carcinoma ini (Santacore, 2011).

2.3.3

Patofisiologi Ca Thyroid Meduler Carcinoma thyroid meduler (MTC) biasanya didiagnosis pada

pemeriksaan fisik sebagai nodul soliter leher, dan umumnya menyebar pada kelenjar limfe regional pada awalnya. Metastasis jauh terjadi di hati, paru-paru, tulang, dan otak (Konstantakos, 2011). MTC sporadis biasanya unilateral. Dalam hubungan dengan sindroma neoplasia endokrin multipel (MEN), selalu bilateral dan multisentris. MTC

9

biasanya adalah kelainan pertama kali diamati baik sindroma MEN 2A dan 2B (Konstantakos, 2011). Selain memproduksi kalsitonin, sel-sel MTC dapat memproduksi hormon lainnya, termasuk kortikotropin, serotonin, melanin, dan prostaglandin, sehingga sindrom paraneoplastik (misalnya, sindrom karsinoid, sindrom Cushing) dapat terjadi pada pasien ini (Konstantakos, 2011). Mutasi pada proto-onkogen RET (REarranged during Transfection), protein reseptor tirosin kinase yang dikodekan pada kromosom 10, memberikan berbagai tingkat risiko (Kloss, 2009); sehingga thyroidektomi profilaksis sekarang dapat ditawarkan untuk pasien tipe tertentu pasien dengan kelainan genetik (Konstantakos, 2011).

2.3.4

Patofisiologi Ca Thyroid Anaplastik Carcinoma thyroid anaplastik (ATC) umumnya terjadi pada orang di

daerah defisiensi iodium dan pada pasien dengan patologi thyroid sebelumnya (misalnya, riwayat goiter sebelumnya, follicular thyroid cancer, papillary thyroid cancer). Invasi lokal dari struktur yang berdekatan (misalnya, trakea, esofagus) umum terjadi (Konstantakos, 2011). ATC memiliki program yang cepat dan penyebaran awal. Organ umum pada metastase jauh termasuk paru-paru, tulang, dan otak. Metastasis, terutama di paru-paru, terjadi lebih dari 50% kasus (Konstantakos, 2011).

2.4 2.4.1

Diagnosis Anamnesa Ca thyroid biasanya tidak menampakkan gejala kinis. Pada penelitian

dengan 835 pasien yang dioperasi dengan nodular goiter, 31% juga memiliki Ca

10

thyroid (tumor dengan diameter kurang dari 10 mm, yang secara klinis tidak diketahui pada 46% pasien tersebut) (Reiners, 2005). Anamnesa memegang peranan penting dalam membedakan Ca thyroid dengan penyebab lain nodul, terkait faktor resiko yang diketahui. Diantaranya usia kurang dari 20 tahun, atau lebih dari 70 tahun, riwayat radiasi eksternal pada leher selama masa anak-anak dan remaja, riwayat keluarga dengan Ca thyroid. Adanya suara serak, disfagia, nyeri leher, pembesaran nodul yang cepat, tanda adanya kompresi seperti stridor dan dispnea, atau pembesaran kelenjar limfe merupakan tanda adanya potensi invasi carcinoma pada struktur di sekitarnya (Mitchell & Leight, 2006). Riwayat yang mengurangi peluang carcinoma thyroid diantaranya: riwayat keluarga dengan thyroiditis hashimoto atau penyakit thyroid autoimun, riwayat keluarga dengan nodul thyroid jinak atau goiter, gejala hipothyroidism atau hiperthyroidism (Mitchell & Leight, 2006). Tanda dan gejala klinis carcinoma thyroid telah dievaluasi oleh German Patient Care Evaluation Study of Thyroid Cancer (PCES) dan dibandingkan dengan PCES di USA. Antara lain adanya riwayat paparan radioiodine, adanya pembesaran thyroid, serta adanya nodul yang terpalpasi. Pada penelitian lain didapatkan 40% pasien carcinoma thyroid dengan gejala awal ditemukannya nodul soliter intrathyroidal (Reiners, 2005). Selain gejala di atas, disfagia, nyeri leher, suara serak, dan stridor ditemukan pada pasien dengan carcinoma thyroid. Namun, gejala klinis seperti suara serak akibat paresis nervus laringeus (0,6%) ataupun metastase jauh (0,8%) jarang ditemukan sebagai tanda awal carcinoma thyroid. Pembesaran kelenjar limfe cervical merupakan gejala awal yang lebih sering ditemukan pada pria (21%) dibanding pada wanita (10%). Pada pasien kurang dari 40 tahun,

11

pembesaran kelenjar limfe ditemukan tiga kali lebih sering dibandingkan pada pasien usia lebih dari 50 tahun (Reiners, 2005).

2.4.2

Pemeriksaan Fisik

2.4.2.1 Inspeksi Anterior Inspeksi dilakukan dengan teknik berikut (Santacroce et al, 2011): Pasien duduk atau berdiri dengan posisi yang nyaman, dengan leher sedikit ektensi. Pemeriksa melakukan inspeksi dari bagian depan. Pengaturan arah cahaya untuk membantu mendeteksi massa. Untuk meningkatkan visualisasi massa dapat dilakukan : o o Mengekstensi leher pasien Meminta pasien menelan segelas air, dan pemeriksa

memperhatikan pergerakan thyroid

Gb. 2.2 Gambaran Pembesaran Thyroid (SpingerImages, 2009)

2.4.2.2 Palpasi Palpasi dilakukan dengan teknik sebagai berikut (Santacroce et al, 2011): Pasien dapat berdiri atau duduk

12

Pemeriksa berdiri di belakang pasien dan mencari lokasi dari kelenjar thyroid dengan teknik palpasi

Melakukan pemeriksaan massa yang teraba Meminta pasien menelan ludah atau air untuk merasakan pergerakan dari kelenjar thyroid

Palpasi dilakukan pada leher penderita untuk mengevaluasi ukuran dan konsistensi dari thyroid dan mencari apakah terdapat nodul thyroid. Biasanya nodul soliter memiliki konsistensi yang keras, rata-rata ukurannya kurang dari 5 cm, terfiksasi dengan jaringan sekitar, dan ikut bergerak jika pasien menelan (Santacroce et al, 2011). Tanda-tanda dari keganasan thyroid adalah teraba massa kenyal dan tidak nyeri pada daerah thyroid. Massa yang terfiksasi pada otot atau trakea menunjukan kecenderugan adanya keganasan. Nyeri dan pembengkakan yang tiba-tiba mengarah pada perdarahan pada nodul ataupun keganasan yang invasif. Suara serak dapat muncul sebagai akibat dari penekanan atau infiltrasi pada saraf laring dan biasanya dihubungan dengan keganasan. Beberapa pasien juga mengalami tanda-tanda pendesakan trakea ataupun esofagus, seperti sesak napas atau sulit menelan (Santacroce et al, 2011). Selain nodul, terkadang dapat ditemukan pembesaran thyroid yang difus, kenyal, ireguler seperti pada thyroiditis kronis, lobus piramidal yang teraba, serta tes antibodi yang positif yang merupakan tanda dari thyroiditis, namun tidak menyingkirkan kemungkinan keganasan. Hal ini disebabkan sekitar 14-20 % dari keganasan thyroid disertai adanya thyroiditis difus maupun fokal (Anonim, 2007).

2.4.3

Pemeriksaan Penunjang

13

2.4.3.1 Pemeriksaan Histopatologi Berdasarkan rekomendasi terbaru dari American Papanicolaou Society for Cytopathology, klasifikasi massa pada thyroid dibagi menjadi benigna (lesi non-neoplastik), suspicious (lesi folikular selularitas tinggi atau onkositik) dan malignansi (Reiners, 2005). Fine Needle Aspiration Biopsy (FNAB) dengan panduan ultrasonografi direkomendasikan untuk menegakkan diagnosa pada nodul thyroid soliter dan solid dengan echogenisitas rendah yang menunjukkan penurunan uptake (Reiners, 2005). Pada gambaran histologi Ca thyroid papiler dapatkan bentukan khas yaitu sel thyroid yang bermacam-macam terorganisasi dalam lapisan monolayer dan membentuk kelompok papiler yang disebut badan psamomma, pembesaran nukleus dengan gambaran ground-glass yang mengandung kromatin dan nukleolus yang besar dan irregular, serta didapatkan nuclear grooves dan cytoplasmic inclusions (Reiners, 2005).

Gb.2.3 Gambaran Sitologi (pengecatan May-Grunwald-Giemsa) pada FNAB Ca Thyroid Papilare (Reiners, 2005)

2.4.3.2 Pemeriksaan Radiologi Pada pasien dengan nodul thyroid yang dicurigai merupakan keganasan, foto polos leher berguna untuk mengukur deviasi trakea atau melihat restriksi

14

pada lumen. Untuk melihat keterkaitan dengan organ sekitar (mediastinum) dan staging, lebih disarankan penggunaan CT atau MRI. Pada kasus ca thyroid dengan keterkaitan sternum, MRI direkomendasikan untuk dilakukan sebelum operasi. Namun, CT dan MRI tidak dapat digunakan untuk membedakan apakah lesi thyroid tersebut ganas ataupun jinak. Penggunaan kontras mengandung iodine pada CT dikontraindikasikan pada dugaan keganasan thyroid (Reiners, 2005).

2.4.3.3 Pemeriksaan Tumor Marker Pengunaan tumor marker spesifik thyroid, yaitu thyroglobulin, biasanya tidak terlalu informatif pada kasus preoperatif dugaan keganasan thyroid karena level thyroglobulin yang relatif tinggi, hingga 500 ng/ml, dapat ditemukan pada cold nodule jinak (misalnya follicular adenoma atau oncocytic adenoma). Didapatkan peningkatan serum thyroglobulin >500 ng/ml pada 72% pasien dengan ca thyroid folikular dan 56% pada pasien dengan ca thyroid onkositik. Pada pasien dengan metastase dari carcinoma primer yang belum diketahui, kadar thyroglobulin yang tinggi mengindikasikan keganasan thyroid walaupun tidak didapatkan gambaran abnormalitas yang besar pada pencitraan thyroid. Potensi thyroglobulin sebagai tumor marker paling efektif jika digunakan setelah operasi pengambilan thyroid dan terapi radioiodine (Reiners, 2005). Pengukuran serum calcitonin rutin disarankan untuk screening carcinoma thyroid medular pada pasien dengan nodul thyroid. Pada pasien dengan penemuan yang mencurigakan (misalnya nodul dengan kalsifikasi, pembesaran kelenjar limfe), pengukuran serum calsitonin dapat dilakukan sebagai

pemeriksaan penunjang bersama dengan FNAB (Reiners, 2005).

2.5

Pemeriksaan Radiologi Pada Ca Thyroid

15

2.5.1

Foto Polos Regio Colli

2.5.2

USG (Ultrasonography) Thyroid

2.5.2.1 Gray Scale Saat ini USG sering digunakan dalam pemeriksaan thyroid. Selain murah, USG juga mudah digunakanan dan tidak memiliki efek radiasi. USG dapat menentukan volume thyroid, ukuran nodul, struktur (difus, uni, atau multinodular), echogenitas (iso-, hiper-, hipo-echogenik) dan juga dapat mengevaluasi struktur leher di sekitar thyroid. USG yang disarankan adalah USG dengan frekuensi tranduser tinggi (7,5-10 MHz) karena dapat mendeteksi lesi thyroid yang sangat kecil (2-3 mm). Tanda keganasan thyroid yang sering ditemukan (90% kasus) adalah dengan lesi hipoechoic yang solid. Jarang sekali ditemukan keganasan thyroid dengan lesi isoechoic atau hiperechoic (Biersack and Grnwald; 2005).. Beberapa penelitian telah dilakukan untuk mengetahui apakah adanya halo sign (pada tepi nodul), degenerasi kistik, atau kalsifikasi dapat digunakan untuk membedakan antara nodul thyroid yang jinak dan yang ganas. Hasilnya, indikator yang dapat digunakan untuk membedakan nodul thyroid jinak atau ganas adalah adanya invasi pada struktur sekitar thyroid dan adanya metastase pada pembuluh limfe cervical (gambar 1). Ke depannya, penggunaan USG 3dimensi diharapkan lebih membantu dalam penegakan nodul thyroid secara akurat (Biersack and Grnwald; 2005).

16

Gb. 2.4 Gambaran USG pada Ca Thyroid Papilare: Tampak gambaran kontur yang ireguler dan deformasi kapsul thyroid (Biersack and Grnwald; 2005)

2.5.2.2 Color Doppler Lebih dari 10 tahun ini sudah digunakan colour Doppler dalam membantu penegakan diagnosis nodul thyroid. Walaupun demikian belum ada penelitian lebih lanjut apakah ada tanda spesifik pada keganasan thyroid. Pada penelitian yang dilakukan Rago et al, vaskularisasi intra nodular meningkat 67% pada kasus keganasan dan meningkat 50% pada kasus tumor thyroid yang jinak. Tetapi Hegedues dan Kastrup berpendapat bahwa setidaknya 60-70% cold nodul thyroid dapat diklasifikasikan sebagai nodul koloid jinak berdasarkan sonografi konvensional dan FNAB dengan bantuan USG (Biersack and Grnwald; 2005).

2.5.3 CT (Computed Tomography) Scan Thyroid CT dan MRI dalam pengelolaan carcinoma thyroid dapat digunakan dalam dua situasi: penilaian pra operasi dan perkembangan penyakit yang diobati. Pada pasien ini fungsi pencitraan bukan untuk menegakkan diagnosis tetapi untuk penentuan staging tumor, khususnya untuk memberitahu ahli bedah tentang perluasan ke daerah kritis dan struktur sekitarnya, terutama yang

17

berdekatan otot, arteri karotis, trakea, laring, faring, kerongkongan, dan mediastinum. Tumor kecil yang terlihat pada USG (kurang dari diameter 10 mm) dapat terabaikan pada CT dan MRI, oleh karena itu USG lebih disukai pada kasus tumor multifokal.

Gb. 2.5 Gambaran CT scan Aksial Carcinoma Thyroid Tanpa Kontras: Potongan aksial pada leher menunjukkan massa besar pada lobus kiri tiroid yang meluas hingga isthmus (panah oranye), perluasan massa pada manubrium (panah kuning), metastase paru multipel (panah merah) (Lee, 2009) Gambaran keganasan thyroid sering kali bervariasi tapi umumnya menunjukkan sinyal intermediet pada T1 atau sinyal tinggi pada T2. Pemeriksaan imaging sendiri tidak bisa menentukan jenis keganasan thyroid, namun imaging dapat membantu membuat diagnosa banding pada beberapa tumor yang memberi gambaran spesifik.

Gb. 2.6 Gambaran Beberapa Jenis Tumor Thyroid pada CT scan (Biersack and Grnwald, 2005) Carcinoma papiler biasanya relatif kecil, berbatas tegas, dan terlokalisir. Sebagian kecil walaupun terlokalisir namun invasif dan dapat menyerang seluruh lobus dari thyroid atau keluar dari thyroid ke dalam struktur yang berdekatan,

18

termasuk laring dan trakea dan, lebih sering, esofagus. Wilayah nekrosis kistik sering muncul dalam tumor. Pungtat atau area klasifikasi berkabut (psammoma bodies) dan deposit multifokal sering tidak terlihat pada CT. Metastase pada kelenjar limfe sering terjadi (50% kasus) dan bilateral. Gambaran kelenjar limfe sering kali bervariasi, dapat muncul gambaran kalsifikasi, bentukan solid, hipervaskular, ataupun berbentuk kistik.

Gambar 2.7 Gambaran Ca Thyroid Papiler pada CT Scan dengan Kontras: Tampak gambaran carcinoma thyroid bilateral berukuran kecil, perubahan substansi kistik di bagian sentral, fokus berukuran kecil yang terkalsifikasi (gambar anak panah) (Biersack and Grnwald, 2005)

Carcinoma folikuler umumnya bersifat agresif dan invasif secara lokal., jarang kistik, dan jarang bermetastasis ke kelenjar limfe (sekitar 10%). Carcinoma anaplastik sering mengadakan invasi lokal ke berbagai struktur termasuk ke pembuluh darah leher, trakea, dan laring. Ca thyroid anaplastik ini sering menunjukkan substansi kistik nekrosis dan perdarahan. Kalsifikasi amorf sering muncul dan lebih dari seperempat kasus disertai metastase kelenjar limfe mediastinum. Carcinoma medullare biasanya padat, kasar, serta menunjukkan kalsifikasi dan invasi lokal. Lebih dari 50% kasus berhubungan dengan kelenjar limfe leher dan kelenjar limfe mediastinum. Sekitar sepertiga dari tumor ini mungkin terkait dengan beberapa neoplasma endokrin, sehingga seringkali

19

bilateral. Limfoma thyroid hampir selalu primer dan sering dikaitkan dengan penyakit Hashimoto. Limfoma thyroid biasanya muncul sebagai massa soliter, kadang-kadang sebagai nodul ganda, dan jarang nekrosis.

2.5.3

MRI (Magnetic Resonance Imaging) Hingga saat ini, hanya terdapat sedikit literatur tentang MRI (magnetic

resonance imaging) thyroid. Semula diharapkan teknik ini dapat membedakan berbagai macam kelainan patologis dari jaringan thyroid, tetapi sampai saat ini harapan tersebut tidak terpenuhi. Akibatnya, penggunaan MRI untuk memeriksa thyroid berkembang jauh lebih lambat dibandingkan area tubuh lainnya. Secara umum, peran dari pencitraan cross-sectional area ini telah dikurangi pada tahun-tahun belakangan, karena fungsi kedokteran nuklir lebih berguna bagi organ endokrin. Secara morfologi, organ berukuran kecil dan terletak superficial secara anatomi lebih cocok untuk sonografi frekuensi tinggi, sehingga biasanya tidak dibutuhkan penggunaan CT(computed tomography) atau MRI. Hal ini juga berkaitan dengan efisiensi dari segi biaya (Biersack and Grnwald; 2005). Sampai akhir 1980-an, tiga pengecualian telah diterima: pemeriksaan morfologi dari perluasan dan hubungan anatomi dengan goiter intratorakal, carcinoma, dan carcinoma rekuren. Tetapi, sampai akhir-akhir ini penggunaan klinis dari MRI untuk dua alasan awal diatas jarang direkomendaskan, walaupun terkadang digunakan untuk mengetahui invasi ke jaringan sekitar oleh carcinoma thyroid, tetapi untuk penentuan staging awal penelitian akhir-akhir ini

mengatakan bahwa ultrasonografi lebih superior dibandingkan dengan MRI. Tetapi untuk follow-up MRI tetap merupakan alat yang berguna (Biersack and Grnwald; 2005).

20

Thyroid

normal

dapat

dibedakan

dari

otot

sternothyroid

dan

sternocleidomastoideus oleh intensitas sinyalnya yang lebih hebat pada gambaran T2-weighted. Pada gambaran T1-weighted, kelenjar adalah isointens sampai sedikit hiperintens dibandingkan otot sekitar. Pada STIR gambarannya adalah isointens. Kelenjar parathyroid normal terletak dibelakangnya, tetapi tidak dapat dibedakan dari thyroid (Biersack and Grnwald; 2005) Dibandingkan dengan jaringan thyroid normal, hampir semua

abnormalitas thyroid memiliki kecenderungan memanjang waktu relaksasinya pada T1 dan T2 dengan variabilitas antar invividu yang luas. Hal ini dikarenakan komposisi campuran dari koloid, fibrosis, nekrosis dan perdarahan. Lesi hiperintens pada gambar T1-weighted biasanya merupakan hasil dari

perdarahan atau kista koloid; pada gambar T2-weighted, hamper semua perubahan patologikal mendemonstrasikan peningkatan intensitas yang

homogeny atau heterogen. Sayangnya, terdapat kemiripan yang bermakna dan saling tumpang tindih antara gambaran MR pada berbagai keadaan patologis dari thyroid, termasuk carcinoma. Klinisi tidak mampu membedakan lesi jinak dari ganas dengan menggunakan waktu relaksasi T1 dan T2, nilai difusi atau berbagai usaha akhir-akhir ini dengan menggunakan pemeriksaan konras dinamik. Terdapat laporan pendahuluan yang menjanjikan penggunaan MR spektroskopi untuk tujuan ini, tetapi sayangnya kemampuan dari MR

spektroskopi untuk memprediksi lesi jinak folikuler belum dikonfirmasi dengan follow-up jangka panjang. Tetapi bagaimanapun skar dapat dibedakan degan jelas dari carcinoma thyroid rekuren pada gambar T2-weighted karena jaringan fibrous adalah hipointens terhadap otot (Biersack and Grnwald; 2005). Gambar lesi hiperintens muncul jauh lebih menonjol pada gambaran STIR. Biasanya protocol pemeriksaan thyroid pada literature MRI saat ini termasuk T1 dan T2-weighted standar dengan atau tanpa pemeriksaan kontras

21

intravena. Hanya terdapat satu penelitian terakhir yang mana peulis melaporkan penggunaan sequence STIR. Biersack and Grnwald (2005) sendiri

menyebutkan penggunaan sequence penekan lemak (biasanya STIR) yang menunjukkan semua perubahan patologis yang berhubungan pada pandangan pertama dan memungkinkan mendeteksi bahkan penemuan yang sangat kecil (Biersack and Grnwald; 2005).

Gb. 2.8 Gambaran MRI pada Carcinoma Thyroid: Tampak gambaran fokus hiperintens di antara lobus thyroid (SpringerImages, 2009)

Peran MRI sendiri sejauh ini pada carcinoma primer adalah memeriksa morfologi dari luas jaringan masa juga keterlibatan jaringan sekitar seperti pembuluh dan otot. Invasi tumor ke jaringan sekitar dapatdisingkirkan dengan mendemonstrasikan garis lemak yang berkesinambungan dan intermediate, yang paling baik terlihat pada gambaran T1-weighted. Tetapi bagaimanapun, garis lemak ini tidak selalu ada dan mungkin akan sulit untuk membedakan invasi tumor pada jaringan sekitar. Invasi tumor pada otot paling baik ditunjukkan

22

sebagai hiperintens pada STIR dan Gd-DTPA (gadolinium diethylene triamine pentaacetic acid)-enhanced t1-weighted sequence, dimana gambaran otot normal yang berbatasan dengan tumor mungkin menyingkirkan invasi otot (Biersack and Grnwald; 2005). Kemudian setelah thyroidektomi, terapi radioiodine (radioiodine therapy; RIT) biasanya dilakukan sampai tidak lagi terdapat pengambilan patologis yang terlihat. Jika setelah siklus RIT multiple dilakukan masih terdapat ambilan pada daerah thyroid, maka menjadi penting untuk mengetahui berapa banyak masa jaringan thyroid persisten dan apakah eksplorasi bedah kedua diperlukan. Sisa thyroid ini terkadang susah didemonstrasikan dengan penggunaan sonografi, terutama pada pasien dengan obesitas atau jika terdapat pada mediastinum atas. Berdasarkan Biersack and Grnwald (2005) sisa ini sering teramati pada MRI setelah satu sampai dua kali siklus RIT dan kemudian muncul sebagai jaringan hiperintens pada STIR atau gambar T2 TSE-weighted meskipun sampai saat ini kebanyakan literatur menyebutkan kebanyakan sisa thyroid ini tidak tampak. Kemudian, setelah RIT yang berhasil sisa thyroid akan menjadi fibrous yang memiliki waktu ralksasi T2 yang singkat dan konsekuensinya adalah intensitas yang rendah pada gambaran T2. Hal ini menyebabkan skar dapat dibedakan dari sisa yang masih vital, terutama pada STIR sequence. Sebagai tambahan, kjaringan skar (fibrosis stabil) idak menyangat setelah Gd-DTPA (Biersack and Grnwald; 2005). Seperti yang telah disebutkan sebelumnya, bahwa terdapat persetjuan penggunaan MRI untuk mendeteksi carcinoma thyroid rekuren dan terkadang lebih baik dibandingkan pemeriksaan follow-up lainnya seperti skintigrafi dengan131

I atau

201

Tl, atau sonografi, terutama bila serum tiroglobulin adalah negative.

Diagnosis banding paling penting dari carcinoma rekuren adalah skar; seperti yang disebutkan diatas adalah hipointens pada T2-weighted atau gambaran

23

STIR, sedangkan carcinoma thyroid rekuren akan menghasilkan intensitas yang tinggi dan menyangat setelah Gd-DTPA. Kesulitan dengan diagnosis banding ini adalah ketika carcinoma muncul kembali awal, yaitu pada jangka waktu selama jaringan sisa menjadi seperti skar. Hal ini dikarenakan keduanya sama-sama hiperintens pada T2-weighted atau gambaranSTIR dan menyangat setelah pemberian Gd-DTPA. Permasalahan ini dapat diatasi dengan membandingkan dengan hasil MRI sebelumnya, yaitu lesi bari pada region jaringan thyroid yang muncul sebagai tambahan terhadap sisa thyroid yang sudah diketahui, dan yang tidak tampak sebagai nodus limfe tipikal yang tidak mencurigakan adalah sangat mungkin merupakan carcinoma rekuren (Biersack and Grnwald; 2005). Untuk metastase jauh dari carcinoma thyroid dapat muncul di hamper semua region tubuh, terutama pada paru-paru dan tulang, dan dapat didemonstrasikan dengan pemeriksaan MRI yang cukup (Biersack and Grnwald; 2005).

2.5.4

Scintigrafi Pencitraan radionuklida digunakan untuk mendemonstrasikan fungsi dari

jaringan yang secara anatomi normal maupun abnormal pada leher dan untuk jaringan thyroid abnormal di tempat lain (Sutton, et al; 2003). Anion tertentu memiliki selektivitas sehingga akan ditanggkap oleh thyroid (dan juga oleh kelenjar air liur, mukosa gaster dan kolon, dan pleksus koroid dari otak). Setelah penangkapan, hanya iodida yang akan mengalami organifikasi, anion lainnya akan dilepaskan oleh kelenjar tanpa mengalami metabolisme lebih lanjut, dan pelepasan ini dapat diperkuat dengan pemberian kalium perklorate. Iodine memiliki 2,5 isotop, hanya satu yang stabil (I127), isotop lainnya bersifat radioaktif (Sutton, et al; 2003).

24

I131 dipilih untuk tujuan terapi karena emisi beta dan waktu paruhnya adalah 8 hari. Untuk pencitraan, I123 memiliki sifat yang paling menguntungkan, termasuk waktu paruh berkisar 13 jam, tidak adanya emisi beta dan emisi dasar gamma pada 159 KeV (Sutton, et al; 2003). Sehingga skintigrafi radioiodine dapat digunakan sebagai metode yang sangat spesifik untuk memvisualisasi jaringan tumor. Tetapi pada banyak kasus, terutama pada carcinoma yang

berdiferensiasi jelek dan pada carcinoma sel Hrthle, pengambilan radioiodine menurun atau tidak sama sekali, akibat beberapa mekanisme, sebagian akibat perubahan DNA, pengkodean Na+/I- symporter untuk dipertimbangkan. Maka, sensitivitas dari skintigrafi radioiodine menurun dari sekitar 70% sampai kurang dari 50% selama perjalanan klinis. Meskipun pilihan terapi sering terbatas sampai pada batasan tertentu pada pasien dengan metastase dengan radioiodine negatif, penentuan staging yang tepat adalah penting untuk perencanaan langkah diagnostik dan terapeutik selanjutnya. Tetapi, pada kasus dengan jaringan tumor dengan radioiodine positif, teknik fungsional lainnya berguna secara klinis untuk membuktikan atau menyingkirkan lokasi tumor yang radioiodine negatif, yang tidak dapat dipengaruhi lebih lanjut oleh terapi radioiodine. Pada beberapa kasus, bila rekurensi atau metastase dicurigai selama follow-up, meskipun tidak terdapat peningkatan tiroglobulin yang teramati, karena mungkin terdapat tiroglobulin patologis atau keberadaan dari sel yang berdiferensiasi sangat jelek yang telah kehilangan kemampuan untuk mensintesa tiroglobulin. Maka, dibutuhkan teknik pencitraan fungsional yang tumor spesifik untuk evaluasi pada pasien-pasien ini (Biersack and Grnwald; 2005). Salah satu anion yang mengalami perlakuan seperti diatas adalah pertechnetate (TcO4). Jadi,99m

Tc

dalam bentuk natrium pertechnetate cocok

25

untuk pencitraan thyroid, sebagai pengganti iodine. Saat ini, Tc-99mpertechnetate digunakan secara rutin (Biersack and Grnwald; 2005 dan Sutton, et al; 2003) untuk skintigrafi thyroid karena99m

Tc telah tersedia dan tidak mahal,

dan dosis radiasi yang ditimbulkan relatif rendah. Walaupun demikian, Pertechnetate kurang cocok untuk memerkirakan fungsi thyroid dibandingkan dengan pencitraan iodide, karena pengukuran pengambilannya tidak dapat diandalkan untuk memisahkan kelenjar yang normal dan hipofungsi, meskipun kelenjar dengan hiperfungsi dapat dikenali. Maka untuk indikasi spesifik (contohnya, rekurensi atau metastase dari carcinoma thyroid dengan diferensiasi baik setelah pembedahan) merupakan pilihan radiofarmaseutikal (Biersack and Grnwald;131

I-NaI

2005).

Sedangkan I123 dipilih untuk pencitraan dari jaringan thyroid retrosternal atau ektopik pada neonatus atau hipothyroidisme anak, dan pada follow-up dari pasien yang telah menjalani operasi untuk keganasan thyroid (Sutton, et al; 2003).

Gb. 2.9 Gambaran Thyroid Scan dengan I-123 pada Carcinoma Thyroid: Tampak uptake pada thyroid dan massa di inferior sternal notch. Poorly differentiated thyroid carcinoma terletak di lobus kiri bawah dan isthmus (Lee, 2009) Selain tracer yang disebutkan diatas juga terdapat Tl201 (thalium klorida), yang saat ini penggunaan klinisnya telah berkurang karena adanya energi gamma rendah yang dikeluarkan dan meningkatnya kepentingan dari99m

Tc

26

seperti

yang

disebutkan

diatas

yang

dilabel

dengan

hexakis

2-

methoxyisobutylisonitrile (MIBI) dan 1,2-bis [bis(2-ethoxyethyl)phosphino] ethane (tetrofosmin), juga dengan peningkatan ketersediaan dari 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography (PET) (Biersack and Grnwald; 2005). Bahkan pada diagnosis primer dari carcinoma thyroid, Tl201, dan18 99m

Tc -MIBI,

F -FDG telah diajukan sebagai agen pencitraan untuk menentukan

keganasan dari nodul thyroid yang dicurigai. Tetapi dengan Kresnick et al (1997) menyimpulkan bahwa akumulasi dan retensi MIBI tidak spesifik untuk keganasan thyroid, maka pernyataan ini dapat dikembangkan dalam usaha untuk menentukan keganasan nodul thyroid sebelum operasi dengan Tl201 atau PET dengan 18F FDG (Biersack and Grnwald; 2005). Untuk gambaran keganasan tanda tipikal pada skintigrafi adalah cold nodul (Biersack and Grnwald; 2005). carcinoma thyroid dapat muncul sebagai cold nodul soliter dalam kelenjar yang secara umum normal, atau sebagai cold nodul dominan pada goter multinodular, sebagai penurunan atau hilangnya fungsi dari seluruh lobus, atau sebagai penurunan fungsi secara difus yang mengenai seluruh kelenjar (Sutton, et al; 2003). Borner et al yang mempublikasikan penelitian mendetail pada awal 1965 tentang pemeriksaan skintigrafi pada 2.237 thyroid penderita. Ditunjukkan bahwa frekuensi dari cold nodul meningkat dari 21% pasien dengan usia 15-16 tahun sampai 44% pada pasien yang berumur diatas 65 tahun. Pada pasien yang lebih muda dari 35 tahun, keganasan jarang didapatkan pada kasus hipofungsi. Kontrasnya, carcinoma thyroid secara histology diverifikasi pada 11% dari cold nodul pasien berusia 45-65 tahun dan 25% pada pasien dengan usia diatas 65 tahun (Biersack and Grnwald; 2005).

27

Gb. 2.10 Gambaran Cold Nodule pada Scintigrafi Menggunakan 99m Technetium (Heron, 2009) Carcinoma terutama harus dicurigai ketika cold nodul thyroid muncul secara soliter (dikatakan memiliki inisidensi lebih tinggi untuk keganasan dibandingkan dengan nodul multipel), bertumbuh secara cepat, keras pada palpasi, melibatkan laring, yang menimbulkan suara serak dan berhubungan dengan pembesaran kelenjar limfe daerah leher. Juga perlu diperhatikan bahwa keganasan muncul lebih sering pada pasien laki-laki, pada pasien dengan usia dibawah 20 atau lebih dari 60 tahun, atau pada mereka dengan riwayat keluarga dengan carcinoma thyroid, dan pada pasien yang sebelumnya menjalani prosedur iradiasi pada kepala dan leher (Sutton, et al; 2003). Pada keganasan thyroid tipe medular (Medullary thyroid cancer; MTC), tumor yang jarang ini, yang menyumbang sampai 10% dari seluruh keganasan thyroid, timbul dari sel C thyroid. Pada kebanyakan kasus mereka

mensekresikan kalsitonin tetapi terkadang memproduksi ACTH, somatostatin, substansi P atau antigen karsinoembrionik. Pada sekitar 20% kasus MTC merupakan bagian dari familial multiple endocrine neoplasiea (MEN2) syndrome, bersama dengan peokromositoma dan hiperparathyroidisme. Skintigrafi dengan iodide atau pertechnetate menunjukkan satu atau lebih nodul yang tidak

28

berfungsi, mirip dengan penampilan dari adenocarcinoma. Walaupun demikian, skintigrafi reseptor somatostatin telah digunakan secara dominan untuk pencitraan MTC ini (Biersack and Grnwald; 2005). Pencitraan dengan analog somatostatin,111

ln-ocreotide

menunjukkan peningkatan aktivitas dari MTC

(Sutton, et al; 2003). reseptor somatostatin memediasi efek antiploriferatif dari somatostatin dan terdapat pada jaringan normal juga pada berbagai jenis tumor endokrin seperti MTC. Pada jaringan tumor, densitas reseptor somatostatin biasanya lebih tinggi dibandingkan dengan jaringan bukan tumor. Untuk memvisualisasikan tumor yang mengandung reseptor somatostatin, analaog kerja lama dari somatostatin diperlukan, karena waktu paruh dari somatostatin dalam sirkulasi pendek; hanya berkisar 3 menit, akibat degradasi enzymatik. Peptide sintetik (analog somatostatin) ocreotide dikembangkan oleh Bauer et al. (1982) memenuhi kriteria ini. Tetapi, bagaimanapun proses pelabelan dari ocreotide tidak cocok untuk penggunaan rutin. Oleh karenanya derivat berkonjugasi-diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) dari ocreotide yang dilabel dengan111

ln telah dikembangkan untuk penggunaan klinis rutin. Derivat99m

creotide yang dilabel

Tc juga telah diperkenalkan untuk beberapa aplikasi

klinis rutin, dengan beberapa limitasi pada abdomen, tetapi sebanding pada daerah leher dan mediastinum (Biersack and Grnwald; 2005).

Gb. 2.11 Gambaran Scintigrafi pada Carcinoma Thyroid Medullare (Buscombe et al, 2008)

29

Seperti disebutkan diatas, untuk follow-up pada carcinoma thyroid yang berdiferensiasi, prosedur skintigrafi yang berbeda dengan sejumlah

radiofarmaseutikal yang lebih atau kurang spesifik dapat digunakan. Prosedur yang paling relevan adalah pemeriksaan seluruh tubuh (whole body scan) dengan aktivitas diagnostik maupun terapeutik dari131

I Nal, yang sering

menunjukkan metastae regional atau jauh yang tidak dapat dideteksi oleh prosedur pencitraan lainnya. Peran dari skintigrafi seluruh tubuh dengan Tl201 dan99m

Tc -MIBI atau tetrofosmin pada follow-up pasien dengan carcinoma thyroid setelah pembedahan dan atau terapi radioiodine juga

berdiferensiasi

berkembang dengan baik (terutama pada tumor yang tidak mengambil radioiodine). Akhir-akhir ini, PET (positron emission tomography) dengan18

F -FDG

merupakan prosedur pencitraan yang menjanjikan terutama pada pasien dengan hasil negatif pada pemeriksaan radioiodine (Biersack and Grnwald; 2005). Whole body scan juga dapat dilakukan dengan I123 dengan aktivitas yang ditingkatkan pada metastase dari carcinoma thyroid berdiferensiasi baik yang mengambil radioiodine sampai dosis diagnosis, dapat dilanjutkan dengan terapi dengan dosis yang jauh lebih besar dari I131. Disebutkan lebih lanjut, bahwa pada kasus seperti ini adalah penting untuk mengkonfirmasi bahwa seluruh jaringan thyroid normal telah dibersihkan, jika tidak maka seluruh dosis diagnostik maupun terapeutik akan berakumulasi pada jaringan normal yang tersisa dan sensitivitas untuk diagnostik metastasenya akan berkurang (Sutton, et al; 2003). Terakhir, beberapa hal yang perlu diperhatikan pada pelaksanaan prosedur diatas adalah mengingat sensitivitas yang lebih besar pada thyroid anak terhadap radiasi, penelitian pada anak menunjukkan beberapa peringatan, yaitu iodide dan pertechnetate menembus plasenta dan keduanya disekresikan kedalam ASI, jadi pencitraan thyroid memiliki kontraindikasi relatif selama

30

kehamilan dan menyusui. Kemudian, pencitraan dapat sangat tergangu bila pasien menjalani pengobatan dengan suplemen thyroid atau menerima pemberian iodine yang tinggi. Penggunaan media kontras radiografi dapat menekan pengambilan iodine oleh thyroid sampai satu bulan, sehingga pencitraan harus dijadwalkan dengan tepat. Pasien dalam pengobatan tiroksine harus diganti dengan T3 sebulan sebelum pencitraan dijadwalkan, dan T3 harus dihentikan beberapa hari secepatnya beberapa hari sebelum dilakukan pencitraan. Carbimazole dan obat antithyroid yang berhubungan tidak harus dihentikan, karena meraka tidak mengganggu proses pengambilan iodide, hanya mempengaruhi organifikasinya. Pengobatan jangka panjang dengan amiodaron juga dapat mengganggu pencitraan thyroid karena menginduksi pemberian iodide (Sutton, et al; 2003)

2.6

Terapi Terdapat beberapa terapi untuk seluruh pasien dengan carcinoma thyroid.

Empat jenis modalitas terapi yang biasa digunakan, yaitu:

2.6.1.1 Terapi Pembedahan Pembedahan adalah terapi tersering dari keganasan thyroid. Operasi yang sering dilakukan (Thyroid Cancer Survivors' Association, 2011) a. Lobectomy yaitu hanya mengambil daerah thyroid yang ditemukan carcinoma. b. Subtotal thyroidectomy yaitu mengangkat semua thyroid kecuali hanya sebagian kecil saja. c. Total thyroidectomy yaitu mengangkat seluruh organ thyroid. d. Diseksi limfonodi yaitu mengangkat limfonodi pada leher yang mengandung carcinoma.

31

2.6.1.2 Terapi Radiasi Terapi radiasi menggunakan x-ray energi tinggi untuk membunuh sel carcinoma dan tumor yang mengkerut. Radiasi untuk carcinoma thyroid dapat menggunakan suatu mesin di luar tubuh (external radiation therapy) atau dengan meminum cairan yang mengandung radiactive iodine. Karena thyroid mengambil iodine, radioaktif yodium mengumpulkan di jaringan thyroid lainnya dalam tubuh dan membunuh sel carcinoma (Thyroid Cancer Survivors' Association, 2011). Meskipun sebagian besar carcinoma thyroid dapat diangkat dengan pembedahan, tetapi modalitas terapi tersebut memiliki beberapa kesulitan karena adanya nervus recurrent laryngeal dan kelenjar the parathyroid, yang berada pada sekitar kelenjar thyroid. Konsekuensi dari pembedahan yang agresif justru menimbulkan morbiditas yang signifikan, terkadang menyebabkan terjadinya hypoparathyroidsm atau paralisis dari nervus recurrent laryngeal. Karena itulah subtotal thyroidectomy sering digunakan sebagai terapi standar. Sebaran jaringan residual thyroid dapat menjadi jaringan normal tanpa ada tanda-tanda keganasan. Laporan pertama mengenai terapi radioiodine dalam kasus metastase carcinoma thyroid adalah pada tahun 1945. Efikasi dari terapi radioiodine adalah berkaitan langsung pada pengambilan tumor dan retensi (Parthasarathy dan Crawford, 2002). Penggunaan radioiodine untuk pengobatan hyperthyroidsm, ablasio thyroid, atau metastase thyroid adalah berdasarkan pada indusi radiasi pada jaringan yang rusak yang disebabkan oleh energi sinar radiasi yang dipancarkan. Hanya jaringan carcinoma thyroid yang well-differentiated mampu mengarahkan radioiodine pada beberapa derajat yang signifikan. Ini termasuk carcinoma papillary, follicular, dan mixed papillary-follicular. Carcinoma thyroid anaplastic merupakan kasus yang jarang sekali dapat mengarahkan radioiodine. Carcinoma thyroid medullary tidak sesuai untuk pengobatan dengan radioiodine

32

karena tidak radiosensitif walaupun jaringannya dapat memerangkap iodine. Seperti yang dijelaskan pada awalnya, penggunaan terapi radioiodine pada carcinoma medullary masih kontroversial (Parthasarathy dan Crawford, 2002).

2.6.1.3 Terapi Hormon Terapi hormon menggunakan hormon-hormon untuk menghentikan

pertumbuhan sel carcinoma. Dalam melakukan terapi carcinoma thyroid, hormon dapat digunakan untuk menghentikan tubuh membuat hormon dapat

meningkatkan pertumbuhan carcinoma. Hormon biasanya diberikan dalam bentuk pil (Thyroid Cancer Survivors' Association, 2011). Pada beberapa literatur dikatakan bahwa semua pasien dengan carcinoma thyroid harus dilakukan terapi hormon setelah dilakukan thyroidectomy sebagai koreksi surgically induced hypothyroidism dan untuk menekan pertumbuhan yang terstimulasi dari carcinoma thyroid persisten maupun yang rekuren dengan menurunkan kadar thyroid-stimulating hormone (TSH). TSH memiliki fungsi utama dalam mengkontrol pertumbuhan dan diferensiasi dari sel folikuler thyroid normal. Hormon ini disekresi oleh kelenjar thyroid dan mengandung glikoprotein dari subunit alpha dan beta. Setelah berikatan dengan reseptor membran, TSH menstimulasi proliferasi sel folikuler dan memiliki fungsi diferensiasi, termasuk uptake iodine, sintesis thyroglobulin, dan produksi hormon thyroid. Thyrotropin releasing hormone (TRH) menstimulasi sekresi TSH, meningkatkan hormon thyroid (thyroxin, T4) dan menurunkan sekresi TSH sebagai mekanisme feedback pada level pituitary (Biersack dan Grnwald, 2005). Prinsip utama terapi hormon thyroid berdasarkan hasil penelitian yang meunjukkan bahwa proliferasi sel thyroid merupakan TSH dependent. Selain itu, sekresi TSH dapat dihambat via terapi hormon thyroid pada semua pasien carcinoma thyroid yang well-differentiated. Terapi hormon thyroid dapat

33

menurunkan sekresi TSH dan memiliki karakteristik khusus yang mampu mengekspresikan diferensiasi sel folikuler. Sebelum menggunakan radioiodine, terapi hormon thyroid harus dihentikan terlebih dahulu (rata-rata selama 4 minggu) dengan tujuan untuk diagnosis dan terapi carcinoma thyroid. Uptake radioiodine, sintesis thyroglobulin, dan sekresi hormon dari sel carcinoma itu sendiri dapat distimulasi oleh peningkatan level TSH (Biersack dan Grnwald, 2005). Pilihan terapi hormonal pada carcinoma thyroid adalah levothyroxine (LT4). L-T4 adalah hormon utama yang diproduksi oleh kelenjar thyroid dan dikonversi menjadi bentuk aktif dari hormon thyroid, yaitu triiodothyronine (T3), terutama di liver. Mekanisme ini juga terjadi setelah administrasi secara oral dari L-T4. Kadar serum T3 lebih stabil setelah administrasi dari L-T4 daripada administrasi oral dengan menggunakan hormon T3 secara langsung. Beberapa sumber menyebutkan bahwa terapi hormonal dengan T3 tidak diindikasikan (Biersack dan Grnwald, 2005). Terapi hormonal (L-T4) ini dilakukan seumur hidup, namun tergantung pada status klinis pasien. Pada pasien yang sudah sembuh, terapi hormonal ini lebih ditujukan untuk menjaga kadar hormon thyroid dalam kadar rendah tetapi masih dalam batas yang dapat dideteksi. Sedangkan pada pasien dengan penyakit yang persisten atau rekuren, tujuan terapi hormonal adalah untuk menjaga supresi dari TSH sekaligus mencegah hyperthyroidsm yang berlebihan, sehingga diperlukan dosis minimal. Efek samping dari terapi hormonal ini minimal, baik efek pada jantung maupun pada tulang. Meskipun demikian, L-T4 dapat memperburuk beberapa keadaan (Biersack dan Grnwald, 2005).

2.6.1.4 Kemoterapi

34

Kemoterapi menggunakan obat-obatan untuk membunuh sel carcinoma. Kemoterapi dapat dikonsumsi dengan pil, atau dapat dimasukkan ke dalam tubuh dengan jarum melalui intravena atau intramusculer. Kemoterapi disebut sebagai systemic treatment karena obat ini memasuki pembuluh darah, kemudian diedarkan ke seluruh tubuh, dan dapat membunuh sel carcinoma di luar kelenjar thyroid (Thyroid Cancer Survivors' Association, 2011). Penelitian terkait kemoterapi pada pasien carcinoma thyroid baik jenis welldifferentiated maupun undifferentiated sangat terbatas. Hal ini dikarenakan sebagian besar tumor berespon baik pada terapi pembedahan, terapi radioiodine, atau external radioterapi. Cytotoxic drugs sering digunakan secara khusus pada pasien dengan tumor yang tidak resektabel, tidak berespon pada 131I, dan sudah diterapi namun tidak berspon dengan external radioterapi. Sebagian besar pasien dengan metastase jauh kehilangan kemampuan untuk berspon pada 131I dan meninggal dalam 5 tahun. Meskipun demikian, sebagian pasien mampu bertahan dalam keadaan stabil dalam beberapa bulan ataupun tahun tanpa terapi spesifik. Kemoterapi pada differentiated thyroid cancer seharusnya hanya dapat diberikan pada kasus metastasis yang progresif yang refrakter pada terapi radioiodine. Hanya pada poorly differentiated dan anaplastic carcinoma saja yang dapat dilakukan kemoterapi diikuti terapi konvensional sebagai modalitas dini (Biersack dan Grnwald, 2005). Modalitas terapi dengan citotoxic drugs dibagi berdasarkan jenis tumornya. Selain itu, obat-obatan yang dipakai juga dibagi menjadi monoterapi dan terapi kombinasi. Pada monoterapi biasa menggunakan doxorubicin, bleomycin, atau cisplatin tergantung jenis tumornya. Sedangkan pada terapi kombinasi dapat diberikan doxorubicin dan bleomicyn, doxorubicin dan cisplatin, atau terapi kombinasi lainnya (Biersack dan Grnwald, 2005). 2.6.2 Terapi Berdasarkan Stadium Carcinoma Thyroid

35

Terapi dari keganasan thyroid juga tergantung pada tipe dan stadium penyakit, serta usia dan keadaan umum pasien. Terapi standar dapat dipertimbangkan karena keefektivan terapi tersebut pada pasien-pasien sesuai studi sebelumnya, atau partisipasi dari penelitian klinis dapat dipertimbangkan sebagai jenis terapi. Tidak semua pasien terobati dengan terapi standar, dan beberapa terapi standar justru menimbulkan efek samping yang lebih besar daripada efek terapeutik. Untuk alasan itulah, clinical trial dilakukan untuk mencari cara terbaik dalam terapi pasien carcinoma dan menjadi dasar informasi yang terbaru. Selain itu, clinical trial sudah digunakan pada beberapa negara untuk pasien-pasien dengan carcinoma thyroid (Thyroid Cancer Survivors' Association, 2011).

2.7

Prognosis Prognosis Ca thyroid dipengaruhi oleh beberapa faktor yang dapat

dikategorikan menjadi 2 kelompok, yakni berdasar karakteristik tumor dan berdasar karakteristik pasien. Faktor-faktor tersebut antara lain: 2.7.1 Karakteristik Tumor

2.7.1.1 Ukuran tumor Papillary Thyroid Carcinoma (PTC) yang ukurannya kurang dari 1 cm, yang disebut sebagai mikrocarcinoma, seringkali ditemukan secara tidak

sengaja selama pembedahan pada tumor thyroid jinak. Sementara pada tumor yang tidak mengancam jiwa dan tidak membutuhkan pembedahan lebih jauh, sebanyak 20% bersifat multifokal, dan 60% mengalami metastase ke kelenjar limfe leher, beberapa diantaranya dapat diraba. Metastase paru jarang terjadi, khususnya pada tumor multifokal dengan metastase cervical, yang merupakan satu-satunya mikrocarcinoma dengan angka morbiditas dan mortalitas yang

36

signifikan. Dengan pengecualian tadi, angka rerata rekurensi dan mortalitas carcinoma thyroid hampir mendekati nol. Pada Differentiated Thyroid Carcinoma (DTC) yang ukurannya lebih kecil dari 1,5 cm rerata angka rekurensi selama 30 tahun lebih rendah sepertiga kali daripada tumor yang ukurannya lebih besar. Terdapat hubungan linear antara ukuran tumor dan rekurensi carcinoma serta mortalitas baik pada carcinoma papillary maupun carcinoma follicular. Meskipun demikian keputusan terapi apa yang akan diambil terhadap pasien dengan tumor ini sangat kompleks.

2.7.1.2 Jumlah Tumor Sekitar 20% dari PTC yang ditemukan bersifat multisenter ketika dilakukan pemeriksaan thyroid secara rutin dan sebanyak 80% ditemukan tumor lebih dari satu jika dilakukan pemeriksaan thyroid dengan sangat teliti. Adanya tumor multisenter tidak dapat diprediksi dari stratifikasi faktor resiko klinis. Hal tersebut tidak dapat dipastikan sampai dilakukannya studi klinis pada potongan histopatologis akhir dari semua kelenjat thyroid, sehingga harus dilakukan eksisi pada lobus kontralateral dan ablasi pada kelenjar yang masih tersisa pada sebagian besar kasus. Diantara pasien yang menjalani thyroidektomi total pada DTC unilateral, separuhnya memiliki tumor pada lobus kontralateral. Ketika tumor multifokal muncul pada lobus kelenjar thyroid yang pertama kali dieksisi atau ketika tumor muncul kembali setelah pembedahan, maka biasanya ditemukan tumor multifokal bilateral. Pasien dengan tumor intrathyroid multipel memiliki angka insiden metastase nodul setidaknya dua kali lebih besar daripada jenis lainnya dan tiga kali pada paru-paru serta metastase jauh lainnya, dan lebih sering berkembang menjadi penyakit yang persisten dibandingkan dengan tumor soliter.

37

Rerata mortalitas carcinoma thyroid selama 30 tahun pada pasien dengan tumor multipel dua kali lebih besar daripada pasien dengan tumor soliter.

2.7.1.3 Invasi Tumor Lokal Sebanyak 5-10% tumor tumbuh ke jaringan di sekitarnya secara langsung, meningkatkan baik morbiditas maupun mortalitas. Invasi tumor secara mikroskopis maupun makroskopis dapat terjadi pada PTC dan FTC, yang meliputi otot leher, pembuluh darah, nervus laringeus rekuren, laring, faring, dan esofagus, atau mungkin tumor bisa mencapai korda spinalis dan pleksus brachialis. Gejala yang muncul biasanya antara lain suara parau, batuk, disfagia, hemoptisis, dan penyempitan jalan nafas atau gangguan fungsi neurologis. Penyebaran tumor ekstrathyroid biasanya pada KGB sekitar dan metastase jauh.

2.7.1.4 Metastase regional Metastase PTC pada limfonodi terjadi lebih sering dan sering pada tempat-tempat yang tidak diprediksi. Pada satu penelitian, sebagai contoh, 60% pasien dengan PTC yang metastase limfonodi cervical: sepertiganya bilateral dan hampir 25% didapatkan di daerah paratrakea kontralateral. Mikrometastase pada limfonodi cervicalis sering ditemukan ditempat-tempat yang tidak berhubungan dengan tempat tumor thyroid, khususnya pada pasien dengan mikrocarcinoma. Metastase KGB dapat diidentifikasi dengan cara mendeteksi KGB sentinel menggunakan pewarna biru isosulfan atau penanda lainnya selama pembedahan. Melakukan pemeriksaan USG leher dengan teliti sebelum pembedahan juga sangat membantu. Pada satu penelitian, sebagai contoh USG pre-operatif dapat mendeteksi metastase pada KGB atau jaringan lunak di daerah kompartemen leher yang tidak diketahui saat pemeriksaan fisik pada 40% pasien, hal tersebut berpengaruh terhadap prosedur pembedahan yang

38

akan dilakukan. Sementara beberapa orang percaya bahwa metastase KGB kurang berperan terhadap prognosis, tetapi sebagian besar metastase KGB berperan penting dalam mempengaruhi hasilnya. Sebuah penelitian menemukan bahwa adanya metastase pada KGB meningkatkan kejadian metastase jauh sebanyak lebih dari 11 kali. Metastase KGB cervical, khususnya bilateral dan letaknya di derah mediastinum, merupakan faktor resiko tersendiri untuk terjadinya rekurensi, metastase jauh, dan angka harapan hidup.

2.7.1.5 Metastase Jauh Sekitar 10% pasien dengan PTC dan 25% pasien dengan FTC mengalami metastase jauh. Metastase jauh terjadi lebih sering pada HTC dibandingkan PTC atau FTC dan pada usia lebih dari 40 tahun. Diantara 1231 pasien yang dilaporkan dalam 13 penelitian, 49% mengalami metastase ke paruparu, 25% ke tulang, 15% ke tulang dan paru-paru, dan 10% ke sistem saraf pusat atau jaringan lunak lain. Hasil tersebut terutama dipengaruhi oleh usia pasien, tempat metastase tumor dan kemampuan tumor berinvasi. Meskipun beberapa pasien dengan metastase jauh dapat bertahan hidup selama beberapa dekade, khususnya pasien dengan usia lebih muda, sekitar setengahnya meninggal dalam 5 tahun dengan histopatologi tumor jenis apapun. Pada penelitian yang dilakukan di Prancis, angka ketahanan hidup pasien dengan metastase jauh sekitar 35% pada 5 tahun pertama, 38% pada 10 tahun berikutnya, dan 30% pada 15 tahun kemudian.

2.7.2

Karakteristik Pasien

2.7.2.1 Usia Pasien Setiap penelitian menunjukkan bahwa usia pasien saat terdiagnosa merupakan faktor yang sangat penting dalam menentukan prognosis dan

39

carcinoma thyroid lebih mematikan pada usia 40 tahun atau lebih. Resiko kematian dari keganasan meningkat dengan bertambahnya dekade dari usia seseorang, secara dramatis akan meningkat tajam setelah usia 60 tahun. Pola dari rekurensi tumor cukup berbeda satu sama lain. Rerata rekurensi tertinggi (40%) pada usia ekstrim, yaitu kurang dari 20 tahun dan lebih dari 60 tahun. Terlepas dari pengaruh jelas dari usia terhadap angka ketahanan hidup, terdapat ketidaksepahaman tentang bagaimana hal tersebut dapat dilibatkan dalam rencana terapi, khususnya pada anak-anak dan dewasa muda. Pada anak-anak umumnya terjadi penyakit yang lebih lanjut daripada dewasa dan memiliki rekurensi tumor yang lebih sering setelah terapi, tetapi prognosis ketahanan hidup mereka baik. Beberapa orang percaya bahwa usia muda memiliki

pengaruh baik terhadap ketahanan hidup yang berkebalikan dengan prognosis yang didasarkan pada karakteristik tumor. Mayoritas percaya bahwa stadium tumor dan perbedaan histopatologi merupakan hal penting seperti halnya usia pasien dalam menentukan prognosis dan penatalaksanaannya.

2.7.2.2 Jenis Kelamin Rerata keatian carcinoma thyroid pada pria dua kali lebih tinggi daripada wanita. Pria dengan carcinoma thyroid harus diberi perhatian khusus, terutama pada usia lebih dari 50 tahun dimana sebagian besar terjadi tumor stadium lanjut.

2.7.2.3 Penyakit Grave Antibodi reseptor tirotropin bisa meningkatkan pertumbuhan tumor pada pasien dengan penyakit Grave. Sebagian ditemukan carcinoma thyroid pada nodul yang bisa dipalpasi pada pasien dengan penyakit Grave. Tumor tersebut lebih besar dan menunjukkan sifat yang agresif. Carcinoma thyroid yang terjadi

40

pada pasien dengan penyakit Grave lebih invasif dan sering bermetastase ke limfonodi regional meskipun tumor primernya berukuran kecil.

41

BAB 3 KESIMPULAN

Carcinoma thyroid adalah suatu penyakit dimana sel maligna (carcinoma) terbentuk di jaringan kelenjar thyroid. Carcinoma thyroid dibagi menjadi carcinoma papilare, carcinoma folikuler, carcinoma medulare, carcinoma anaplastik, limfoma thyroid primer, dan sarkoma thyroid primer. Setiap tahunnya kasus baru carcinoma thyroid sekitar 1% dari diagnosa kasus baru, dengan carcinoma papilare merupakan keganasan tersering, yakni 80% dari semua neoplasma thyroid. Sebagaimana keganasan lainnya, penyebab carcinoma thyroid belum diketahui secara pasti, namun diduga hal ini disebabkan oleh adanya mutasi pada gen jaringan thyroid. Diagnosis carcinoma thyroid dapat ditegakkan melalui anamnesa (terutama yang berkaitan dengan faktor resiko), pemeriksaan fisik (terutama melalui inspeksi dan palpasi), dan pemeriksaan penunjang (pemeriksaan histopatologi, pemeriksaan radiologi, pemeriksaan tumor marker). Pemeriksaan radiologi pada carcinoma thyroid dapat dilakukan melalui USG, MRI dan scintigrafi. USG merupakan pemeriksaan radiologi yang paling sering digunakan dalam pemeriksaan thyroid, karena murah, mudah digunakan, dan tidak memiliki efek radiasi. Terapi pada carcinoma thyroid meliputi pembedahan, radiasi, hormonal, dan kemoterapi. Pemilihan jenis terapi ini ditentukan berdasar jenis dan stadium klinisnya. Prognosa carcinoma thyroid dipengaruhi beberapa faktor, yakni karakteristik tumor (ukuran tumor, jumlah tumor, invasi tumor lokal, metastase regional maupun metastase jauh) dan karakteristik pasien (usia pasien, jenis kelamin, dan adanya penyakit Grave)

42

DAFTAR PUSTAKA Anonim. 2007. Evaluation of The Thyroid Nodule : Physical Findings. Online: http://www.medscape.com/thyroid. Diakses pada 25 Januari 2012. Biersack, H-J, Grnwald, F. 2005. Thyroid Cancer, 2nd edition. Germany: PRO EDIT GmbH, Heidelberg. Buscombe, J; Hirji, H; Witney-Smith, C. 2008. Nuclear Medicine in the Management of Thyroid Disease: Anaplastic Cancer and Medullary Thyroid Cancer. Online: http://www.medscape.com/viewarticle580420_4. Diakses pada 26 Januari 2012. Cobin RH, Gharib H, et all. 2001. Endocrine Practice, in: AACE/AAES Medical/ Surgical Guidelines For Clinical Practice: Management of Thyroid Carcinoma. Volume 7. Number 3. United States: American College Of Endocrinology. Online: http://www.aace.com/pub/pdf/guidelines/thyroid_carcinoma.pdf. Diakses pada 23 Januari 2012. Heron, P. 2009. Thyroid Cold Nodule. Online: http://www.oncoprof.net/Generale2000/g04_Diagnostic/Scintigraphie/g0_ gb_scinti06.html. Diakses pada 26 Januari 2012. Kloos RT, Eng C, Evans DB, Francis GL, Gagel RF, Gharib H, et al. Medullary Thyroid Cancer: Management Guidelines Of The American Thyroid Association. Thyroid. Jun 2009;19(6):565-612. Konstantakos, A. 2011. Anaplastic Thyroid Karsinoma. Online: http://emedicine.medscape.com/article/283165-overview#a0104. Diakses tanggal 25 Januari 2012. Konstantakos, A. 2011. Medullary Thyroid Karsinoma. Online: http://emedicine.medscape.com/article/282084-overview#a0104. Diakses tanggal 25 januari 2012. Lee, Stephanie L. 2009. When a Hot Nodule is Not a Toxic Thyroid Adenoma. Online: http://www.endocrinetoday.com/view.aspx?rid=40686. Diakses pada 26 Januari 2012. Lukitto, P; dkk. 2004. Protokol Penatalaksanaan Kanker Tiroid, dalam: Protokol PERABOI 2003, hal: 18-32. Bandung: PERABOI.

43

Mazzaferri, Ernest L., Harmer, Clive, Mallick, Ujjal K., Pat Kendall-Taylor. 2006. Practical Management of Thyroid Cancer, A Multidisciplinary Approach. United States of America: Springer Science and Business Media. Mitchell, G. & Leiht, D. 2006.Thyroid Cancer and the General Practitioner dalam Practical Management of Thyroid Cancer 2006. New York: Springer. National Cancer Institute. 2011. Thyroid Cancer Treatment. Online: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1. Diakses tanggal 25 Januari 2012. National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2006. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Thyroid Carcinoma. Version 2. Online: http://www.nccn.org. Diakses pada 23 Januari 2012. Parthasarathy, K. Laxman, Crawford, Elpida S. 2002. Treatment of Thyroid Carcinoma: Emphasis on High-Dose 131I Outpatient Therapy. Department of Nuclear Medicine. Journal of Nuclear Medicine. New York City: Main St. Buffalo. Reiners,C. 2005. The Diagnosis of Thyroid Cancer in Thyroid Cancer 2nd Edition, editor Bierzack & Brunwald. New York: Springer. Santacore, Luigi. 2011. Follicular Thyroid Karsinoma. Online: http://emedicine.medscape.com/article/278488-overview#a0104. Diakses tanggal 25 Januari 2012. Santacore, Luigi. 2011. Papillary Thyroid Karsinoma. http://emedicine.medscape.com/article/282276-overview#a0104. Diakses tanggal 25 Januari 2012. Sharma, PK. 2011. Thyroid Cancer. Online: http://emedicine.medscape.com/article/851968. Diakses tanggal 26 Januari 2012. Thyroid Cancer Survivors' Association. 2011. Thyroid Cancer Types, Stages and Treatment Overview. http://www.thyca.org/types.htm. Diakses tanggal 25 Januari 2012. Way LW, Doherty GM. 2003. Current Surgical Diagnosis and Treatment. 11th Edition. New York: McGraw-Hill/Appleton & Lange.