FARMAKOTERAPIIBD (Inflammatory Bowel Disease)

Pembimbing: Prof. dr. Amir, Sp.FK

Mira A. Hrp

DEFENISI

IBD adalah gambaran kondisi inflamasi kronik yang melibatkan intestinal

dengan penyebab idiopatik

KLASIFIKASI

• Kolitis Ulseratif (KU)• Penyakit Crohn (PC)

Kolitis Ulseratif

Penyakit Crohn

Gejala Klinis

Gastrointestinal• Diare• Nyeri perut• Perdarahan• Penurunan BB

Ekstraintestinal

• arthritis• ankylosing spondylitis• sclerosing cholangitis• uveitis• iritis• pyoderma gangrenosum• erythema nodosum

GAMBARAN KLINISKU PC

Proses peradangan dimulai di rektum dan meluas ke proksimal secara kontinu melibatkan seluruh bagian kolon(proctitis, kolitis sisi kiri, atau pancolitis)

Peradangan dapat melibatkan seluruh mukosa saluran cerna dimulai dari mulut hingga ke anus dengan tiga bentuk pola: peradangan, striktur, dan fistula

Lesi di lapisan mukosa dan submukosa usus Lesi di lapisan mukosa, submukosa dan transmural

Inflamasi hampir tidak pernah terjadi di daerah usus halus kecuali jika di ileum terminalis juga terdapat peradangan

Inflamasi dapat terjadi di usus halus

Tidak adanya skip area yakni area normal di antara daerah lesi

Lesi bersifat diskontinu sehingga akan ditemukan skip area

• Kelompok Studi Inflammatory Bowel Disease Indonesia. 2011. Konsensus nasional penatalaksanaan infl ammatory bowel disease (IBD) di Indonesia. Jakarta: Perkumpulan Gastroenterologi Indonesia• Rowe WA, Katz J. Inflammatory bowel disease. [disitasi tanggal 26 Januari 2014]. Tersedia pada http://www.medscape.com

GAMBARAN KLINISKLINIS KOLITIS ULSERATIF PENYAKIT CROHN

Diare kronik ++ ++

Hematokhezia ++ +

Nyeri perut + ++

Massa abdomen 0 ++

Fistulasi +/- ++

Stenosis/Striktur + ++

Keterlibatan usus halus +/- ++

Keterlibatan rektum 95% 50%

Ekstra-intestinal + +

Megatoksik kolon + +/-

Keterangan : ++ Sering; +Kadang; +/-Jarang; 0 Tidak ada

TAMPILAN PENYAKIT KUKLINIS RINGAN SEDANG BERAT

Pergerakan usus < 4 per hari 4-6 per hari > 6 per hari

Darah pada feses Sedikit Sedang Berat

Demam Tidak ada < 37.5 derjat C > 37.5 derjat C

Takikardi Tidak ada < 90 > 90

Anemia Ringan < 75% ≥ 75%

Nilai sedimen < 30 mm > 30 mm

Gambaran endoskopis

Eritema, penurunan pola vaskular, granulitas baik

Eritema, granulitas kasar, vaskularisasi tidak dijumpai, tanpa ulserasi

Perdarahan spontan, ulserasi

Friedman S, Blumberg RS. Inflammatory Bowel Disease. Dalam: Longi DL, Fauci AS. Harrison’s Gastroenterology and Hepatology 17 th edition. United States: The McGraw Hills Companies; 2010; 16: 174-95

KRITERIA KLINIS UNTUK PCRingan-ke-Sedang Rawat Jalan, tanpa abdominal tenderness, massa yang

nyeri, atau obstruksi

Sedang-ke-Berat Tidak respon terhadap pengobatan untuk stadium ringan-sedang atau demam yang menonjol, penurunan berat badan, anemia, nyeri perut, atau mual muntah

Berat-ke-Fulminan Gejala yang persisten dengan kortikosteroid dengan demam tinggi, kaheksia, atau abses

Remisi Asimtomatik, tanpa inflamasi sequelae, tidak membutuhkan korikosteroid sistemik

Hanauer SB, Sandborn W. Management of Crohn’s Disease in Adults. The American Journal of Gastroenterology. 2001; 96; 635-43.

PATOGENESIS

KASKADE INFLAMA

SI

SEL TARGET

LIMFOSI

TNEUTROFILPROTEASE, LEUKOTRIN

GENETIK, LINGKUNGAN

KERUSAKAN LANGSUNG, AUTOIMUN, VIRUS, BAKTERI, PROTEIN, DLL

MAKROFAG

SITOKIN

ETIOLOGI

• Sitokin yang dilepaskan oleh makrofag, akan mengubah limfosit menjadi sel T dimana sel T helper-1 (Th-1) berperan dalam patogenesis PC dan sel T-helper 2 (Th-2) berperan dalam KU.

• Respons imun ini akhirnya akan merusak mukosa saluran cerna dan memicu terjadinya kaskade proses inflamasi kronik

Rowe WA, Katz J. Inflammatory bowel disease. [disitasi tanggal 26 Januari 2014]. Tersedia pada http://www.medscape.com

PRINSIP TERAPI

1 • Mengobati peradangan aktif IBD dengan cepat hingga tercapai remisi

2• Mencegah peradangan berulang

dengan mempertahankan remisi selama mungkin

3 • Mengobati komplikasi spesifik seperti fistula

REGIMEN TERAPI PADA KU

REGIMEN TERAPI PADA PC

PENATALAKSANAANAlgoritma Rencana Terapeutik KU di Pelayanan Kesehatan primer

• Kelompok Studi Inflammatory Bowel Disease Indonesia. 2011. Konsensus nasional penatalaksanaan infl ammatory bowel disease (IBD) di Indonesia. Jakarta: Perkumpulan Gastroenterologi Indonesia

PENATALAKSANAANAlgoritma Rencana Terapeutik KU di Pelayanan Kesehatan primer

• Kelompok Studi Inflammatory Bowel Disease Indonesia. 2011. Konsensus nasional penatalaksanaan infl ammatory bowel disease (IBD) di Indonesia. Jakarta: Perkumpulan Gastroenterologi Indonesia

ASAM AMINOSALISILAT

• Generasi I : Sulfasalazin• Generasi II : 1. Kelompok pro-drug

Mengandung ikatan azo namun sulfapiridin digantikan dengan 5-ASA yang lain yaitu a. Olsalazine b. Balsalazide

2. Kelompok coated druga. delayed-release formulation (PENTASA)b. pH-sensitive coating (ASACOL)

SULFASALAZIN

• Sulfasalazin asam 5-aminosalisilat (Mesalamin/5-ASA) + sulfapiridin (disambung dengan ikatan azo) obat dipecah oleh flora bakteri dalam kolon bagian distal melepaskan asam 5-aminosalisilat yang merupakan bagian aktif dan sulfapiridin

5-ASAMekanisme Kerja

• 5-ASA dengan bantuan N-Acetyl-transferase 1 (NAT-1) dimetabolisme menjadi N-Acetyl-5-ASA berikatan dengan Peroxisome Proliferators-Activated Reseptor (PPARϒ) menginduksi translokasi PPARϒ dari sitoplasma ke dalam nukleus perubahan konformasi di PPARϒ PPARϒ berikatan dengan DRIP (Vitamin D Reseptor Interacting Protein) Heterodimerisasi dengan RXR (Retinoid X Receptor) menghasilkan kompleks PPAR-RXR mengontrol transkripsi melalui ikatannya dengan PPRE (Peroxisome Proliferative Response Elements) dan dapat meregulasi transkripsi gen Hasil dari transkripsi gen tersebut atau heterodimer PPAR-RXR akan:1. menghambat terbentuknya NF-Kb / MAPK mereduksi produk peradangan seperti TNF-α, IL-1B, IL-6. 2. menghambat aktivitas COX-2 yang memimpin produksi prostaglandin yang juga merupakan mediator peradangan

menurunkan regulasi proses peradangan

SULFASALAZINFarmakokinetik

• 20–30% diabsorbsi di usus halus, 70% yang mencapai kolon diuraikan secara lengkap oleh enzim bakteri menghasilkan 400 mg mesalamin utk setiap gram dari parent compound

• Sulfapyridine diabsorbsi dengan cepat dari kolon mengalami metabolisme hati (asetilasi dan hidroksilasi, konjugasi dengan asam glukoronat) dan dieksresi di urin

• Hanya 25% mesalamin diabsorbsi di kolon dan sisanya dieksresi lewat feses. Konsentrasi mesalamin dalam intra luminal sangat tinggi (1500 mg/mL or 10 mM pada pasien yang mengkonsumsi 3 g/hari)

• Sulfasalazin oral 4 g/hari dibagi 4 dosis, dikonsumsi bersamaan dengan makanan memberi respons 60-80% pada pasien kolitis ulseratif derajat ringan-sedang. Dosis awal 2 x 500 mg lalu dosis ditingkatkan secara bertahap

• 6 g/hari efek samping akan meningkat

SULFASALAZINEfek Samping

• headache, nausea, and fatigue.• Allergic reactions include rash, fever, Stevens-

Johnson syndrome, hepatitis, pneumonitis, hemolytic anemia, and bone marrow suppression.

• Sulfasalazine reversibly decreases the number and motility of sperm

• Inhibits intestinal folate absorption (folate usually is given with sulfasalazine)

ASACOL

• Dosis 3 x 800 mg • Dosis maintenance: 2 x 800 mg

PENTASA• Dosis: 4 x 1 g

MESALAMIN ENEMA & SUPOSITORIA

• Efektif untuk proktitis aktif dan kolitis ulseratif distal• Mesalamin enema (4 g/60 mL) digunakan saat

menjelang tidur, sedikitnya selama 8 jam• Mesalamin supositoria (500 mg) digunakan 2-3 x

sehari, sedikitnya selama 3 jam• Lama terapi 3-6 minggu• Respons terhadap terapi lokal: 3–21 hari• Jika sudah remisi, digunakan dosis yang lebih

rendah untuk maintenance

ASAM AMINOSALISILAT

• Preparat 5-asam aminosalisilat (5-ASA) atau mesalazine saat ini lebih disukai dari preparat sulfasalazin karena efek sampingnya lebih kecil (yaitu reaksi alergi, nyeri kepala, anoreksia, mual dan muntah) meski efektivitasnya relatif sama.

• Dosis rerata untuk mencapai remisi adalah 2 – 4 gram per hari, meski ada kepustakaan yang menyebutkan penggunaan 5-ASA ini minimal 3 gram per hari.

• Remisi tercapai dalam 16 – 24 minggu diikuti dengan dosis pemeliharaan (1,5 – 3 gram per hari).

• Untuk kasus-kasus usus bagian kiri atau distal, dapat diberikan mesalazin supositoria atau enema, sedangkan untuk kasus berat, biasanya tidak cukup hanya dengan menggunakan preparat 5-ASA.

• Preparat baru dari aminosalisilat bebas-sulfa meningkatkan jumlah kandungan aktif sulfasalazine secara farmakologis (5-ASA, mesalamine) ke area aktif dari penyakit usus selagi menghambat toksisitas sistemik.

• Peroxisome proliferator activated receptor γ (PPAR- γ) dapat memediasi kerja terapi 5-ASA dengan regulasi NF-κB.1

• Sekitar 50-70% pasien dengan KU dan PC ringan sampai sedang membaik ketika diterapi dengan 2g/hari dari 5-ASA; respon dosis dapat dinaikkan hingga 4,8 g/hari. Dosis 1,5-4g/hari untuk mempertahankan remisi pada 50-75% pasien dengan KU

KORTIKOSTEROID

• Obat pilihan untuk IBD derajat sedang dan berat dalam fase peradangan aktif.

• Metilprednisolon, prednison 40 – 60 mg atau budesonide

• Remisi tercapai dalam waktu 8 – 12 minggu diikuti dengan penurunan dosis (tapering down) yakni sekitar 10 mg per minggu hingga tercapai dosis 40 mg atau 5 mg per minggu hingga tercapai 20 mg. Kemudian dosis ditapering off 2.5 mg per minggu

Kuhbacher T, Folsch UR. Practical guidelines for the treatment of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2007; 13(8): 1149 – 55.

KORTIKOSTEROID• The response to glucocorticoids in individual patients with IBD divides

them into three general classes: steroid-responsive, steroid-dependent, and steroid-unresponsive. 1. Steroid-responsive patients improve clinically, generally within 1–2 weeks, and remain in remission as the steroids are tapered and then discontinued. 2. Steroid-dependent patients also respond to glucocorticoids but then experience a relapse of symptoms as the steroid dose is tapered. 3. Steroid-unresponsive patients do not improve even with prolonged high-dose glucocorticoids. Glucocorticoids sometimes are used for prolonged periods to control symptoms in steroid dependent patients, but the failure to respond to glucocorticoids with prolonged remission (i.e., a disease relapse) should prompt consideration of alternative therapies, including immunosuppressives and infliximab.

KORTIKOSTEROID

• Glucocorticoid enemas are useful in patients whose disease is limited to the rectum (proctitis) and left colon. Hydrocortisone is available as a retention enema (100 mg/60 mL), and the usual dose is one 60-mL enema per night for 2 or 3 weeks.

• When administered optimally, the drug can reach up to or beyond the descending colon. Patients with distal disease usually respond within 3–7 days.

• Hydrocortisone also can be given once or twice daily as a 10% foam suspension that delivers 80 mg hydrocortisone per application; this formulation can be useful in patients with very short areas of distal proctitis and difficulty in retaining fluid.

KORTIKOSTEROID

• Budesonide is an enteric-release form of a synthetic glucocorticoid that is used for ileocecal Crohn’s disease.

• It is proposed to deliver glucocorticoid therapy to a specific portion of inflamed gut while minimizing systemic side effects owing to extensive first-pass hepatic metabolism to inactive derivatives.

• Topical therapy (e.g., enemas and suppositories) also is effective in treating colitis limited to the left side of the colon. Budesonide (9 mg/day for 10–12 weeks) is effective in the acute management of mild-to-moderate exacerbations of Crohn’s disease.

AGEN IMUNOSUPRESAN

• Derivat Thiopurine• Metotreksat• Siklosporin

THIOPURINE• These thiopurine antimetabolites impair purine biosynthesis and inhibit cell

proliferation. Both are prodrugs: Azathioprine is converted to mercaptopurine, which is subsequently metabolized to 6-thioguanine nucleotides that are the presumed active moiety.

• These drugs generally are used interchangeably with appropriate dose adjustments, typically azathioprine (2–2.5 mg/kg) or mercaptopurine (1.5 mg/kg). These drugs are considered equally effective in Crohn’s disease and ulcerative colitis and can effectively maintain remission in both diseases; they also may prevent (or, more typically, delay) recurrence of Crohn’s disease after surgical resection.

• Finally, they are used successfully to treat fistulas in Crohn’s disease. The clinical response to azathioprine or mercaptopurine may take weeks to months, such that other drugs with a more rapid onset of action (e.g., mesalamine, glucocorticoids, or infliximab) are preferred in the acute setting

THIOPURINE

• Xanthine oxidase in the small intestine and liver converts mercaptopurine to thiouric acid, which is inactive as an immunosuppressive.

• Inhibition of xanthine oxidase by allopurinol diverts mercaptopurine to more active metabolites such as 6-thioguanine and increases both immunosuppressive and potential toxic effects.

TERAPI ANTI TNF

• Infliximab (REMICADE, cA2) is a chimeric immunoglobulin (25% mouse, 75% human) that binds to and neutralizes TNF-a, one of the principal cytokines mediating the TH1 immune response characteristic of Crohn’s disease

• Infliximab (5 mg/kg infused intravenously at intervals of several weeks to months) decreases the frequency of acute flares in approximately two-thirds of patients with moderate-to-severe Crohn’s disease and also facilitates the closing of enterocutaneous fistulas associated with Crohn’s disease.

• Its role in Crohn’s disease is evolving, but emerging evidence supports its efficacy in maintaining remission and in preventing recurrence of fistulas.

METOTREKSAT

• Methotrexate generally is reserved for patients whose IBD is either steroid-resistant or steroiddependent.

• Therapy of IBD with methotrexate differs somewhat from its use in other autoimmune diseases.

• Most important, higher doses (e.g., 15–25 mg/week) are given parenterally. The increased

efficacy with parenteral administration may reflect the unpredictable intestinal absorption at higher doses of methotrexate.

SIKLOSPORIN

• Cyclosporine is effective in severe ulcerative colitis that has failed to respond adequately to glucocorticoid therapy.

• to intravenous cyclosporine (2–4 mg/kg/day) within 7 days) in response

• Careful monitoring of cyclosporine levels in whole blood 300–400 ng/mL.

ANTIBIOTIK

Mengganggu koloni flora normal

pada pasien IBD

Bakteri proinflamasi: Bacteroides

Bakteri anti inflamasi:

Lactobacillus

ANTIBIOTIK

•Terapi tambahan untuk pengobatan IBD aktif1•Terapi untuk komplikasi PC yang spesifik2•Profilaksis untuk rekurensi PC post operasi 3

ANTIBIOTIK

• Metronidazole, ciprofloxacin, dan clarithromycin adalah Ab yang sering digunakan

• Lebih bermanfaat pada: 1. PC yang melibatkan kolon daripada PC yang hanya melibatkan ileum 2. PC dengan komplikasi abses intra abdominal, penyakit perianal (termasuk abses fistula dan perirektal), infeksi sekunder dengan Clostridium difficile, postoperatif

• Metronidazole 20 mg/kgBB/hari dapat memperlama kekambuhan (rekurensi) klinis dan endoskopik

Supportive Therapy in IBD

• Analgesic, anticholinergic, and antidiarrheal agents play supportive roles in reducing symptoms and improving quality of life.

• Oral iron, folate, and vitamin B12 should be administered as indicated. Loperamide or diphenoxylate can be used to reduce the frequency of bowel movements and relieve rectal urgency in patients with mild disease (contraindicated in severe disease because they may predispose to the development of toxic megacolon).

Supportive Therapy in IBD

• Cholestyramine can be used to prevent bile salt–induced colonic secretion in patients who have undergone limited ileocolic resections.

• Anticholinergic agents are used to reduce abdominal cramps, pain, and rectal urgency.

• Contraindicated in severe disease or when obstruction is suspectedI

TERAPI IBD SELAMA KEHAMILAN

• Menurunnya aktivitas penyakit IBD meningkatkan fertilitas dan memperbaiki outcome kehamilan

• Mesalamine dan glukokortikoid merupakan obat kategori B yang aman digunakan pada kehamilan

• Metotreksat dikontraindikasikan pada pasien hamil• Penggunaan immunosupresan tiopurin masih

menjadi kontroversi. Belum ada RCT penggunaan obat ini pada kehamilan, namun tidak ada laporan mengenai meningkatnya efek samping pada pasien hamil yang menggunakan imunosupresan tiopurin.

TERIMA KASIH

PENATALAKSANAAN

Pengobatan Keradangan Aktif• Obat golongan kostikosteroid• 5-ASA/MesalazinePengobaan pencegahan keradangan berulang• 5-ASA/Mesalazine• Immunomodulators(obat golongan Imunosupresif)• Agen Biologik, Antibiotik dan Probiotik• Memperbaiki gaya hidupPengobatan Pencegahan Komplikasi

IMMUNOMODULATOR• Azatioprin dan 6-merkaptopurin, siklosporin, dan metotreksat• Dosis inisial azatrioprin 50 mg diberikan hingga tercapai efek

substitusi lalu dinaikkan bertahap 2.5 mg per kgBB. Umumnya, efek terapeutik baru tercapai dalam 2 – 3 bulan. Efek samping yang sering dilaporkan adalah nausea, dispepsia, leukopeni, limfoma, hepatitis hingga pankreatitis.

• Siklosporin intravena diketahui dapat bermanfaat untuk kasus akut KU refrakter steroid dengan angka keberhasilan 50 – 80%. Efek samping yang sering dilaporkan meliputi gangguan ginjal dan infeksi oportunistik.

• Metotreksat dikenal sebagai preparat yang efektif untuk kasus PC steroid dependent sekaligus untuk mempertahankan remisi pada KU. Dosis induksi 25 mg intramuskular atau subkutan per minggu hingga selesai tapering off steroid.

AGEN BIOLOGI

• Infliksimab yang memiliki anti-tumor necrosing factor (anti-TNF). Umumnya digunakan untuk kasus-kasus PC fistulated sedang dan berat (refrakter steroid)

• Agen lain adalah obat yang bekerja pada interleukin 6 (IL-6) sebagai salah satu sitokin proinflamasi. Penggunaan tocolizumab menunjukkan respons kilnis sebesar 70% setelah 6 minggu

• Sekarang sedang dikembangkan penggunaan G-CSF (filgrastim) dan GM-CSF (sargramostim), suatu growth factor.

Sands BE. New therapies for the treatment of infl ammatory bowel disease. Surg Clin N Am 2006; 86: 1045–64.

• Ulcerative colitis is characterized by confluent mucosal inflammation of the colon starting at the anal verge and extending proximally for a variable extent (e.g., proctitis, left-sided colitis, or pancolitis).

• Crohn’s disease, by contrast, is characterized by transmural inflammation of any part of the GI tract but most commonly the area adjacent to the ileocecal valve. The inflammation in Crohn’s disease is not necessarily confluent, frequently leaving “skip areas” of relatively normal mucosa. The transmural nature of the inflammation may lead to fibrosis and strictures or, alternatively, fistula formation.