expo fisio glucogenesis

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  • 8/2/2019 Expo Fisio Glucogenesis

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    Gluconeognesis

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    Importancia biolgica Determinados tejidos NECESITAN un aporte CONTINUO de glucosa:

    Cerebro: depende de glucosa como combustible primarioEritrocito: utiliza glucosa como nico combustible

    Consumo glucosa

    Cerebro: 120 g/diaOrganismo: 160 g/dia

    Reservas de glucosa

    Liquidos corporales: 20 gGlucgeno: 160 g

    Las reservas directas de glucosa solo son suficientes para cubrir lasnecesidades de un da!!!: perodos ms largos de ayuno implican lanecesidad de sistemas alternativos de obtener glucosa

    GLUCONEOGENESIS: sntesis de glucosa a partir de precursores que nosean hidratos de carbono: LACTATO: msculo esqueltico activo cuando

    Glicolisis > fosforilacin oxidativaAMINOACIDOS: degradacin de protenas de la dieta o

    protenas de msculo esqueltico. GLICEROL: hidrlisis triacilglicridos en clulas adiposas.

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    GLUCONEOGENESIS:

    sntesis de glucosa a partir de piruvato.

    Los precursores gluconeognicos se convierten a

    piruvato, o bien entran en la ruta por conversin aoxalacetato o dihidroxiacetona fosfato

    Cualquier metabolito que pueda ser convertido apiruvato u oxalacetato puede ser un precursor de

    glucosa

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    Lactato como precursor gluconeognico

    Durante ejercicio fsico vigoroso, cuando se contrae el msculo esqueltico:

    NADH es regenerado a NAD+ por

    LACTATO DESHIDROGENASA>Glicolisis Ciclo del cido ctrico

    Regeneracin a NAD+ porel metabolismo aerobio(Ciclo del cido ctrico +cadena transporte)

    Formacin de

    NADH por laGlicolisis >

    Lactato como tal queda como punto muerto en el metabolismo: debe convertirse de nuevoen piruvato para poder ser metabolizado: es reconvertido a piruvato en el hgado

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    Glicerol como

    precursorgluconeognico

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    Aminocidosprecursoresde glucosa

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    Localizacin tisular

    Hgado (90%) y rin (10%)son los rganos donde tienelugar principalmente lagluconeognesis

    En Cerebro, msculo esqueltico ymsculo cardaco tiene lugar muypoca gluconeognesis

    CEREBRO

    MUSCULO ESQUELETICOMUSCULO CARDIACO

    GLUCOSA ENSANGRE

    GLUCONEOGENESISHIGADO/RION

    La gluconeognesis en hgado y rin ayuda a mantener el nivel deglucosa necesario en sangre para que cerebro y msculos puedan extraer

    la suficiente glucosa para atender a sus demandas energticas

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    GLICOLISIS: Glucosa Piruvato

    GLUCONEOGENESIS: Piruvato Glucosa Sin embargo, la gluconeognesis no es el proceso inverso de laglicolisis

    Razon termodinmica: 3 reacciones de la glicolisis estan muy

    desplazadas del equilibrio, practicamente irreversiblesHexoquinasa

    Glucosa + ATP Glucosa-6-fosfato + ADP + Pi + 2H+ G= -8 Kcal/mol

    fosfofructoquinasaFructosa-6-fosfato + ATP Fructosa-1,6-bifosfato + ADP G= -5,3 Kcal/mol

    Piruvato quinasaFosfoenolpiruvato + ADP Piruvato + ATP G= -4 Kcal/mol

    En la gluconeognesis estas reacciones son sustituidas porreacciones nuevas:

    Formacin de Fosfoenolpiruvato:

    Piruvato carboxilasaPiruvato + CO2 + ATP + H2O Oxalacetato + ADP + Pi + 2H+

    Fosdoenolpiruvato carboxiquinasaOxalacetato + GTP Fosfoenolpiruvato + GDP + CO2

    Formacin de Fructosa-6-fosfato:

    Fructosa 1,6 BifosfatasaFructosa-1,6-Bifosfato + H2O Fructosa-6-fosfato + Pi

    Formacin de Glucosa:

    Glucosa 6-fosfatasaGlucosa-6-fosfato + H2O Glucosa + Pi

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    Glicolisis Glu

    coneognesis

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    Conversin de Piruvato en fosfoenolpiruvato Se realiza en dos pasos:

    a) Carboxilacin del piruvato,consumiendo ATP

    b) Descarboxilacin y fosforilacin deloxalacetato, consumiendo GTP

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    Se realiza en la matriz mitocondrial.

    a) Carboxilacin del piruvato

    Catalizado porPIRUVATO CARBOXILASA: Estructura:

    Region N-terminal 300-350 aa : Dominio de captacin de ATPRegin C-terminal: dominio de unin de Biotina

    BIOTINA:transportador de CO2 activado.Unida al enzima por unacadena larga y flexible.

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    Mecanismo de la Piruvato carboxilasa

    Mecanismo de tres etapas:1. Activacin del CO2

    2. Unin del CO2 activado a la biotina

    3. Paso del CO2 desde biotina al piruvato. El brazounido a biotina permite el transporte del CO2

    entre los dos centros activos del enzima.

    La presencia de Acetil CoA: control fisiolgico

    -carga energtica alta: oxalacetato glucosa-carga energtica baja: oxalacetato ciclo del cidocitrico

    La etapa de carboxilacin de biotina depende de la uninprevia de Acetil CoA: ACTIVACION ALOSTERICA

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    Piruvato carboxilasa es un enzima mitocondrial, mientras queel resto de enzimas de la gluconognesis son citoslicos: Sedebe transportarel oxalacetato producido fuera de lamitocondria:

    1. Oxalacetato es reducido a malato por una malato

    deshidrogenasa mitocondrial ligada a NADH2. Malato es transportado al citosol por el sistema

    lanzadera malato-aspartato3. Una vez en el citosol, el malato es reoxidado a

    oxalacetato por una malato deshidrogenasa citoslica

    ligada a NAD+

    Oxalacetato es descarboxilado y fosforilado simultaneamente porFOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA (PEPcarboxiquinasa). La hidrlisis del GTP y liberacin de CO2

    desplazan al reaccin hacia la formacin de PEP.

    B) Transporte de Oxalacetato al citosol y conversin afosfoenolpiruvato

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    Mecanismo de laFOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA

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    Conversin de Fructosa-1,6-bifosfato en Fructosa-6-fosfato

    Una vez formado, el Fosfoenolpiruvato es metabolizado por los enzimas de laglicolisis pero en sentido inverso (reacciones en equilibrio).

    El siguiente paso irreversible es la hidrlisis de Fructosa-1,6-bifosfato en Fructosa-6-fosfato y Pi:

    Catalizado porFRUCTOSA-1,6-BIFOSFATASA, enzima alostrico.Requiere Mg2+.Inhibido por AMP, fructosa 2,6-bifosfatoactivado por ATP, citrato

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    Formacin de Glucosa La Fructosa-6-fosfato formada se convierte rpidamente en Glucosa-6-fosfato

    En la mayora de tejidos: Glucosa-6-fosfato Sntesis de glucgeno

    Razn principal: Glucosa-6-fosfato NO DIFUNDE fuera de la clula,mientras que glucosa si

    El mantenimiento de la glucosa dentro de la clula se realiza por dos sistemas:

    Regulacin de la glucosa-6-fosfatasa:

    Glucosa-6-fosfatasa solo se encuentra presente en tejidos cuya funcin

    sea mantener los niveles de glucosa en sangre: HIGADO y en menorgrado RION

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    Formacin de Glucosa

    Glucosa no es sintetizada en el citosol.

    Glucosa-6-fosfato es transportada allumen del retculo endoplasmtico, enhidrolizada por Glucosa-6-fosfatasa

    unida a la membrana. Vesiculas del RE difunden, liberandoglucosa a la sangre al fusionarse conla membrana plasmtica

    Glucosa-6-fosfatasa precisa de la presencia de una protena estabilizadora que uneCa2+ (SP). Es necesaria tambin la utilizacin de transportadores especficos de glucosa-6-fosfato (T1), asi como de Pi (T2) y glucosa (T3)

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    Balance global de la gluconeognesis

    La estequiometra de la gluconeognesis es:

    2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 H2O Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+ + 2H+

    G= -9 Kcal/mol

    mientras que la reaccin inversa de la glucolisis seria :

    2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H2O Glucosa + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD+ + 2H+

    G= 20 Kcal/mol

    El coste extra de la gluconeognesis es de 4 molculas de alto potencial de

    transferencia de grupos fosforilo (2 ATP y 2 GTP): Se usa la energia del ATPy GTP para convertir una reaccin energticamente desfavorable como es lareaccin inversa de la glicolisis (G= 20 Kcal/mol) en una reaccinenergticamente favorable (G= -9 Kcal/mol)

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    Regulacin de la Gluconeognesis / Glicolisis

    Gluconeognesis y glicolisis estan coordinadas: una de las vias esta relativamente inactivay la otra funciona a velocidad elevada

    Razn: ambas rutas son altamente exergnicas y podran estar funcionando al mismotiempo, con un resultado final de consumo de 2 ATP y 2 GTP por cada ciclo de reaccin.

    Sistema de control: las CANTIDADES Y ACTIVIDADES de los enzimas caractersticos decada ruta estn controlados de tal manera que no pueden ser ambas rutas activassimultaneamente:

    -Velocidad de la glicolisis: controlada porconcentracin de glucosa

    -Velocidad de la gluconeognesis: controlada porconcentracin de lactato yotros precursores

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    Regulacin de la

    Gluconeognesis /Glicolisis

    R l i d l i

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    Regulacin de la conversinfructosa-6-fosfato/fructosa 1,6 bifosfato

    Nivel elevado de AMP: carga energtica baja, necesidad de sntesis de ATP GLICOLISIS

    Nivel bajo de AMP/citrato: carga energtica alta, desconexin de la glicolisis GLUCONEOGENESIS

    Ambos enzimas son regulados en el hgado por los niveles de la molcula seal Fructosa-2,6-bifosfato cuyos niveles son:

    - Bajos en ayuno- Altos en alimentacin

    Debido a efectos antagonistas entre insulina/glucagonEn ayuno, se activa la gluconeognesis en hgado para suministrar los niveles de glucosaen sangre necesarios para cerebro, y msculo.

    Fructosa 2,6 bifosfato

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    Fructosa-2,6-bifosfato:activador alosterico de la fosfofructoquinasaInhibidor alostrico de fructosa-1,6-bifosfatasa

    Una concentracin alta de Fructosa-2,6-bifosfato estimula la glicolisisUna concentracin baja de Fructosa-2,6-bifosfato :estimula la gluconeognesis

    La concentracin de Fructosa-2,6-bifostato en la clula depende del balance entre

    su sntesis (catalizada por fosfofructoquinasa-2 PFK-2) y su degradacin (catalizadapor fructosa bifosfatasa-2 FBPasa-2)

    ,

    Las dos actividades enzimticasforman parte de un enzima

    bifuncional y estn controladaspor fosforilacin/defosforilacin

    Regulacin de la conversin

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    Regulacin de la conversinfosfoenolpiruvato/piruvato

    carga energtica alta o niveles de precursores de glucosa altos:

    Glicolisis Gluconeognesis

    R l i d l Gl i / Gli li i

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    Regulacin de la Gluconeognesis / Glicolisis

    Las cantidades de los enzimas clave de glicolisis y gluconeognesis tambin estn

    reguladas: control de su expresin gnica

    INSULINA: aumenta despus de la ingesta de alimentosEstimula expresin de :

    FOSFOFRUCTOQUINASA

    PIRUVATO QUINASAENZIMA BIFUNCIONAL PFK-2/ FBPasa-2

    GLUCAGON: aumenta en ayunoInhibe expresin de :

    FOSFOFRUCTOQUINASAPIRUVATO QUINASAENZIMA BIFUNCIONAL PFK-2/ FBPasa-2

    Estimula expresin deFOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA

    FRUCTOSA-1,6-BIFOSFATASA

    Este control sobre la expresin gnica es mucho mas lento (horas/das) que el controlalostrico (segundos/minutos)

    Ci l d t t

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    Ciclos de sustrato

    Una pareja de reacciones como:

    Constituye un CICLO de SUSTRATO.

    Ambas reacciones no son plenamente activas al mismo tiempo, PEROexperimentos de marcaje isotpico han demostrado que tampoco unareaccin esta COMPLETAMENTE desactivada cuando la otra es activa.

    Por qu este gasto extra de ATP?. Dos posibles:

    1) Mecanismo de generacin de calor:

    en los musculos de vuelo del abejorro ambas enzimas estn activas, lo cualle permite mantener temperatura muscular de 30 C, incluso a temperaturaambiental de 10 C. En las abejas no ocurre esto, y no pueden volar atemperatura ambiente baja.

    2) Mecanismo de control, de amplificacin de seal metablica:

    R l i i l d t t

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    Regulacin por ciclos de sustrato

    Supongamos una reaccin de A a

    B, y que a la vez tiene lugar laconversin de B a A cada unacatalizada por un enzima a unadeterminada velocidad. Enprincipio esto puede verse como

    poco eficiente, la produccin de Bes solo 10, frente a 100 queobtendramos sin reaccin reversa

    Que ocurre si ahora interviene unefector alostrico que funcionaaumentando un 20% la conversinde A a B y disminuyendo otro 20%la conversin de B en A? Se

    obtiene proporcionalmente masflujo de B que si solo hubieraestado activa la ruta de A a B

    Flujo neto de B: 100 Flujo neto de B: 10

    Flujo neto de B: 120( Ganancia 20%) Flujo neto de B: 48

    (Ganancia 380%)

    + EfectorAlostrico

    Estos ciclos consumen energa pero

    son mejores a la hora de responderrpidamente a necesidades deproductos

    + Efector

    Alostrico

    Relaciones intertisulares en la sntesis heptica de Glucosa

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    Relaciones intertisulares en la sntesis heptica de Glucosa

    El lactato producido en msculo esqueltico activo y en eritocritos (carecen de mitocondrias)

    es una FUENTE de ENERGIA para OTROS ORGANOS.

    Durante ejercicio fsico vigoroso, cuando se contrae el msculo esqueltico:

    NADH es regenerado a NAD+ por

    LACTATO DESHIDROGENASA>Glicolisis Ciclo del cido ctrico

    Regeneracin a NAD+ porel metabolismo aerobio

    (Ciclo del cido ctrico +cadena transporte)

    Formacin deNADH por la

    Glicolisis >

    Lactato como tal queda como punto muerto en el metabolismo: debe convertirse de nuevoen piruvato para poder ser metabolizado

    Relaciones intertisulares en la sntesis heptica de Glucosa

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    Relaciones intertisulares en la sntesis heptica de Glucosa

    El lactato producido en msculo esqueltico activo permea a la sangre:

    Este lactato puede

    permear a celulas delhigado donde es de nuevooxidado a piruvato yconvertido a glucosa porgluconeognesis, que es

    liberada al torrentesanguineo para que puedeser utilizada en msculo(CICLO DE CORI).

    El lactato puede tambin permear a clulas del msculo cardaco donde es tambinoxidado a piruvato, pero pasando posteriormente al ciclo del cido ctrico y cadena detransporte electrnico para producir ATP.

    Ci l d C i

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    Ciclo de Cori

    Relaciones intertisulares en la sntesis heptica de Glucosa

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    Relaciones intertisulares en la sntesis heptica de Glucosa

    Ciclo glucosa-alanina :

    (1) En msculo: Transaminacin de piruvato para produciralanina, que viaja al hgado por el torrente sanguneo(2) En higado: Transaminacin de alanina a piruvato quepasa a glucoconeognesis(3) La Glucosa producida se libera al torrente sanguineo

    Este proceso ayuda amantener el balance denitrgeno (se transporta

    NH4+ al hgado)

    Coordinacin glicolisis/gluconeognesis en diferentes tejidos

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    Coordinacin glicolisis/gluconeognesis en diferentes tejidos

    La ingestin de Alcohol inhibe la Gluconeognesis

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    La ingestin de Alcohol inhibe la Gluconeognesis

    El etanol es oxidado principalmente en el hgado por la alcohol deshidrogenasa:

    Alcoholdeshidrogenasa

    CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH

    Etanol Acetaldehido

    Exceso de poder

    reductor en el

    citosolEste exceso de NADH en el citosol crea problemas para la gluconeognesisheptica:

    Lactatodeshidrogenasa

    Piruvato + NADH Lactato + NAD+

    fuerza el equilibrio de la reaccin de lactato deshidrogenasa hacia

    la formacin de lactato:

    Malatodeshidrogenasa

    Oxalacetato + NADH malato + NAD+

    fuerza el equilibrio de la reaccin de malato deshidrogenasa(lanzadera aspartato-malato) hacia la formacin de malato

    Es decir se consumen Piruvato y oxalacetato: inhibicin de la gluconeognesis