Jurnal Reading

EFEKTIVITAS 2 DOSIS VAKSIN VARICELLA

PADA ANAK

OLEH :

Arif Rahman Hakim G0001055

Iswan Daru G0004127

PEMBIMBING :

dr. H. Rustam Siregar, Sp A

KEPANITERAAN KLINIK SMF ILMU KESEHATAN ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNS/ RSUD DR MOEWARDI

SURAKARTA

2011

Efektivitas 2 Dosis Vaksin Varicella pada Anak

Eugene D. Shapiro, 1,3,4 Marietta Vazquez, 1 Daina Esposito, 1 Nancy Holabird, 1 Sharon P. Steinberg, 5 James Dziura, 1,2.Philip S. LaRussa,5 dan Anne A. Gerson 5

1Departemen Pediatri; 2Departemen Kedokteran; 3Departemen Epidemiologi; 4Departemen Kedokteran Investigatif, Sekolah Kedokteran Universitas Yale dan Sekolah Pascasarjana Seni dan Ilmu Pengetahuan, New Haven, Connecticut, dan 5Departemen Pediatri, Kampus Dokter dan Ahli Bedah Universitas Columbia, New York, New York

ABSTRAK

LATAR BELAKANG :

Karena wabah berkelanjutan varicella, dosis kedua vaksin varicella telah

ditambahkan ke dalam jadwal imunisasi rutin untuk anak-anak pada Juni 2006

oleh Centers for Disease Control and Prevention (Pusat Pengendalian dan

Pencegahan Penyakit).

METODE.

Kami menilai efektivitas 2 dosis vaksin varicella dalam studi kasus-kontrol

dengan mengidentifikasi anak-anak usia > 4 tahun dengan varicella dikonfirmasi

dengan uji reaksi rantai polimerase dan sampai 2 kontrol dicocokkan dengan usia

dan praktek pediatri. Efektivitas dihitung dengan menggunakan regresi logistik

kondisional yang tepat.

HASIL.

Dari Juli 2006 hingga Januari 2010, dari 71 subyek kasus dan 140 kontrol yang

cocok yang terdaftar, tidak ada kasus (0%) vs 22 kontrol (15,7%) pernah

menerima 2 dosis vaksin varicella, 66 kasus (93,0%) vs 117 kontrol (83,6 %)

pernah menerima 1 dosis, dan 5 kasus (7,0%) vs 1 kontrol (0,7%) tidak menerima

vaksin varicella (P < .001). Efektivitas 2 dosis vaksin adalah 98,3% (95% tingkat

kepercayaan [CI]: 83,5% -100%, P < .001). Rasio odds cocok untuk 2 dosis vs 1

dosis vaksin adalah 0,053 (95% CI: 0,002-0,320, P < .001).

KESIMPULAN.

Efektivitas 2 dosis vaksin varicella pada 2,5 tahun pertama setelah rekomendasi

dari dosis kedua vaksin rutin untuk anak-anak adalah sangat baik. Kemungkinan

dari mengembangkan varisela adalah 95% lebih rendah untuk anak-anak yang

menerima 2 dosis dibandingkan dengan 1 dosis vaksin varicella.

PENDAHULUAN

Secara langsung, vaksin varicella yang dilemahkan dikembangkan di

Jepang pada tahun 1974 oleh Takahashi [1]. Rekomendasi untuk dosis tunggal

vaksin sebagai bagian dari jadwal imunisasi rutin di Amerika Serikat pada anak-

anak usia 12 bulan -13 tahun yang rentan (dengan 2 dosis untuk orang tua rentan)

dilakukan setelah lisensinya oleh Food and Drug Administration (Administrasi

Makanan dan Obat ) pada tahun 1995 [2]. Kejadian varisela turun 90%, mortalitas

dari varisela menurun sebesar 66%, dan tingkat rawat inap untuk varisela

menurun sebesar 80% setelah pengenalan dan penggunaan rutin vaksin [3-5],

namun frekuensi tinggi terobosan varicella pada anak-anak yang diimunisasi dan

wabah lanjutan varicella di sekolah dan di pusat-pusat penitipan anak terjadi,

meskipun tingginya tingkat vaksinasi [6].

Selain itu, studi menunjukkan bahwa dari waktu ke waktu efektivitas

vaksin tersebut 90% [7], dan dalam salah satu penelitian terhadap anak-anak

sehat, tingkat serokonversi setelah 1 dosis vaksin hanya 76% [8]. Oleh karena itu,

pada bulan Juni 2006, Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (Pusat

Pengendalian dan Pencegahan Penyakit) merekomendasikan administrasi rutin

dosis kedua vaksin varicella untuk anak-anak usia 4-6 tahun (atau setidaknya 3

bulan setelah dosis pertama diberikan), serta administrasi dalam mengejar dosis

kedua untuk anak yang lebih tua [9].

Meskipun data menunjukkan bahwa pemberian 2 dosis vaksin varicella

dikaitkan dengan titer antibodi yang lebih tinggi (dan kemungkinan perlindungan

lebih baik dari varicella) [10], tidak ada data yang terkontrol di dalam kemanjuran

klinis dari 2 dosis vaksin pada populasi umum. Sebagai bagian dari studi kasus-

kontrol yang sedang berlangsung dari efektivitas vaksin varicella, kita melakukan

analisis untuk menilai efektivitas 2 dosis vaksin pada anak usia 4 tahun dan yang

lebih tua.

METODE

Metode yang identik dengan yang sebelumnya dilaporkan untuk studi yang

sedang berlangsung ini [11, 12]. Informed consent diperoleh dari semua subyek

dan atau orang tua, dan penelitian ini disetujui oleh Yale’s Human Investigation

Committee (Komite Investigasi Manusia Yale). Subjek yang dimasukkan dalam

analisis ini adalah anak-anak usia > 4 tahun yang terdaftar setelah tanggal 30 Juni

2006 di salah satu dari 28 praktek pediatri di selatan Connecticut yang

berpartisipasi dalam jaringan pengawasan kami. Subyek kasus potensial, yang

diidentifikasi oleh surveilans aktif dari praktek yang berpartisipasi, adalah anak-

anak yang diduga oleh para praktisi mereka, memiliki varisela.

Mereka dikecualikan jika mereka memiliki kontraindikasi terhadap vaksin

varicella, sebelumnya telah didiagnosis dengan varisela, atau telah menerima

vaksin varicella dalam 4 minggu sebelumnya. Pada hari ketiga-kelima penyakit,

seorang asisten peneliti mengunjungi rumah masing-masing subjek kasus

potensial dan melakukan wawancara singkat. Sebuah lesi yang sesuai dari ruam

dengan lembut diambil atapnya dengan tabung kapiler yang juga digunakan untuk

mengumpulkan cairan vesikuler, jika ada. Bahan juga diperoleh dengan swab kulit

yang mendasari dengan swab berujung kapas. Sebuah polymerase chain reaction

(PCR) assay dilakukan pada semua spesimen untuk mendeteksi keberadaan DNA

virus varicella-zoster (VZV) oleh investigator yang tidak tahu menahu dengan

status vaksinasi dari subjek potensial.

Hasil itu dianggap positif jika spesimen yang positif untuk DNA VZV dan

kontrol negatif dalam semua kumpulan adalah negatif. Hasil tes dianggap negatif

jika spesimen itu negatif untuk VZV DNA, semua kontrol positif dalam kumpulan

adalah positif, dan spesimen itu positif untuk gen β-globin manusia (menunjukkan

adanya cairan atau jaringan karena ada DNA manusia yang amplifiable dalam

spesimen). Jika hasilnya negatif untuk DNA kedua hal, VZV dan gen β-globin,

spesimen dianggap tidak memadai.

Untuk setiap subyek kasus PCR yang positif, kami memilih 2 kontrol yang

tidak mengalami varisela, diimbangi dengan kedua hal, tanggal lahir (61 bulan)

dan praktek pediatri. Kontrol dipilih dari daftar kontrol potensial dengan

menggunakan tabel angka acak untuk memilih urutan kontrol potensial yang

dihubungi. Rekam medis dari subyek (kedua hal, kasus dan kontrol) yang terakhir,

dan semua informasi tentang imunisasi sebelumnya dan tentang penyakit medis

yang signifikan dicatat. Catatan semua praktisi kesehatan (termasuk praktisi

sebelumnya) yang terakhir. Subyek dianggap divaksinasi jika ada dokumentasi

tertulis vaksin varicella telah dierima setidaknya 4 minggu sebelum tanggal onset

varicella untuk setiap kasus subjek. Hanya dokumentasi tertulis penerimaan

vaksin yang diterima sebagai bukti dari imunisasi sebelumnya.

Data dianalisis dengan menggunakan software SAS, versi 9.1.3, untuk

Windows (Institut SAS) dan paket perangkat lunak statistik LogExact (Cytel).

Matching Rasio odds (OR), dengan kedua nya, signifikansi statistik yang terkait

dan 95% kepercayaan interval nya (CI), dan penyesuaian untuk pembaur

potensial, dihitung dengan menggunakan regresi logistik kondisional yang tepat.

Efektivitas vaksin dihitung sebagai 1-OR yang cocok X 100% [13]. Student t test

atau Wilcoxon rank-sum test digunakan sebagai yang tepat untuk menilai

signifikansi statistik perbedaan antara kelompok dalam variabel kontinyu; tes x2

digunakan untuk menilai perbedaan statistik antara nilai-nilai kategoris. Semua

nilai P adalah 2-sisi. Hasil itu dianggap signifikan secara statistik jika 2-tailed

nilai P< .05.

HASIL

SUBJEK

Mulai 1 Juli 2006 sampai 8 Januari 2010 kami mengidentifikasi 306

subjek kasus yang berpotensi memenuhi syarat. Dari jumlah tersebut, 247 (80,7%)

terdaftar, 42 (13,7%) menolak, dan 17 (5,6%) tidak dapat dihubungi. Untuk kasus

subjek terdaftar, hasil tes PCR assay positif untuk 71 (28,7%), negatif untuk 135

(54,7%), dan tidak memadai untuk 41 (16,6%). Dari orang tua dari 187 kontrol

cocok berpotensi memenuhi syarat yang kita bisa kontak, kami terdaftar 140

(74,9%)-untuk 2 kasus, hanya satu kontrol cocok yang terdaftar; 47 (25,1%)

menolak untuk mendaftar. Karakteristik subjek ditunjukkan pada Tabel 1.

IMUNISASI DENGAN VAKSIN VARICELLA

Status vaksinasi dari subyek ditunjukkan pada Tabel 2. Dari 71 subyek

dengan varisela, 5 (7,0%) belum menerima vaksin varicella, 66 (93,0%) telah

menerima 1 dosis, dan tidak ada (0%) telah menerima 2 dosis vaksin. Sebaliknya,

di antara 140 kontrol yang matching, 1 (0,7%) belum menerima vaksin varicella,

117 (83,6%) telah menerima 1 dosis, dan 22 (15,7%) telah menerima 2 dosis (P <

.001).

Hampir semua kasus dan subyek kontrol telah menerima 2 dosis vaksin

campak, gondong, dan rubella (measles, mumps, and rubella vaccine (MMR).

Tidak ada perbedaan demografis signifikan secara statistik yang ditampilkan

antara subjek yang telah menerima 2 dosis vaksin varicella dan mereka yang

menerima dosis yang lebih sedikit. Semua subyek kasus dan kontrol yang

divaksinasi menerima vaksin monovalen varicella untuk dosis pertamanya (vaksin

gabungan campak-gondong-rubela-varisela [MMRV] belum ada di pasaran pada

saat anak-anak menerima dosis vaksin varicella pertama mereka). Dua kontrol

menerima dosis kedua sebagai vaksin MMRV (tidak lagi tersedia mulai pada

akhir 2007).

Tabel 1. Karakteristik Subjek

Subjek Kasus

n = 71

(%)

Kontrol

n = 140

(%)

Nilai P

Umur, tahun 0,905

Rerata ± SD 10,7 ± 2,7 10,7 ± 2,7

Median 11 11

Rentang 4 – 18 4 – 18

Jenis kelamin lelaki 40 (56,3) 77 (55,0) 0,853

Ras Kaukasia 62 (87,3) 126 (90,0) 0,556

Pendidikan orang tua 0,185

SMA atau kurang 22 (31,9) 48 (34,3)

Sarjana 18 (25,4) 21 (15,0)

Pascasarjana 31 (43,7) 71 (50,7)

Tempat sepekan 0,015

Rumah 3 (4,2) 22 (15,7)

Sekolah atau penitipan 68 (95,8) 118 (84,3)

Diagnosis asma 4 (5,6) 17 (12,1) 0,136

Tabel 2. Status Vaksinasi Subjek

Subjek Kasus

n = 71

(%)

Kontrol

n = 140

(%)

Nilai P

Vaksin Varisela < 0,001

0 dosis 5 (7,0) 1 (0,7)

1 dosis 66 (93,0) 117 (83,6)

2 dosis 0 (0,0) 22 (15,7)

Bulan setelah dosis 1 0,151

Rerata ± SD 103,2 ± 24,1 97,4 ± 28,2

Median 106 101

Rentang 35 – 139 17 – 161

Bulan setelah dosis 2 Tidak dinilai

Rerata ± SD – 14,8 ± 13,3

Median – 12

Rentang – 0 – 50

MMRa yang diterima > 1 dosis 71 (100,0) 139 (99,3) 1,000

MMR yang diterima 2 dosis 70 (98,6) 137 (97,9) 1,000

CATATAN. a MMR: Vaksin measles, mumps, dan rubella.

KEEFEKTIFAN VAKSIN

Distribusi vaksinasi oleh sepasang kelompok ditunjukkan pada Tabel 3.

Keefektifan 1 dosis vaksin adalah 86,0% (95% CI; 44,5% – 99%; P = 0,124).

Keefektifan 2 dosis vaksin adalah 98,3% (95% CI; 83,5% – 100%; P < 0,001).

Odds ratio berpasangan untuk 2 dosis dibandingkan 1 dosis vaksin adalah 0,053

(95% CI; 0,002 – 0,320; P < 0,001), menunjukkan bahwa selama 2,5 tahun

pertama setelah pengenalan dosis kedua, kesempatan terjangkit varisela bagi

anak-anak yang menerima 2 dosis vaksin varisela 95% lebih rendah dari mereka

yang menerima 1 dosis. Hasil dari semua analisis secara virtual tidak berganti

setelah penyesuaian dengan perancu potensial (seperti tempat perawatan sepekan,

rumah dibandingkan sekolah atau tempat penitipan).

Tabel 3. Penerimaan Vaksin Varisela menurut Dosis dan Pasangan Kelompok

Dosis yang Didapat oleh Pasangan Subjek Kontrol

Dosis yang

Didapat oleh

Subjek Kasus

Tidak ada

Kontrol yang

Mendapat

Vaksin

Satu Kontrol

Mendapat 1

Dosis

Satu Kontrol

Mendapat 2

Dosisa

Kedua

Kontrol

Menerima 1

Dosis

Satu Kontrol

Menerima 1

Dosis, Satu

Lainnya 2

Dosis

Kedua

Kontrol

Menerima 2

Dosis

0 0 0 1 3 1 0

1 0 1 1 48 13 3

2 0 0 0 0 0 0

CATATAN. Odds ratio berpasangan 1 dosis dibandingkan 0 dosis vaksin: 0,14 (CI: 0,003 – 1,445; P = 124).

Odds ratio berpasangan 2 dosis dibandingkan 0 dosis vaksin: 0,017 (95% CI: 0 – 0,165; P < 0,001).

Odds ratio berpasangan 2 dosis dibandingkan 1 dosis vaksin: 0,053 (95% CI: 0,002 – 0,320; P < 0,001).

a Kedua kasus dalam kategori ini hanya mempunyai satu kontrol.

DISKUSI

Hasil dari studi terkontrol keefektifan 2 dosis vaksin varisela ini

menunjukkan bahwa pemberian 2 dosis sangat efektif dalam mencegah varisela

dalam 2,5 tahun pertama setelah pelaksanaan jadwal 2 dosis untuk pencegahan

penyakit. Terdapat kontroversi apakah kefektifan suboptimal dosis tunggal vaksin

varisela berhubungan dengan kegagalan vaksin primer, imunitas didapat, atau

keduanya [8, 12, 14 – 16]. Apapun sebabnya, penatalaksanaan awal menunjukkan

bahwa pemberian 2 dosis vaksin sangat efektif dalam mencegah varisela; tidak

ada dari 71 anak-anak dengan varisela terkonfirmasi PCR yang mendapat 2 dosis

vaksin, walaupun banyak yang mendapat 1 dosis.

Keefektifan vaksin ditunjukkan sebagai 1 – perbandingan penyakit pada

individu yang divaksin terhadap yang tidak divaksin x 100% [13]. Dalam analisis

berpasangan, hanya kelompok dengan ketidaksesuaian pada jumlah dosis vaksin

antara subjek kasus dan kontrol yang memberi informasi pada analisis [17].

Karena sedikit kelompok yang tidak sesuai dengan subjek yang tidak mendapat

dosis atau mendapat 1 dosis, kekuatan statistik kami lemah untuk menilai

keefektifan 1 dosis vaksin. Konsekuensinya, rentang kepercayaan pada estimasi

tersebut lebar, walaupun estimasi puncaknya mirip dengan estimasi sebelumnya

keefektifan 1 dosis vaksin [7, 12]. Secara kontras, kami dapat menunjukkan

bahwa pemberian 2 dosis vaksin adalah sangat efektif dan perbandingan

perolehan penyakit setelah 2 dosis secara signifikan lebih rendah daripada setelah

1 dosis. Tidak ada perbedaan serupa yang tampak antara subjek dan kontrol yang

mendapat vaksin MMR – hampir semua subjek dan kontrol menerima 2 dosis

vaksin ini. Karena vaksin MMR direkomendasikan untuk diberikan pada usia

yang sama dengan vaksin varisela, hal ini menunjukkan spesifisitas hasil kami dan

menggambarkan bahwa mereka tidak bersifat bias pilih [18].

Amerika Serikat adalah negara pertama yang merekomendasikan

imunisasi universal dengan 1 dosis vaksin varisela, dan negara pertama yang

memperkenalkan jadwal 2 dosis. Dua dosis direkomendasikan walaupun tidak ada

data yang menunjukkan bahwa pemberian 2 dosis akan mengurangi insidensi

wabah varisela, namun satu studi tak terkontrol menyimpulkan mungkin terdapat

penurunan insidensi setelah 2 dosis [10]. Saat ini, banyak negara lain, termasuk

Australia, Jepang, China, dan Spanyol, mengeluarkan program imunisasi

universal dengan vaksin dosis tunggal.

Pengalaman di Amerika Serikat menunjukkan bahwa walaupun vaksin

dosis tunggal mempunyai dampak yang substansial pada berat penyakit, wabah

varisela terus terjadi. Wabah varisela secara umum merupakan penyakit yang

lebih ringan daripada varisela pada anak yang tidak diimunisasi dan mungkin sulit

untuk dibedakan dengan penyakit kulit umum lainnya seperti gigitan serangga

atau impetigo. Hal ini tampaknya adalah penjelasan untuk proporsi yang lebih

rendah pada subjek potensial dengan hasil PCR VZV positif pada studi ini

dibandingkan laporan kami sebelumnya [11 – 12]. Bagaimanapun, wabah varisela

masih dapat ditularkan ke individu lain dan sering menyebar pada keadaan dengan

anak-anak dalam kontak dekat, seperti sekolah dan pusat penitipan [6, 7, 9].

Vaksin dosis kedua mungkin penting tidak hanya untuk mencegah wabah varisela

dan kelanjutan penyebaran virus, tetapi juga secara potensial untuk menurunkan

risiko lebih lanjut terkena zoster dengan menurunkan infeksi laten dengan VZV

tipe wild. Penting untuk melanjutkan memonitor keefektifan 2 dosis vaksin

varisela di masa yang akan datang. Efek kebijakan 2 dosis ini di Amerika Serikat

juga akan mempunyai implikasi penting untuk program imunisasi nasional di

negara lain yang menggunakan vaksin varisela.

REFERENSI

1. Takahashi M, Otsuka T, Okuno Y, Asano Y, Yazaki T, Isomura S. Live vaccine used to prevent the spread of varicella in children in hospital. Lancet 1974; 2:1288–90.

2. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of varicella: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 1996; 45:1–36.

3. Guris D, Jumaan AO, Mascola L, et al. Changing varicella epidemiology in active surveillance sites—United States, 2000-2005. J Infect Dis 2008; 197:S71–5.

4. Nguyen H, Jumaan AO, Seward JF. Decline in mortality due to varicella after implementation of varicella vaccination in the United States. New Engl J Med 2005; 352:450–8.

5. Zhou F, Harpaz R, Jumaan AO, Winston CA, Shefer A. Impact of varicella vaccination on health care utilization. JAMA 2005; 294:797–802.

6. Gershon A, Takahashi M, Seward J. Live attenuated varicella vaccine. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, eds: Vaccines. 5th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders, 2008; 915–58.

7. Seward JF, Marin M, Vazquez M. Varicella vaccine effectiveness in the US vaccination program: A review. J Infect Dis 2008; 197:S82–9.

8. Michalik DE, Steinberg SP, LaRussa PS, et al. Primary vaccine failure after 1 dose of varicella vaccine in healthy children. J Infect Dis 2008; 197:944–9.

9. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of varicella: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2007; 56:1–40.

10. Kuter B, Mathews H, Shinefeld H, et al. Ten year follow-up of healthy children wh received one or two injections of varicella vaccine. Pediatr Infect Dis J 2004; 23:132–7.

11. Vázquez M, LaRussa PS, Gershon AA, Steinberg SP, Fredigman K,

Shapiro ED. Effectiveness of varicella vaccine in clinical practice. N Engl J Med 2001; 344:955–60.

12. Vázquez M, LaRussa PS, Gershon AA. et al. Effectiveness of varicella vaccine over time. JAMA 2004; 291:851–5.

13. Orenstein WA, Bernier RH, Hinman AR. Assessing vaccine efficacy in the field: further observations. Epidemiol Rev 1988; 10:212–41.

14. Chaves SS, Gargiullo P, Zhang JX, et al. Loss of vaccine-induced immunity to varicella over time. N Engl J Med 2007; 356:1121–9.

15. Gershon AA. Varicella vaccine—are two doses better than one? N Engl J Med 2002; 347:1962–3.

16. Gershon AA, Arvin AM, Shapiro E. Varicella vaccine. N Engl J Med 2007; 356:2648.

17. Schlesselman JJ. Case-control studies: Design, conduct and analysis. New York: Oxford University Press, 1982:207–9.

18. Shapiro ED. Case-control studies of the effectiveness of vaccines: validity and assessment of bias. Pediatr Infect Dis J 2004; 23:127–31.

Diterima 14 Juli 2010; disetujui 23 Agustus 2010. Konflik potensial kepentingan: Dr Gerson berkonsultasi dan menerima honor untuk kuliah dari Merck Laboratories dan dari

GlaxoSmithKline. Dr Vazquez menerima honor untuk kuliah dari Merck Laboratories. Pencetakan ulang atau korespondensi: Dr Eugene D. Shapiro, Departemen Pediatri

Universitas Yale, PO Box 208 064, 333 Cedar St, New Haven, Connecticut 06520-8064 (eugene.shapiro @ yale.edu).