NAMA: SELVIA ELGA ZULFIKANIM: 1316101010431. Apa yang dimaksud dengan senyawa xenobiotik?Semua senyawa kimia yang dalam keadaan normal tidak dibutuhkan oleh tubuh makluk hidup.2. Sebutkan beberapa contoh senyawa xenobiotik ! Obat- obatan cntohnya: thalidomid Pestisida contohnya: karbofuran, cemaran logam berat pencemaran lingkungan contohnya asap rokok dan asap pembakaran sampah yang mengandung benzo(a)piren, asap kendaraan bermotor (karbonmonoxida) bahan kimia industri, bahan pengawet contohnya: formalin bahan pewarna makanan contohnya : rodhamin B, amaranth penyedap rasa pada produk makanan contohnya: mono sodium glutamate (MSG), sakarin, siklamat dan aspartam3. Jelaskan secara garis besar mekanisme detoksifikasi xenobiotik oleh hepar !Fase I, reaksi utamanya berupa hidroksilasi, yang dikatalisis oleh beberapamonooksigenase atau sitokrom P450. Hidroksilasi dapat menghentikan aksi obat, walaupun tidak selalu. Selain reaksi hidroksilasi terdapat beberapa reaksi lainnya seperti deaminasi, dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi dan reduksi. Reaksi yang melibatkan juga proses hidrolisis (dikatalisis oleh esterase) dan terdapat juga beberapa reaksi non P-450 yang tidak muncul pada fase-1.Fase-2, senyawa yang terhidroksilasi pada fase-1 kemudian dikonversi dengan enzim khusus menjadi beragam metabolit polar dengan konjugasi terhadap asam glukoronat, glutation, asam amino, atau metilasi. Tujuan keseluruhan dari dua fase metabolisme xenobiotik adalah untuk meningkatkan kelarutan di dalam air (water solubility/hidrofilik) dan dengan demikian akan mempermudah ekskresi melalui ginjal. Xenobiotik yang hidrofobik akan bertahan di dalam jaringan adiposa tanpa batas waktu kecuali diubah menjadi bentuk yang lebih polar. Pada kasus tertentu, reaksi metabolik fase 1 akan mengubah xenobiotik dari senyawa inaktif menjadi senyawa aktif biologis.Konjugasi pada fase II juga dapat meningkatkan aktivitas biologis xenobiotik.Isoform sitokrom P450 melaksanakan serangkaian xenobiotik padametabolisme fase-11. Enzim yang bertanggung-jawab dikenal sebagai monooksigenase atau sitokrom P450, genom manusia mengkode paling tidak sejumlah 14 famili dari enzim ini. Terdapat sejumlah 35-60 sitokrom yang berbed. Reaksi ini dikatalisis oleh monooksigenase (sitokrom P450) sesuai dengan reaksi sebagai berikut:

RH: di atas mewakili sejumlah xenobiotik termasuk obat, karsinogen, pestisida, produk petroleum, dan polutan (seperti campuran PCB). Senyawa lainnya, senyawa endogen, seperti steroid, eikosanoid, asam lemak, dan retinoid. Substrat yang ada umumnya bersifat lipofilik dan menjadi hidrofilik melalui reaksi hidroksilasi. Sitokrom P450, dikenal sebagai biokatalis yang paling luas bekerjanya.Telah ditunjukkan bahwa penggunaan 18O2 yang melepas 1 atom oksigenmemasuki R-OH dan 1 atom memasuki air. Reaksi yang dikatalisis oleh sitokrom P450 dapat ditunjukkan sebagai berikut:Substrat yang ada umumnya bersifat lipofilik dan menjadi hidrofilik melalui reaksi hidroksilasi. Sitokrom P450, dikenal sebagai biokatalis yang paling luasbekerjanya.Telah ditunjukkan bahwa penggunaan 18O2 yang melepas 1 atomoksigen memasuki R-OH dan 1 atom memasuki air. Reaksi yang dikatalisis oleh sitokrom P450 dapat ditunjukkan sebagai berikut:Reduced cytochrome P450 Oxidized cytochrome P450RH + O2 R-OH + H2OIsoform Sitokrom P450 menyusun superfamili heme yang mengandung enzim.Berikut ini beberapa hal terkait dengan sitokrom P450,1) Karena sejumlah besar isoform telah ditemukan, diperlukan adanya system nomenklatur yang sistematis untuk isoform P450 dan ge-nya. Hal ini tersedia dan luas dipergunakan berdasarkan struktur homologi. Simbol CYP menunjukkan singkatan sitokrom. Sistem nomenklatur yang dipergunakan adalah:CYP(famili)Y(subfamili). Dinyatakan sebagai famili: bila memiliki homologi kemiripan sekuensing sebesar 40%, sedangkan subfamili yang sama bila memiliki kemiripan 55%.2) Seperti hemoglobin, tersusun atas hemeprotein.3) Terdistribusi luas pada beragam spesies.4) Terdapat dalam jumlah terbanyak di liver dan usus halus, tetapi diperkirakan ada pada seluruh jaringan. Pada liver dan jaringan lainnya, hadir pada membrane halus retikulum endoplasama, yang menyusun bagian fraksi mikrosomal. Pada sistem mikrosomal hepatik, sitokrom P450 tersusun atas 20% dari total protein. Pada kelenjar adrenal, ditemukan di mitokondria sama seperti pada reticulum endoplasma, beragam enzim hidroksilase yang ada dalam organ memiliki peran dalam biosintesis kolesterol dan steroid. Sistem mitokondrial sitokrom P450 berbeda dari sistem mikrosomal menggunakan NADP yang berikatan dengan NADP-flavoprotein, adrenodoxin reduktase dan protein besi-sulfur non-heme. Sebagai tambahan, isoform P450 terlibat dalam biosintesis steroid yang lebih terbatas dalam spesifisitas substratnya.5) Paling tidak terdapat sejumlah enam sitokrom P450 yang ada di dalam reticulum endoplasma di liver manusia.6) NADPH dan bukan NADH yang terlibat dalam mekanisme reaksi sitokrom P450. Enzim yang menggunakan NADPH untuk menghasilkan sitokrom P450.7) Lipid juga merupakan komponen sistem sistem sitokrom P450. Lipid yang sesuai merupakan jenis fosfatidilkolin, di mana lipid terutama terdapat pada membrane retikulum endoplasma.8) Kebanyakan bentuk sitokrom P450 juga dapat diinduksi, sebagai contoh pemberian fenobarbital dari obat lainnya dapat menyebabkan hipertrofi smooth endoplasmic reticulum dan kenaikan jumlah sitokrom dalam kurun waktu 4-5 hari. Mekanisme induksi telah dipelajari secara khusus dan meluas dan pada banyak kebanyakan kasus dapat meningkatkan jumlah sitokrom P450 dalam 4-5 hari.Induksi sitokrom P450 memiliki peranan penting dalam pemahaman akan interaksi obat. Sebagai gambaran, adalah ketika pasien mengkonsumsi antikoagulan warfarin untuk mencegah terjadinya cendalan darah. Obat ini dimetabolisme oleh CYP2C9. Jika pada saat yang bersamaan, pasien tersebut juga mengkonsumsi fenobarbital akan tetapi tidak mendapatkan penyesuaian dosis warfarin. Maka kurang-lebih dalam 5 hari, level CYP2C9 di dalam hati akan meningkat dan akibatnya dosis obat menjadi tidak cukup. Sehingga dosis harus ditingkatkan agar warfarin tetap efektif. Hal ini tentunya akan menjadi permasalahan di kemudian hari saat fenobarbital tiba-tiba dihentikan. Pasien akan berada pada resiko perdarahan mengingat bahwa warfarin dosis tinggi tersebut akan lebih aktif bila dibandingkan dengan kondisi sebelumnya, sebab bila konsumsi fenobarbital diturunkan maka level CYP2C9 akan menurun segera. Contoh lainnya adalah induksi enzim CYP2E2, yang diinduksi oleh konsumsi etanol. Hal ini menjadi perhatian ketika P450 juga memetabolisme zat-zat yang dikenal sebagai karsinogen. Sehingga jika aktivitas CYP2E1 meningkat akibat induksi menjadikan peningkatan resiko karsinogen sebagai akibat paparan terhadap zat tersebut. Polycyclic aromatik hidrokarbon (PAH) dan terkait molekul, karena alasan ini mereka sebelumnya disebut aromatik hidrokarbon hydroxylases (AHHs). P450 menunjukkan polimorfisme adalah CYP2D6, yang terlibat dalam metabolisme debrisoquin (obat antihipertensi dan sparteine (sebuah antiarrhythmic dan obat oxytoxic). Polimorfisme tertentu dari CYP2D6 menyebabkan metabolisme yang menurun dan berbagai obat-obatan lainnya sehingga mereka dapat terakumulasi dalam tubuh, sehingga dapat terjadi konsekuensi tak diinginkan. Polimorfisme lain yang menarik adalah bahwa dari CYP2A6, yang terlibat dalam metabolisme nikotin. Tiga alel CYP2A6 telah diidentifikasi: jenis wild dan dua null atau alel tidak aktif. Telah dilaporkan bahwa individu dengan alel null, yang memiliki gangguan metabolisme nikotin, yang tampaknya lebih tergantung rokok. Orang-orang ini memiliki konsentrasi asap nikotin kurang, mungkin karena pada mereka darah dan otak dan konsentrasi nikotin tetap ditinggikan lagi dibandingkan individu dengan alel wild type. Menjadikan pemikiran untuk membantu, mencegah, dan mengurangi ketergantungan nikotin.Tabel 1. Isozim sitokrom P450, subtrat, induser dan inhibitornya

FASE II METABOLISME XENOBIOTIKPada tahap 1 reaksi, xenobiotik umumnya dikonversi lebih polar, derivative dihidroksilasi. Pada tahap 2 reaksi, derivatif ini terkonjugasi dengan molekul seperti asam glukuronat, sulfat, atau glutation. Hal ini membuat lebih larut dalam air, dan pada akhirnya diekskresikan dalam urin atau empedu.

Referensi: Sugiyanto, Prof. Dr.2006. Peran Aktivasi Metabolik Toksikologi Biokimiawi Xenobiotik.