BAB I

PENDAHULUAN

Darah adalah suatu cairan yang diciptakan untuk memberi tubuh kita kehidupan. Pada saat

beredar di dalam tubuh, darah menghangatkan, mendinginkan, memberi makan, dan melindungi

tubuh dari zat-zat beracun. Selain itu, darah segera memperbaiki kerusakan apa pun pada dinding

pembuluh darah sehingga sistem tersebut pun diremajakan kembali.1

Rata-rata terdapat 1,32 galon (5 liter) darah dalam tubuh manusia yang memiliki berat 132

pon (60 kg). Jantung mampu mengedarkan seluruh jumlah ini di dalam tubuh dengan mudah

dalam sesaat. Bahkan, saat berlari atau berolah raga, tingkat peredaran ini meningkat hingga lima

kali lebih cepat. Pembuluh darah diciptakan dengan bentuk yang sempurna sehingga tidak ada

penyumbatan atau pun endapan yang terbentuk.1,2

Jika terjadi pendarahan, pembekuan darah harus terbentuk segera untuk mencegah makhluk

hidup mengalami kematian, kemudian darah beku tersebut harus menutupi keseluruhan luka, dan

lebih penting lagi harus terbentuk tepat di atas dan tetap berada di atas luka tersebut. Di tempat

terjadinya pendarahan terbentuk gumpalan darah beku yang menyumbat dan menyembuhkan

luka. Hilangnya satu bagian saja dari sistem ini atau kerusakan apa pun akan menjadikan

keseluruhan proses tidak bekerja.2

Unsur terkecil dari sumsum tulang adalah keping-keping darah atau trombosit. Sel-sel ini

merupakan unsur terpenting dalam pembekuan darah dengan bantuan protein (faktor Von

Willebrand) memastikan agar keping-keping ini tidak membiarkan tempat luka terlewati.

Keping-keping yang terjerat di tempat terjadinya luka mengeluarkan suatu zat yang

mengumpulkan keping-keping lain yang tak terhingga banyaknya di tempat yang sama. Sel-sel

tersebut akhirnya menopang luka terbuka itu. Keping-keping tersebut mati setelah menjalankan

tugasnya menemukan luka. Pengorbanan diri ini hanyalah satu bagian dari sistem pembekuan

dalam darah.3

Mekanisme yang efisien dan cepat untuk menghentikan perdarahan dari lokasi kerusakan

pembuluh darah sangat penting dilakukan untuk bertahan hidup. Walaupun demikian, respons

seperti itu harus dikendalikan secara ketat untuk mencegah terbentuknya bekuan yang luas dan

untuk memecah bekuan tersebut setelah kerusakan diperbaiki. Oleh karena itu, sistem hemostasis

mencerminkan keseimbangan antara mekanisme prokoagulan dan antikoagulan yang dikaitkan

dengan proses fibrinolisis. Kelima komponen utama yang terlibat adalah trombosit, faktor

koagulasi, inhibitor koagulasi, fibrinolisis, dan pembuluh darah.1,2

Trombin adalah protein lain yang membantu proses pembekuan darah. Zat ini hanya

dihasilkan di tempat yang terluka. Jumlahnya tidak boleh melebihi atau pun kurang dari yang

diperlukan, dan juga harus dimulai dan berakhir tepat pada waktu yang diperlukan. Lebih dari

dua puluh jenis zat kimia tubuh (enzim) berperan dalam pembentukan trombin. Enzim-enzim

tersebut dapat merangsang perbanyakan trombin maupun menghentikannya. Proses ini terjadi

melalui pengawasan yang begitu ketat sehingga trombin hanya terbentuk saat benar-benar ada

luka sesungguhnya pada jaringan.3

Segera setelah enzim-enzim pembekuan darah tersebut mencapai jumlah yang memadai di

dalam tubuh, fibrinogen yang terbuat dari protein-protein pun terbentuk. Dalam waktu singkat,

sekumpulan serat membentuk jaring, yang terbentuk di tempat keluarnya darah. Sementara itu,

keping-keping darah yang sedang meronda, terus-menerus terperangkap dan menumpuk di

tempat yang sama. Gumpalan darah beku menyumbat luka yang terbentuk akibat penumpukan

ini. Ketika luka telah sembuh, gumpalan tersebut akan hilang.2,3

BAB II

PEMBEKUAN DARAH

II.1..HemostatisHemostasis adalah suatu mekanisme pertahanan tubuh yang amat penting dalam

menghentikan perdarahan pada pembuluh darah yang luka. Mekanisme hemostasis mempunyai

dua fungsi primer yaitu untuk menjamin bahwa sirkulasi darah tetap cair ketika di dalam

pembuluh darah, dan untuk menghentikan perdarahan pada pembuluh darah yang luka.4.

Pada hemostasis primer terjadi vasokonstriksi inisial pada pembuluh darah yang cedera

sehingga aliran darah di sebelah distal cedera terganggu. Vasokonstriksi merupakan respon

segera terhadap cedera, yang diikuti dengan adhesi trombosit pada kolagen pada dinding

pembuluh yang terpajan dengan cedera dengan perantara faktor von Willbrand. Trombosit yang

teraktivasi menyebabkan reseptor trombosit Gp IIb/IIIa siap menerima ligan fibrinogen dan

terjadi agregasi trombosit dan membentuk plak trombosit yang menutup luka/truma . Proses ini

kemudian diikuti proses hemostasis sekunder yang ditandai dengan aktivasi koagulasi melalui

jalur intrinsik dan jalur ekstrinsik.

II.2 Macam-macam luka dan Upaya pengendaliannya

Luka dapat didefinisikan sebagai rusaknya kesinambungan dinding pembuluh darah di

suatu tempat, sehingga terjadi hubungan langsung antara ruang intravaskuler dengan ruang

ekstravaskuler, termasuk dunia luar. 5

Dengan demikian, luka dapat digolongkan menjadi Luka Tertutup dan Luka terbuka. Dari

kedua luka tersebut mempunyai dampak yaitu terjadinya kehilangan cairan yang dapat membawa

pada renjatan atau shock bila tidak ada usaha untuk mengendalikannya. 5

Pengendalian luka oleh tubuh dibagi menjadi 3 tahap. Tahap pertama ialah usaha untuk

mengendalikan luka, yang berakhir dengan terbentuknya gumpalan darah (clot) yang berguna

untuk menghentikan pendarahan. Tahap kedua ialah penghancuran gumpalan darah atau resorpsi.

Tahap ketiga ialah pembentukan kembali struktur semula (regenerasi) yang rusak pada waktu

luka.5

II.3.Pembekuan darah

II.3.1 Faktor Pembekuan Darah

Ada beberapa factor yang berperan dalam mekanisme pembekuan darah. Faktor-faktor

tersebut terdapat pada table dibawah ini

Faktor Nama

I

II

III

IV

V

VII

VIII

IX

X

XI

XII

XIII

HMW-K

Pre-K

Ka

PL

Fibrinogen

Protrombin

Tromboplastin ( faktor jaringan)

Ca2+

Proakselerin = globulin akselerator (Ac-glob)

Prokonvertin

Faktor antihemofilia, globulin antihemofilia (AHG)

Komponen Tromboplastin plasma (faktor christmas)

Faktor stuart-power

Anteseden tromboplastin plasma (PTA)

Faktor hageman

Faktor Penstabil fibrin, factor Laki-Lorand

Kininogen berberat moleul tinggi, factor Fitzgerald

Prekalikrein, factor Fletcher

Kalikrein

Fosfolipid trombosit

Tabel 1.1 faktor pembekuan darah. 8

II.3.2 Proses Pembekuan Darah ( Koagulasi )

Mekanisme pembekuan darah merupakan hal yang kompleks. Mekanisme ini dimulai

bila terjadi trauma pada dinding pembuluh darah dan jaringan yang berdekatan, pada darah, atau

berkontaknya darah dengan sel edotel yang rusak atau dengan kolagen atau unsure jaringan

lainnya di luar sel endotel pembuluh darah. Pada setiap kejadian tersebut, mekanisme ini

menyebabkan pembentukan activator protrombin, yang selanjutnya akan mengubah protrombin

menjadi thrombin dan menimbulkan seluruh langkah berikutnya. 6

Mekanisme secara umum, pembekuan terjadi melalui tiga langkah utama:

1.     Sebagai respon terhadap rupturnya pembuluh darah yang ruak, maka rangkaian reaksi

kimiawi yang kompleks terjadi dalam darah yang melibatkan lebih dari selusin factor

pembekuan dara. Hasil akhirnya adalah terbentuknya suatu kompleks substansi teraktivasi

yang disebut activator protrombin.

2.     Aktivator protrombin mengkatalisis pengubahan protrombin menjadi thrombin.

3.    Trombin bekerja sebagai enzim untuk mengubah fibrinogen menjadi benang fibrin yang

merangkai trombosit, sel darah, dan plasma untuk membentuk bekuan.

Mekanisme Koagulasi, terdiri dari dua jalur yaitu :

1.     Melalui jalur Ekstrinsik yang dimulai dengan terjadinya trauma pada dinding pembuluh dan

jaringan sekitarnya

2.      Melalui jalur Instrinsik yang berawal di dalam darah itu sendiri.

Pada kedua jalur ini, baik Ekstrinsik maupun Instrinsik, berbagai protein plasma,

terutama betaglobulin, memegang peranan utama. Bersama dengan factor-faktor lain yang telah

diuraikan dan terlibat dalam proses pembekuan, semuanya disebut factor-faktor pembekuan

darah, dan pada umumnya, semua itu dalam bentuk enzim-enzim proteolitik yang inaktif. Bila

berubah menjadi aktif, kerja enzimmatiknya akan menimbulkan proses pembekuan berupa

reaksi-reaksi yang beruntun dan bertingkat. 7

Mekanisme Pembekuan darah

Gambar mekanisme pembekuan darah8

Reaksi mendasar dalam pembekuan darah adalah konversi protein plasma yang larut

yaitu fibrinogen menjadi fibrin yang tidak larut. Proses ini mencakup pembebasan 2 pasang

polipeptida dari masing-masing molekul fibrinogen. Porsi yang tersisa, monomer fibrin,

kemudian mengalamai polimerisasi dengan molekul-molekul monomer lain sehingga

membentuk fibrin. Fibrin mula-mula berupa gumpalan longgar benang-benang yang saling

menjalin. Ini diubah dengan pembentukan ikatan-ikatan silang kovalen menjadi agregat yang

padat dan kencang. Reaksi yang terakhir ini dikatalisis oleh factor XIII yang telah diaktifkan dan

memerlukan Ca2+.

Perubahan fibrinogen menjadi fibrin dikatalisis oleh thrombin. Trombin adalah suatu

serin protease yang terbentuk dari prekursornya di sirkulasi, protrombin, karena kerja factor X

yang telah diaktifkan. Faktor X dapat diaktifkan dengan reaksi-reaksi salah satu dari system,

system intrinsic dan system ekstrinsik.8

A.    Mekanisme Intrinsik

Reaksi awal pada system intrinsic adalah konversi factor XII inaktif menjadi factor XII

aktif (XIIa). Aktivasi ini, yang dikatalisis oleh kininogen berberat molekul tinggi dan kallikrein,

dapat dilaksanakan in vitro dengan pemajanan darah terhadap permukaan mudah dibasahi yang

bermuatan elektronegatif seperti gelas dan serat kolagen. Aktivitas in vivo terjadi kalau darah

terpajan terhadapa serat-serat kolagen yang berada dibawah lapisan endotel pada pembuluh

darah. Faktor XII aktif kemudian mengaktifkan factor XI , dan factor XI aktif mengaktofkan

fakktor IX. Faktor IX yang telah diaktifkan membentuk suatu kompleks dengan factor VIII aktif,

yang menjadi aktif kalo terpisah dari factor von Willebrand. Kompleks IXa dan VIIIa

mengaktifkan factor X. Fisfolipid-fosfolipid dari trombosit yang mengelompok (PL) dan Ca2+

diperlukan untuk pengaktifan sempurna factor X.8

B.     Mekanisme Ekstrinsik

Sistem ekstrinsik dipicu oleh pelepasan tromboplastin jaringan, suatu campuran protein-

fosfolipid yang mengaktifkan factor VII. Tromboplastin jaringan dan factor VII. Tromboplastin

jaringan dan factor VII mengaktifkan factor factor IX dan X. Dengan adanya PL,Ca2+ , dan factor

V, Faktor X yang telah diaktifkan mengkatalisis konversi protrombin menjadi thrombin.

C.    Peranan ion kalsium dalam jalur instrinsik dan ekstrinsik

     Ion kalsium diperlukan untuk mempermudah dan mempercepat semua reaksi. Oleh

karena itu, tanpa ion kalsium, pembekuan darah tidak terjadi. Kadar ion kalsium dalam tubuh

jarang sekali turun sedemikian rendah sehingga nyata mempengaruhi kinetic pembekuan darah.

Sebaliknya, bila darah di keluarkan dari tubuh manusia, pembekuan dapat dicegah dengan

menurunkan kadar ion kalsium sampai di bawah ambang pembekuan, dengan cara deionisasi

kalsium yaitu mereaksikannya dengan zat-zat lain seperti ion sitrat atau dengan mengendapkan

kalsium dngan ion oksalat.

D.Regulasi Thrombin

Thrombin yang  aktif terbentuk dalam proses hemostasis atau thrombosis, konsentrasinya

harus dikontrol secara cermat untuk mencegah pembentukan bekuan lebih lanjut atau

pengaktifan trombosit.

Pengontrolan ini dilakukan melalui 2 cara yaitu:

1. Thrombin beredar dalam darah sebagai prekorsor inaktif, yaitu protrombin. Pada  setiap

reaksinya, terdapat mekanisme umpan balik yang akan menghasilkan keseimbangan antara

aktivasi dan inhibisi.

2. Inaktivasi setiap thrombin yang terbentuk oleh zat inhibitor dalam darah.

II.3.3     Resorpsi Gumpalan Darah

Apabila pembekuan darah sudah terbentuk secara sempurna, massa gumpalan itu sendiri

akan akan menyumbat bagian pembuluh darah yang mengalami cidera disekitarnya. Dalam

penyembuhan luka, kesinambungan pembuluh darah dapat dipulihkan, sehingga gumpalan darah

kemudian terkurung dalam suatu dalam pembuluh darah yang harus disingkirkan. Dalam hal ini

massa gumpalan harus dilenyapkan. Proses resorpsi massa gumpalan darah dinamai fibrinolisis,

yang juga memerlukan enzim, yaitu enzim proteolitik yang bernama fibrinolisis atau plasmin.

Serat fibrin sendiri mengaktifkan suatu factor yang terdapat didalam darah dan berbagai

jaringan, yaitu profibrinokinase (profibrinolisokinase) menjadi bentuk aktif, yaitu fibrinokinase

(fibrinolisokinase). Selanjutnya, fbrinokinase ini akan mengaktifkan plasmin (fibrinolisin) yang

didalam darah berada dalam bentuk tidak aktif, yaitu plasminogen (profibrinolisis). Plasmin atau

fibrinolisin yang aktif ini adalah suatu enzim proteolitik yang sangat kuat, sehingga serat-serat

fibrin yang tidak larut dan selanjutnya dipecah menjadi peptida kecil-kecil. 5

Bakteri stafilokokus menghasilkan enzim stafilokinase, sedangkan bakteri stertokokus

menghasilkan stertokinase. Kedua enzim ini mampu mengaktifkan plasminogen atau

profibrinolisin menjadi plasmin atau fibrinolisin. 5

Dalam keadaan sehari-hari pristiwa resorpsi gumpalan darah ini dapat dilihat dengan

mudah pada luka yang terjadi dipermukaan tubuh. Biasanya luka tersebut akan ditutupi oleh

gumpalan darah, yang kemudian mengering dan bercampur dengan lapisan tanduk dari kulit

untuk menjadi keropeng (krusta). Bila keropeng ini ditekan, akan kelihatan cairan serum yang

tidak berwarna terperas keluar. Keropeng ini dari hari ke hari  makin mengecil dan akhirnya akan

terlepas dan di bawahnya digantikan oleh jaringan baru yang telah bertaut. Tindakan untuk

menjaga kebersihan luka di permukaan tubuh menjadi sangat penting, mengingat adanya

sejumlah kuman yang mampu mengaktifkan plasminogen atau prifibrinolisin menjadi plasmin

atau fibrinolisin dalaam jumlah yang berlebihan. Akibatnya gumpalan darah penutup luka dan

yang dimaksudkan juga untuk menghalangi masuknya kuman, Menjadi rusak sehingga kuman

dapat masuk. 5

II.4. SISTEM FIBRINOLISIS

Sistem fibrinolisis penting untuk menyingkirkan deposit fibrin yang berlebihan. Sistim

fibrinolisis juga merupakan suatu sistim multikomponen yang terdiri dari proenzim, aktifator

plasminogen dan inhibitor-inhibitor. Plasminogen, adalah suatu glikoprotein rantai tunggal

dengan amino terminal glutamic acid glutamic acid yang mudah dipecah oleh proteolisis

menjadi bentuk modifikasi dengan suatu terminal lysine, valine atau methionin.

Pada tempat jaringan yang rusak (tissue injury), fibrinolisis dimulai dengan perubahan

plasminogen menjadi plasmin. Plasmin mempunyai banyak fungsi seperti degradasi dari fibrin,

inaktifasi faktor V dan faktor VIII dan aktifasi dari metaloproteinase yang berperan penting

dalam proses penyembuhan luka dan perbaikan jaringan (tissue-remodeling).

Aktifator-aktifator plasminogen memecah peptide dari plasminogen dan membentuk

plasmin rantai dua. Aktifasi menjadi plasmin dapat terjadi melalui tiga jalur yaitu :

Jalur intrinsik, melibatan aktifasi dari proaktifator sirkulasi melalui faktor XIIa.

Jalur ekstrinsik, dimana aktifator-aktifator dilepaskan ke aliran darah dari jaringan yang

rusak,sel-sel atau dinding pembuluh darah (semua aktifator juga protease).

Jalur eksogen, dimana plasminogen diaktifasi dengan adanya obat trombolitik, seperti

streptokinase.

Dalam keadaan fisiologik, aktifasi plasminogen terutama oleh tissue plasminogen

activator yang disintesis dan dilepas dari sel-sel endotelium pembuluh darah dalam respons

terhadap trombin dan pada kerusakan sel. Setelah distimulasi t-PA release oleh exercise, statis,

atau desmopressin (DDAVP), masa paruhnya dalam sirkulasi sangat pendek (sekitar 5 menit),

berhubungan dengan inhibisi oleh PAI-1 dan clearance dihati. Aktifator lain, urokinase-type

plasminogen avtivator (u-PA), diproduksi diginjal dan ditemukan terutama dalam urine. Akan

tetapi sejumlah kecil prourokinase plasma atau single-chain u-PA ( scuPA) dapat dirobah

menjadi bentuk aktif melalui sistim kontak oleh kallikrein.

Proses fibrinolitik diatur pada tiap-tiap tahap enzimatik oleh inhibitor-inhibitor protease

spesifik. Aktifitas plasminogen diatur oleh inhibitor-inhibitor plasmin seperti -2 antiplasmin, 2-

makroglobulin, dan juga oleh plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), yang merupakan

inhibitor fisiologi dari tPA dan uPA.

Plasmin mempunyai fibrinogen dan fibrin sebagai substrat utamanya yang terpenting

untuk produksi fragmen-fragmen spesifik yang secara kolektif disebut fibrinogen-fibrin

degradation product (FDP).

Plasmin juga memecah faktor V dan faktor VIII:C. Ledakan fibrinolisis dihambat oleh

inhibitor poten -2 antiplasmin dan oleh -2 makroglobulin. Plasmin bebas dalam plasma segera

di inaktifkan oleh - 2 antiplasmin, sedangkan plasmin yang terikat fibrin dalam plug hemostasis

lokal terlindungi dari -2 antiplasmin dan dapat memecah fibrin menjadi FDP. Inhibitor dari

aktifator plasminogen juga memegang peranan penting dalam mengatur fibrinolisis dan

membatasinya pada bagian luka.

BAB III

KESIMPULAN

Ketika luka pada tubuh mulai mengeluarkan darah, sebuah enzim yang disebut

tromboplastin yang dihasilkan sel-sel jaringan yang terluka bereaksi dengan kalsium dan

protrombin di dalam darah. Akibat reaksi kimia, jalinan benang-benang yang dihasilkan

membentuk lapisan pelindung, yang kemudian mengeras. Lapisan sel-sel paling atas akhirnya

mati, dan mengalami penandukan sehingga membentuk keropeng. Di bawah keropeng ini, atau

lapisan pelindung, sel-sel baru sedang dibentuk. Ketika sel-sel yang rusak telah selesai

diperbaharui, keropeng tersebut akan mengelupas dan jatuh.

Sistem yang memungkinkan pembentukan darah beku, yang mampu menentukan sejauh

mana proses pembekuan harus terjadi, dan yang dapat memperkuat serta melarutkan gumpalan

darah beku yang telah terbentuk, sudah pasti memiliki kerumitan luar biasa yang tak mungkin

dapat disederhanakan. Sistem tersebut bekerja tanpa kesalahan sekecil apa pun bahkan hingga

pada bagian-bagiannya yang terkecil sekalipun.

DAFTAR PUSTAKA

1. http://www.majalah-farmacia.com

2. http://sibermedik.files.wordpress.com/2010/11/histopatologi_memar.pdf

3. http://forum.melayu.sg.

4. A.J. Hoffbrand, J.E. Pettit, P.A.H. Moss. 2005. Kapita Selekta : Hematologi. Edisi 4. Jakarta :

EGC. Hlm 221-229.

 5. Sadikin, Mohamad. 2001. Biokimia Darah. Jakarta: Widya Medika.

6. Guyton, Arthur C., dan John E Hall.1997. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Jakarta: EGC.

7. Price, Sylvia Anderson dan Lorraine M.Wilson. 2005. Patofisologi Konsep Klinis Proses-

proses Penyakit Edisi6. Jakarta:EGC

8. Gannong,William F.1999.Buku Ajar Fisisologi Kedokteran.Jakarta :EGC.

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Allah Yang Maha Esa karena hanya atas

rahmat dan petunjuk-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan karya tulis berupa makalah

yang berjudul “Mekanisme Pembekuan Darah dan Fibrinoisis”. Makalah ini disusun dalam

rangka memenuhi tugas kelompok mata kuliah Fisiologi Molekuler pada Fakultas Farmasi Pasca

Sarjana Unhas.

Penulis menyadari bahwa dalam menyusun makalah ini masih jauh dari sempurna, untuk

itu penulis sangat mengharapkan kritik dan saran yang membangun guna sempurnanya makalah

ini. Penulis berharap semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi penulis khususnya dan bagi

pembaca pada umumnya

Makassar,26 September 2012

Penulis

Tugas Kelompok Fisiologi Molekuler

Mekanisme Pembekuan Darah dan Fibrinolisis

Disusun oleh :

Kelompok II

Andi Dian Astriani

Dian Munasari Solo

Maulita Indrisari

Rizky Afdaliah

Ritha Pratiwi

Fakultas Farmasi Pasca Sarjana Unhas

Makassar

2012

Tugas Metodologi Penelitian

Rizky Afdaliah

P2500212009

Fakultas Farmasi Pasca Sarjana Unhas

Makassar

2012