Download - Skenario a Blok 9

Transcript

LAPORAN

TUTORIAL BLOK 9SKENARIO A

DISUSUN OLEH : KELOMPOK A4Tutor : dr. Dwi Handayani, M. KesRirin Puspita

(0411181419023)

Rona Hawa Kamilah

(0411181419031)

Ade Indah Permata Sari

(0411181419037)

Nicho Saputra Nugraha

(0411181419045)

Aulia Dini Nafisah

(0411181419065)Fitriani Sri Wulandari

(0411181419207)Azzahra S Intansari

(0411281419093)

Eriskop Sianturi

(0411281419097)

Fidyah Pratiwi

(0411281419103)

Nur Mahmudah

(0411281419117)Nyayu Firda

(0411281419127)FAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS SRIWIJAYATAHUN 2015

KATA PENGANTAR

Puji syukur kami sampaikan kepada Tuhan Yang Maha Esa atas segala rahmat dan karunia-Nya sehingga kami dapat menyelesaikan laporan tutorial yang berjudul Laporan Tutorial Skenario A Blok 9 sebagai tugas kompetensi kelompok dengan tepat waktu dan baik.

Kami menyadari bahwa laporan tutorial ini jauh dari sempurna. Oleh karena itu, kami mengharapkan kritik dan saran yang bersifat membangun guna perbaikan di masa mendatang.

Dalam penyelesaian laporan tutorial ini, kami banyak mendapat bantuan, bimbingan, dan saran. Pada kesempatan ini, kami ingin menyampaikan rasa hormat dan terima kasih kepada:

1. Tuhan Yang Maha Esa2. dr. Dwi Handayani, M. Kes , selaku tutor kelompok A4,

3. teman-teman sejawat Fakultas Kedokteran Unsri,

4. semua pihak yang telah membantu kami.

Kiranya laporan tutorial ini dapat bermanfaat bagi kita semua.Palembang, 18 Mei 2015

Kelompok A4DAFTAR ISI

KATA PENGANTARii

DAFTAR ISIiiiBAB 1 PENDAHULUAN

I. Latar Belakang1

II. Tujuan1

III. Data Tutorial1

BAB II PEMBAHASAN

Skenario A2

I. Klarifikasi Istilah2

II. Identifikasi Masalah3III. Analisis Masalah3IV. Learning Issues

V. Kerangka Konsep

VI. Kesimpulan

DAFTAR PUSTAKA

BAB I

PENDAHULUAN1. Latar Belakang

Blok 9 di Pendidikan Dokter Umum Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya memiliki materi yang berkaitan dengan biomolekuler. Skenario A kali ini berkaitan dengan mutasi genetik.2. Tujuan

Tujuan dari pembuatan laporan ini adalah :

1. Sebagai laporan hasil diskusi kelompok 41 selama sesi Tutorial.2. Mencapai tujuan pembelajaran yang terkandung di dalam Skenario A.3. Data Tutorial

Tutor

: dr. Dwi Handayani, M. Kes

Moderator

: Rona Hawa KamilahSekretaris 1 (Papan) : Nicho Saputra NugrahaSekretaris 2 (Meja)

: Eriskop SianturiWaktu

: Senin, 18 Mei 2015 (07.30 - 10.00 WIB)

Rabu, 21 Mei 2015 (07.30 - 10.00 WIB)

BAB II

PEMBAHASAN

SKENARIO A

Ny. Hafsah berumur 62 tahun datang dengan keluhan nyeri hebat pada dada kiri. Dokter mendiagnosis Ny. Hafsah mengalami Infak Miokard Akut. Pada allo-anamnesis dengan anaknya, diketahui Ny. Hafsah rutin mengkonsumsi clopidogrel sejak 3 tahun yang lalu untuk mencegah serangan infark miokard akut. Rekam medik Ny. Hafsah memperlihatkan hasil drug monitoring kadar clopidogrel yang rendah. Dokter menyatakan Ny. Hafsah mungkin mengalami mutasi genetik yang berkaitan dengan obat yang dikonsumsinya sehingga tetap terjadi Infark Miokard Akut walaupun telah dilakukan farmakoterapi sebelumnya.A. KLARIFIKASI ISTILAH

1. Infak Miokard AkutProses rusaknya jaringan akibat suplai darah yang tidak adekuat sehingga aliran darah koroner berkurang.

2. Allo - Anamnesis

Anamnesa yang didapat dari orang tua atau sumber lain yang dekat dan tahu betul dengan keluhan penderita.

3. Clopidogrel

Inhibitor agregasi trombosit yang digunakan sebagai anti trombotik untuk mencegah Infark Miokardium, Stroke, dan kematian akibat penyakit vaskular pada pasien-pasien aterosklerosis dan digunakan dalam bentuk garam bisulfat.

4. Drug Monitoring

Praktek klinis untuk mengukur obat tertentu pada interval yang ditunjuk untuk menjaga konsentrasi dalam aliran darah pasien sehingga mengoptimalkan dosis pasien.

5. Mutasi Genetik

Perubahan kimiawi pada satu atau berapa pasangan basa dalam satu gen tunggal yang menyebabkan perubahan sifat individu tanpa perubahan jumlah dan susunan kromosom.

6. Farmakoterapi

Subilmu dari farmakologi yang mempelajari tentang penanganan penyakit melalui penggunaan obat-obatan.B. IDENTIFIKASI MASALAHMASALAHKONSEN

1. Ny. Hafsah berumur 62 tahun datang dengan keluhan nyeri hebat pada dada kiri.VVV

2. Dokter mendiagnosis Ny. Hafsah mengalami Infark Miokard Akut.V

3. Pada allo-anamnesis dengan anaknya, diketahui Ny. Hafsah rutin mengkonsumsi clopidogrel sejak 3 tahun yang lalu untuk mencegah serangan infark miokard akut.VV

4. Rekam medik, Ny. Hafsah memperlihatkan, hasil drug monitoring kadarr clopidogrel yang rendah.VV

5. Dokter menyatakan Ny. Hafsah mungkin mengalami mutasi genetik yang berkaitan dengan obat yang dikonsumsinya sehingga tetap terjadi Infark Miokard Akut walaupun telah dilakukan farmakoterapi sebelumnya.VV

Keterangan

VVV : Prioritas pertama

VV : Prioritas kedua

V : Prioritas ketigaC. ANALISIS MASALAH1. Ny. Hafsah berumur 62 tahun datang dengan keluhan nyeri hebat pada dada kiri. a. Organ apa saja yang terdapat pada dada kiri dan bagaimana anatominya?

Di bagian tubuh dada kiri terdapat paru sebelah kiri, jantung serta pembuluh darah yang memvaskularisasinya. Jantung adalah sebuah organ berotot dengan empat ruang yang terletak di rongga dada dibawah perlindungan tulang iga, sedikit ke sebelah kiri sternum. Ukuran jantung lebih kurang sebesar genggaman tangan kanan dan beratnya kira-kira 250-300 gram. Jantung mempunyai empat ruang yaitu atrium kanan, atrium kiri, ventrikel kanan, dan ventrikel kiri. Atrium adalah ruangan sebelah atas jantung dan berdinding tipis, sedangkan ventrikel adalah ruangan sebelah bawah jantung dan mempunyai dinding lebih tebal karena harus memompa darah ke seluruh tubuh. Jantung juga terdiri dari tiga lapisan yaitu lapisan terluar yang merupakan selaput pembungkus disebut epikardium, lapisan tengah merupakan lapisan inti dari jantung terdiri dari otot-otot jantung disebut miokardium dan lapisan terdalam yang terdiri jaringan endotel disebut endokardium.

b. Apa saja faktor penyebab nyeri pada dada kiri?

Salah satu penyebab terjadinya nyeri dada kiri pada sekenario adalah terjadinya Iskemik miokard, yang menimbulkan rasa tertekan atau nyeri substernal yang menjalar ke aksila dan turun ke bawah ke bagian dalam lengan terutama lebih sering ke lengan kiri. Rasa nyeri juga dapat menjalar ke epigasterium, leher, rahang, lidah, gigi, mastoid dengan atau tanpa nyeri dada substernal.

c. Bagaimana mekanisme terjadinya nyeri pada dada kiri?

Nyeri disebabkan karena saraf eferan viseral akan terangsang selama iskemik miokard, akan tetapi korteks serebral tidak dapat menentukan apakah nyeri berasal dari miokard karena rangsangan saraf yang melalui medula spinalis T1-T4 juga merupakan jalan rangsangan saraf sensoris dari sistem somatis yang lain. Iskemik miokard terjadi bila kebutuhan 02 miokard tidak dapat dipenuhi oleh aliran darah koroner. Pada penyakit jantung koroner aliran darah ke jantung akan berkurang karena adanya penyempitan pembuluh darah koroner. Ada 3 sindrom iskemik yaitu : - Angina stabil ( Angina klasik, Angina of Effort) : Serangan nyeri dada khas yang timbul waktu bekerja. Berlangsung hanya beberapa menit dan menghilang dengan nitrogliserin atau istirahat. Nyeri dada dapat timbul setelah makan, pada udara yang dingin, reaksi simfatis yang berlebihan atau gangguan emosi.

- Angina tak stabil (Angina preinfark, Insufisiensi koroner akut) : Jenis Angina ini dicurigai bila penderita telah sering berulang kali mengeluh rasa nyeri di dada yang timbul waktu istirahat atau saat kerja ringan dan berlangsung lebih lama.- Infark miokard : Iskemik miokard yang berlangsung lebih dari 20-30 menit dapat menyebabkan infark miokard. Nyeri dada berlangsung lebih lama, menjalar ke bahu kiri, lengan dan rahang. Berbeda dengan angina pektoris, timbulnya nyeri dada tidak ada hubungannya dengan aktivitas fisik dan bila tidak diobati berlangsung dalam beberapa jam. Disamping itu juga penderita mengeluh dispea, palpitasi dan berkeringat. Diagnosa ditegakan berdasarkan serioal EKG dan pemeriksa enzim jantung.2. Dokter mendiagnosis Ny. Hafsah mengalami Infark Miokard Akut.a. Bagaimana histologi otot jantung?

Pada otot jantung yang sudah mengalami infark miokard, terdapat jaringan fibrosa. Lalu, terdapat banyak leukosit yang berubah menjadi makrofag yang berperan sebagai pembersih dan mengeleminasi LDL.b. Bagaimana patofisiologi infark miokard akut (IMA)?

Infark miokard akut terjadi aliran darah koroner menurun secara mendadak setelah oklusi trombus pada plak aterosklerosis yang sudah ada sebelumnya. Stenosis arteri koroner derajat tinggi yang berkembang secara lambat biasanya tidak memicu IMA karena berkembangnya banyak kolateral sepanjang waktu. IMA terjadi jika trombus arteri koroner terjadi secara cepat pada injuri vaskular, dimana injuri ini dicetuskan oleh faktor seperti merokok, hipertensi, dan akumulasi lipid.Pada sebagian besar kasus, infark terjadi jika plak aterosklerosis mengalami fisur, ruptur, atau ulserasi, dan jika kondisi lokal atau sistemik memicu trombogenesis, sehingga terjadi trombus mural pada lokasi ruptur yang menyebabkan oklusi arteri koroner. Penelitian histologis menunjukkan bahwa plak koroner cenderung mengalami ruptur jika mempunyai fibrous cap yang tipis dan inti kaya lipid (lipid rich core). Pada STEMI, gambaran patologis klasik terdiri dari fibrin rich red trombus, yang dipercaya menjadi alasan pada STEMI memberikan respon terhadap terapi trombolitik.Selanjutnya pada lokasi ruptur plak, berbagai agonis (kolagen, ADP, epinefrin, dan serotonin) memicu aktivasi trombosit, yang selanjutnya akan memproduksi dan melepaskan tromboksan A2 (vasokonstriktor lokal yang poten). Selain itu, aktivasi trombosit memicu perubahan konformasi reseptor glikoprotein IIb/IIIa. Setelah mengalami konversi fungsinya, reseptor mempunyai afinitas yang tinggi terhadap sekuen asam amino pada protein adhesi yang larut (integrin) seperti faktor von Willebrand (vWF) dan fibrinogen, dimana keduanya adalah molekul multivalent yang dapat mengikat 2 platelet yang berbeda secara simultan, menghasilkan ikatan silang platelet dan agregasi.Kaskade koagulasi diaktivasi oleh pajanan tissue factorpada sel endotel yang rusak. Faktor VII dan X diaktivasi, mengakibatkan konversi protrombin menjadi trombin, yang kemudian mengonversi fibrinogen menjadi fibrin. Pembentukan trombus pada kaskade koagulasi dapat dilihat pada gambar di bawah. Arteri koroner yang terlibat (culprit) kemudian akan mengalami oklusi oleh trombus yang terdiri dari agregat trombosit dan fibrin.

c. Bagaimana faktor risiko dari infark miokard akut?

Ada 2 faktor resiko dari infark miokard akut yaitu faktor yang tidak dapat diubah dan faktor yang dapat diubah.

a) Faktor yang tidak dapat dirubah

1. Usia, kerentanan aterosklerosis koroner meningkat dengan bertambahnya usia.

2. Jenis kelamin, wanita agak relatif kebal terhadap penyakit ini sampai setelah menopause, dan kemudian menjadi sama rentannya dengan pria.

3. Ras, orang Amerika-Afrika lebih rentan terhadap aterosklerosis daripada orang kulit putih.

4. Riwayat keluarga, riwayat keluarga yang positif terhadap penyakit jantung koroner (saudara, orang tua yang menderita penyakit ini sebelum usia 50 tahun) meningkatkan kemungkinan timbulnya aterosklerosis prematur.

b) Faktor resiko yang dapat dirubah

Faktor-faktor resiko yang dapat diubah terdiri dari faktor resiko mayor (yaitu peningkatan kadar lipid serum, hipertensi, merokok, gangguan toleransi glukosa) dan faktor minor (yaitu gaya hidup yang kurang bergerak, stres psikologis, dan tipe kepribadian).

1. Hiperlipidemia merupakan peningkatan kolesterol dan/atau trigliserida serum di atas batas normal. Peningkatan kadar kolesterol di atas 180 mg/dl akan meningkatkan resiko penyakit arteri koronaria, dan peningkatan resiko ini akan lebih cepat terjadi bila kadarnya melebihi 240 mg/dl. Peningkatan kolosterol LDL dihubungkan dengan meningkatnya resiko penyakit arteri koronaria, sedangkan kadar kolesterol HDL yang tinggi berperan sebagai faktor pelindung terhadap penyakit ini.

2. Hipertensi, merupakan peningkatan tekanan darah sistolik (> 140 mmHg) dan/atau diastolik (> 90 mmHg).

3. Merokok, resiko merokok tergantung pada jumlah rokok yang dihisap perhari, yang diduga menjadi penyebab ada pengaruh nikotin terhadap pelepasan katelolamin oleh sistem saraf otonom.

4. Penyakit Diabetes Mellitus, penderita diabetes cenderung memiliki prevalensi aterosklerosis yang lebih tinggi.

5. Gaya hidup yang kurang bergerak, berperan pada timbulnya penyakit jantung koroner.

6. Stres Psikologik, stres menyebabkan peningkatan katekolamin yang bersifat aterogenik serta mempercepat terjadinya serangan.

7. Tipe kepribadian, pola tingkah laku tipe A memiliki hubungan menarik dengan proses aterogenetik yang dipercepat. Kepribadian yang termasuk dalam tipe A adalah mereka yang memperlihatkan persaingan yang kuat, ambisius, agresif dan merasa diburu waktu.

d. Bagaimana dampak dari infark miokard akut?

Dampak dari infark miokard akut adalah perluasan infark dan iskemia pasca infark, aritmia (sinus bradikardi, supreventrikular takiaritmia, gangguan konduksi), disfungsi otot jantung (gagal jantung kiri, hipotensi, syok), infark ventrikel kanan, defek mekanik, ruptur miokard, aneurisma ventrikel kiri, perikarditis, dan trombus mural.e. Bagaimana klasifikasi dari infark miokard akut?

Infark miokard dibagi 2 yaitu:

1. Infark Miokard SubendokardialInfark Miokard Subendokardial terjadi akibat aliran darah subendokardial yang relatif menurun dalam waktu yang lama sebagai akibat perubahan derajat penyempitan arteri koroner atau dicetuskan oleh kondisi-kondisi seperti hipotensi, perdarahan dan hipoksia.

2. Infark Miokard TransmuralInfark miokard ini meluas melewati atau mengenai keseluruhan tebal dinding jantung atau rongga. Pada lebih dari 90% pasien infark miokard transmural berkaitan dengan trombosis koroner. Trombosis sering terjadi di daerah yang mengalami penyempitan arteriosklerosik. Penyebab lain lebih jarang ditemukan.f. Bagaimana farmakoterapi yang tepat untuk penderita infark miokard akut?

Ada beberapa farmakoterapi yang bisa dilakukan untuk penderita infark miokard akut, antara lain:

1. Istirahat total.2. Diet makanan lunak/saring serta rendah garam (bila ada gagal jantung).3. Pasang infus dekstrosa 5% uantuk persiapan pemberian obat IV.4. Atasi nyeri : a.Morfin 2,5-5 mg IV atau petidin 25-50 mg IM, bisa diulang-ulang. b. Lain-lain : nitrat, antagonis kalsium, dan beta blocker.5. Oksigen 2-4 liter/menit.6. Sedatif sedang seperti diazepam 3-4 x 2-5 mg per oral. Pada insomnia dapat ditambah flurazepam 15-30 mg.7. Antikoagulan :a. Heparin 20.000-40.000 U/24 jam IV tiap 4-6 jam atau drip IV dilakukan atas indikasi.b. Diteruskan asetakumarol atau warfarin.8. Streptokinase/trombolitik; untuk memperbaiki kembali aliran pembuluh darah koroner. Dengan trombolisis, kematian dapat diturunkan sebasar 40%.3. Pada allo-anamnesis dengan anaknya, diketahui Ny. Hafsah rutin mengkonsumsi clopidogrel sejak 3 tahun yang lalu untuk mencegah serangan infark miokard akut.a. Apa komposisi dari clopidogrel?

Komposisi clopidogrel dibagi menjadi 2, yang aktif dan tidak aktif.

Active ingredient: clopidogrel bisulfate

Inactive ingredients:

Tablet: hydrogenated castor oil, hydroxypropylcellulose, mannitol, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol 6000.

Film coating: ferric oxide, hypromellose 2910, lactose monohydrate, titanium dioxide, triacetin, Carnauba wax.

b. Bagaiman cara kerja clopidogrel?Clopidogrel secara kompetitif dan ireversibel menghambat adenosine diphospate (ADP) P2Y12 reseptor. Adenosine diphosphate yang berikatan dengan PY1 reseptor menginduksi perubahan ukuran platelet dan kelemahan serta agregasi platelet yang sementara.c. Apa efek samping dari clopidogrel?1. Efek GI (N/V, gangguan pencernaan, gastritis, diare dan konstipasi).

2. Efek Hematologis (perdarahan GI, perdarahan intrakranial, memar, purpura, epistaksis, hematoma, hematuria).

3. Dermatologis (ruam dan gatal-gatal).d. Mengapa Ny. Hafsah tetap mengalami infark miokard akut padahal sudah mengonsumsi clopidogrel secara rutin sejak 3 tahun yang lalu?

Sebenarnya Ny.Hafsah bukan mengalami mutasi genetik tetapi mengalami polimorfisme alel yang menyandi enzim CYP2C19. Hal inilah yang menyebabkan walaupun Ny.Hafsah sudah mengonsumsi clopidogrel ia tetap mengalami infark miokard akut. Enzim CYP2C19 adalah salah satu enzim pada sitokrom 450 (CYP450) di hati yang akan mempengaruhi respon seseorang terhadap obat (salah satu peran hati adalah dalam proses metabolisme obat).e. Bagaimana klasifikasi anamnesis? Saat kapan allo-anamnesis bisa dilaksanakan?Anamnesis adalah riwayat yang lalu dari suatu penyakit atau kelainan berdasarkan ingatan penderita pada waktu dilakukan wawancara dan pemeriksaan medik/ dental. Ditinjau dari cara penyampaian cerita, dikenal dua macam anamnesis. PadaAuto Anamnesis, cerita mengenai keadaan penyakit disampaikan sendiri oleh pasien . Disamping itu terdapat keadaan dimana cerita mengenai penyakit ini tidak disampaikan oleh pasien yang bersangkutan, melainkan melalui bantuan orang lain. Keadaan seperti ini dijumpai umpanya pada pasien bisu, ada kesulitan bahasa, ada kesulitan dalam berbicara, penderita yang mengalami kecelakaan atau pada anak-anak kecil. Cara ini disebutAllo Anamnesis.4. Rekam medik Ny. Hafsah memperlihatkan hasil drug monitoring kadar clopidogrel yang rendah. a. Apa penyebab dari kadar clopidogrel yang rendah berdasarkan hasil drug monitoring Ny. Hafsah?Penyebab dari kadar clopidogrel yang rendah adalah Ny. Hafsah menderita polymorphisme dimana clopidogrel itu bekerja dengan enzim P450 (CYP). Gen-gen yang mengkode enzim-enzim ini tampak polimorfik, dengan alel spesifik menjadi behubungan dengan penurunan aktivitas enzimatik dan konsekuen mengurangi produksi dari aktivitas metabolism clopidogrel. Salah satu enzim kunci dari metabolism clopidogel adalah CYP2C19 dimana terjadi di dalam semua tahap biotransformasi clopidogrel.

Sebenarnya Ny.Hafsah bukan mengalami mutasi genetik tetapi mengalami polimorfisme alel yang menyandi enzim CYP2C19. Enzim CYP2C19 tersebut akan mengoksidasi clopidogrel tersebut dari prodrug menjadi metabolit yang aktif. Metabolit yang aktif tersebut akan berikatan dengan reseptor ADP kemudian akan menghambat aktivasi kompleks glikoprotein GPIIb/IIa yang dimediasi ADP yang akhirnya menimbulkan penghambatan terhadap agregasi platelet. Jika Ny. Hafsah hanya membawa satu genotype normal CYP2C19 sedangkan satu genotype sisanya mengalami polimorfisme (misal memiliki kombinasi genotype *1-*8) Ny.Hafsah termasuk orang dengan metabolism clopidogrel yang intermediate. Tetapi jika Ny. Hafsah membawa dua genotype CYP2C19 (misal memiliki kombinasi genotype *2-*8) yang mengalami polimorfisme Ny.Hafsah termasuk orang dengan metabolisme terhadap clopidogrel yang rendah. b. Bagaimana hubungan mutasi genetik dengan kadar clopidogrel yang rendah pada tubuh Ny. Hafsah? Sebenarnya Ny.Hafsah bukan mengalami mutasi genetik tetapi mengalami polimorfisme alel yang menyandi enzim CYP2C19. Clopidogrel merupakan sebuah pro-drug yang harus mengalami proses biotransformasi sehingga dapat terbentuk metabolit aktif. Enzim sitokrom P450 (CYP) memainkan peranan yang sangat penting terhadap metabolisme clopidogrel. Banyak penelitian memperlihatkan bahwa hilangnya fungsialel CYP2C19, baik secara homozigot maupun heterozigot, menyebabkan jumlah metabolit clopidogrel aktif yang lebih sedikit, gangguan penghambatan platelet, dan juga peningkatan kejadian kardiovaskular yang lebih besar dibandingkan dengan pasien yang non-carrier (tanpa gangguan fungsi alel CYP2C19).

c.Bagaimana farmakoterapi yang tepat untuk Ny. Hafsah? 1. Penambahan dosis obat (pada ras tertentu).2. Penambahan obat untuk mencegah efek samping dari clopidogrel.3. Tidak meminum obat lain yang mempunyai pengaruh tidak baik pada tubuh Ny. Hafsah jika diminum bersamaan dengan clopidogrel.

4. Mengganti obat.

D. LEARNING ISSUE

1. Infark miokard akut

A. Definisi

Infark adalah area nekrosis koagulasi pada jaringan akibat iskemia lokal, disebabkan oleh obstruksi sirkulasi ke daerah itu, paling sering karena trombus atau embolus (Dorland, 2002). Iskemia terjadi oleh karena obstruksi, kompresi, ruptur karena trauma dan vasokonstriksi. Obstruksi pembuluh darah dapat disebabkan oleh embolus, trombus atau plak aterosklerosis. Kompresi secara mekanik dapat disebabkan oleh tumor, volvulus atau hernia. Ruptur karena trauma disebabkan oleh aterosklerosis dan vaskulitis. Vaskokonstriksi pembuluh darah dapat disebabkan obat-obatan seperti kokain (Wikipedia, 2010).Infark miokard adalah perkembangan cepat dari nekrosis otot jantung yang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara suplai dan kebutuhan oksigen (Fenton, 2009). Klinis sangat mencemaskan karena sering berupa serangan mendadak umumya pada pria 35-55 tahun, tanpa gejala pendahuluan (Santoso, 2005).

Otot jantung diperdarahi oleh 2 pembuluh koroner utama, yaitu arteri koroner kanan dan arteri koroner kiri. Kedua arteri ini keluar dari aorta. Arteri koroner kiri kemudian bercabang menjadi arteri desendens anterior kiri dan arteri sirkumfleks kiri. Arteri desendens anterior kiri berjalan pada sulkus interventrikuler hingga ke apeks jantung. Arteri sirkumfleks kiri berjalan pada sulkus arterio-ventrikuler dan mengelilingi permukaan posterior jantung. Arteri koroner kanan berjalan di dalam sulkus atrio-ventrikuler ke kanan bawah (Oemar, 1996).B. Etiologi dan Faktor Resiko

Menurut Alpert (2010), infark miokard terjadi oleh penyebab yang heterogen, antara lain:1. Infark miokard tipe 1

Infark miokard secara spontan terjadi karena ruptur plak, fisura, atau diseksi plak aterosklerosis. Selain itu, peningkatan kebutuhan dan ketersediaan oksigen dan nutrien yang inadekuat memicu munculnya infark miokard. Hal-hal tersebut merupakan akibat dari anemia, aritmia dan hiper atau hipotensi.

2. Infark miokard tipe 2

Infark miokard jenis ini disebabkan oleh vaskonstriksi dan spasme arteri menurunkan aliran darah miokard.

3. Infark miokard tipe 3

Pada keadaan ini, peningkatan pertanda biokimiawi tidak ditemukan. Hal ini disebabkan sampel darah penderita tidak didapatkan atau penderita meninggal sebelum kadar pertanda biokimiawi sempat meningkat.

4a. Infark miokard tipe 4a

Peningkatan kadar pertanda biokimiawi infark miokard (contohnya troponin) 3 kali lebih besar dari nilai normal akibat pemasangan percutaneous coronary intervention (PCI) yang memicu terjadinya infark miokard.

4b. Infark miokard tipe 4b

Infark miokard yang muncul akibat pemasangan stent trombosis.

5. Infark miokard tipe 5

Peningkatan kadar troponin 5 kali lebih besar dari nilai normal. Kejadian infark miokard jenis ini berhubungan dengan operasi bypass koroner.

Ada empat faktor resiko biologis infark miokard yang tidak dapat diubah, yaitu usia, jenis kelamin, ras, dan riwayat keluarga. Resiko aterosklerosis koroner meningkat seiring bertambahnya usia. Penyakit yang serius jarang terjadi sebelum usia 40 tahun. Faktor resiko lain masih dapat diubah, sehingga berpotensi dapat memperlambat proses aterogenik (Santoso, 2005). Faktor- faktor tersebut adalah abnormalitas kadar serum lipid, hipertensi, merokok, diabetes, obesitas, faktor psikososial, konsumsi buah-buahan, diet dan alkohol, dan aktivitas fisik (Ramrakha, 2006).

Menurut Anand (2008), wanita mengalami kejadian infark miokard pertama kali 9 tahun lebih lama daripada laki-laki. Perbedaan onset infark miokard pertama ini diperkirakan dari berbagai faktor resiko tinggi yang mulai muncul pada wanita dan laki-laki ketika berusia muda. Wanita agaknya relatif kebal terhadap penyakit ini sampai menopause, dan kemudian menjadi sama rentannya seperti pria. Hal diduga karena adanya efek perlindungan estrogen (Santoso, 2005).

Abnormalitas kadar lipid serum yang merupakan faktor resiko adalah hiperlipidemia. Hiperlipidemia adalah peningkatan kadar kolesterol atau trigliserida serum di atas batas normal. The National Cholesterol Education Program (NCEP) menemukan kolesterol LDL sebagai faktor penyebab penyakit jantung koroner. The Coronary Primary Prevention Trial (CPPT) memperlihatkan bahwa penurunan kadar kolesterol juga menurunkan mortalitas akibat infark miokard (Brown, 2006).

Hipertensi adalah peningkatan tekanan darah sistolik sedikitnya 140 mmHg atau tekanan diastolik sedikitnya 90 mmHg. Peningkatan tekanan darah sistemik meningkatkan resistensi vaskuler terhadap pemompaan darah dari ventrikel kiri. Akibatnya kerja jantung bertambah, sehingga ventrikel kiri hipertrofi untuk meningkatkan kekuatan pompa. Bila proses aterosklerosis terjadi, maka penyediaan oksigen untuk miokard berkurang. Tingginya kebutuhan oksigen karena hipertrofi jaringan tidak sesuai dengan rendahnya kadar oksigen yang tersedia (Brown, 2006).

Merokok meningkatkan resiko terkena penyakit jantung kororner sebesar 50%. Seorang perokok pasif mempunyai resiko terkena infark miokard. Di Inggris, sekitar 300.000 kematian karena penyakit kardiovaskuler berhubungan dengan rokok (Ramrakha, 2006). Menurut Ismail (2004), penggunaan tembakau berhubungan dengan kejadian miokard infark akut prematur di daerah Asia Selatan.

Obesitas meningkatkan resiko terkena penyakit jantung koroner. Sekitar 25-49% penyakit jantung koroner di negara berkembang berhubungan dengan peningkatan indeks masa tubuh (IMT). Overweight didefinisikan sebagai IMT > 25-30 kg/m2 dan obesitas dengan IMT > 30 kg/m2. Obesitas sentral adalah obesitas dengan kelebihan lemak berada di abdomen. Biasanya keadaan ini juga berhubungan dengan kelainan metabolik seperti peninggian kadar trigliserida, penurunan HDL, peningkatan tekanan darah, inflamasi sistemik, resistensi insulin dan diabetes melitus tipe II (Ramrakha, 2006).

Faktor psikososial seperti peningkatan stres kerja, rendahnya dukungan sosial, personalitas yang tidak simpatik, ansietas dan depresi secara konsisten meningkatkan resiko terkena aterosklerosis (Ramrakha, 2006).

Resiko terkena infark miokard meningkat pada pasien yang mengkonsumsi diet yang rendah serat, kurang vitamin C dan E, dan bahan-bahan polisitemikal. Mengkonsumsi alkohol satu atau dua sloki kecil per hari ternyata sedikit mengurangi resiko terjadinya infark miokard. Namun bila mengkonsumsi berlebihan, yaitu lebih dari dua sloki kecil per hari, pasien memiliki peningkatan resiko terkena penyakit (Beers, 2004).

C. Klasifikasi

Klasifikasi infark miokard ada 2 yaitu:

a.Infark Miokard Subendokardial

Infark Miokard Subendokardial terjadi akibat aliran darah subendokardial yang relatif menurun dalam waktu yang lama sebagai akibat perubahan derajat penyempitan arteri koroner atau dicetuskan oleh kondisi-kondisi seperti hipotensi, perdarahan dan hipoksia (Rendy & Margareth, 2012).

b.Infark Miokard Transmural

Infark miokard ini meluas melewati atau mengenai keseluruhan tebal dinding jantung atau rongga. Pada lebih dari 90% pasien infark miokard transmural berkaitan dengan trombosis koroner. Trombosis sering terjadi di daerah yang mengalami penyempitan arteriosklerosik. Penyebab lain lebih jarang di temukan (Rendy & Margareth, 2012). D. Patologi

Kejadian infark miokard diawali dengan terbentuknya aterosklerosis yang kemudian ruptur dan menyumbat pembuluh darah. Penyakit aterosklerosis ditandai dengan formasi bertahap fatty plaque di dalam dinding arteri. Lama-kelamaan plak ini terus tumbuh ke dalam lumen, sehingga diameter lumen menyempit. Penyempitan lumen mengganggu aliran darah ke distal dari tempat penyumbatan terjadi (Ramrakha, 2006).Faktor-faktor seperti usia, genetik, diet, merokok, diabetes mellitus tipe II, hipertensi, reactive oxygen species dan inflamasi menyebabkan disfungsi dan aktivasi endotelial. Pemaparan terhadap faktor-faktor di atas menimbulkan injury bagi sel endotel. Akibat disfungsi endotel, sel-sel tidak dapat lagi memproduksi molekul-molekul vasoaktif seperti nitric oxide, yang berkerja sebagai vasodilator, anti-trombotik dan anti-proliferasi. Sebaliknya, disfungsi endotel justru meningkatkan produksi vasokonstriktor, endotelin-1, dan angiotensin II yang berperan dalam migrasi dan pertumbuhan sel (Ramrakha, 2006).

Leukosit yang bersirkulasi menempel pada sel endotel teraktivasi. Kemudian leukosit bermigrasi ke sub endotel dan berubah menjadi makrofag. Di sini makrofag berperan sebagai pembersih dan bekerja mengeliminasi kolesterol LDL. Sel makrofag yang terpajan dengan kolesterol LDL teroksidasi disebut sel busa (foam cell). Faktor pertumbuhan dan trombosit menyebabkan migrasi otot polos dari tunika media ke dalam tunika intima dan proliferasi matriks. Proses ini mengubah bercak lemak menjadi ateroma matur. Lapisan fibrosa menutupi ateroma matur, membatasi lesi dari lumen pembuluh darah. Perlekatan trombosit ke tepian ateroma yang kasar menyebabkan terbentuknya trombosis. Ulserasi atau ruptur mendadak lapisan fibrosa atau perdarahan yang terjadi dalam ateroma menyebabkan oklusi arteri (Price, 2006).

Penyempitan arteri koroner segmental banyak disebabkan oleh formasi plak. Kejadian tersebut secara temporer dapat memperburuk keadaan obstruksi, menurunkan aliran darah koroner, dan menyebabkan manifestasi klinis infark miokard. Lokasi obstruksi berpengaruh terhadap kuantitas iskemia miokard dan keparahan manifestasi klinis penyakit. Oleh sebab itu, obstruksi kritis pada arteri koroner kiri atau arteri koroner desendens kiri berbahaya (Selwyn, 2005).

Pada saat episode perfusi yang inadekuat, kadar oksigen ke jaringan miokard menurun dan dapat menyebabkan gangguan dalam fungsi mekanis, biokimia dan elektrikal miokard. Perfusi yang buruk ke subendokard jantung menyebabkan iskemia yang lebih berbahaya. Perkembangan cepat iskemia yang disebabkan oklusi total atau subtotal arteri koroner berhubungan dengan kegagalan otot jantung berkontraksi dan berelaksasi (Selwyn, 2005). Selama kejadian iskemia, terjadi beragam abnormalitas metabolisme, fungsi dan struktur sel. Miokard normal memetabolisme asam lemak dan glukosa menjadi karbon dioksida dan air. Akibat kadar oksigen yang berkurang, asam lemak tidak dapat dioksidasi, glukosa diubah menjadi asam laktat dan pH intrasel menurun. Keadaaan ini mengganggu stabilitas membran sel. Gangguan fungsi membran sel menyebabkan kebocoran kanal K+ dan ambilan Na+ oleh monosit. Keparahan dan durasi dari ketidakseimbangan antara suplai dan kebutuhan oksigen menentukan apakah kerusakan miokard yang terjadi reversibel (20 menit). Iskemia yang ireversibel berakhir pada infark miokard (Selwyn, 2005).

Ketika aliran darah menurun tiba-tiba akibat oklusi trombus di arteri koroner, maka terjadi infark miokard tipe elevasi segmen ST (STEMI). Perkembangan perlahan dari stenosis koroner tidak menimbulkan STEMI karena dalam rentang waktu tersebut dapat terbentuk pembuluh darah kolateral. Dengan kata lain STEMI hanya terjadi jika arteri koroner tersumbat cepat (Antman, 2005).Non STEMI merupakan tipe infark miokard tanpa elevasi segmen ST yang disebabkan oleh obstruksi koroner akibat erosi dan ruptur plak. Erosi dan ruptur plak ateroma menimbulkan ketidakseimbangan suplai dan kebutuhan oksigen. Pada Non STEMI, trombus yang terbentuk biasanya tidak menyebabkan oklusi menyeluruh lumen arteri koroner (Kalim, 2001).

Infark miokard dapat bersifat transmural dan subendokardial (nontransmural). Infark miokard transmural disebabkan oleh oklusi arteri koroner yang terjadi cepat yaitu dalam beberapa jam hingga minimal 6-8 jam. Semua otot jantung yang terlibat mengalami nekrosis dalam waktu yang bersamaan. Infark miokard subendokardial terjadi hanya di sebagian miokard dan terdiri dari bagian nekrosis yang telah terjadi pada waktu berbeda-beda (Selwyn, 2005).

E. Gejala KlinisNyeri dada penderita infark miokard serupa dengan nyeri angina tetapi lebih intensif dan berlangsung lama serta tidak sepenuhnya hilang dengan istirahat ataupun pemberian nitrogliserin (Irmalita, 1996). Angina pektoris adalah jeritan otot jantung yang merupakan rasa sakit pada dada akibat kekurangan pasokan oksigen miokard. Gejalanya adalah rasa sakit pada dada sentral atau retrosentral yang dapat menyebar ke salah satu atau kedua tangan, leher dan punggung. Faktor pencetus yang menyebabkan angina adalah kegiatan fisik, emosi berlebihan dan terkadang sesudah makan. Hal ini karena kegiatan tersebut mencetuskan peningkatan kebutuhan oksigen. Namun, sakit dada juga sering timbul ketika pasien sedang beristirahat (Hanafiah, 1996).

Rasa nyeri hebat sekali sehingga penderita gelisah, takut, berkeringat dingin dan lemas. Pasien terus menerus mengubah posisinya di tempat tidur. Hal ini dilakukan untuk menemukan posisi yang dapat mengurangi rasa sakit, namun tidak berhasil. Kulit terlihat pucat dan berkeringat, serta ektremitas biasanya terasa dingin (Antman, 2005).Pada fase awal infark miokard, tekanan vena jugularis normal atau sedikit meningkat (Irmalita, 1996). Pulsasi arteri karotis melemah karena penurunan stroke volume yang dipompa jantung (Antman, 2005). Volume dan denyut nadi cepat, namun pada kasus infark miokard berat nadi menjadi kecil dan lambat. Bradikardi dan aritmia juga sering dijumpai. Tekanan darah menurun atau normal selama beberapa jam atau hari. Dalam waktu beberapa minggu, tekanan darah kembali normal (Irmalita, 1996).

Dari ausklutasi prekordium jantung, ditemukan suara jantung yang melemah. Pulsasinya juga sulit dipalpasi. Pada infark daerah anterior, terdengar pulsasi sistolik abnormal yang disebabkan oleh diskinesis otot-otot jantung. Penemuan suara jantung tambahan (S3 dan S4), penurunan intensitas suara jantung dan paradoxal splitting suara jantung S2 merupakan pertanda disfungsi ventrikel jantung. Jika didengar dengan seksama, dapat terdengar suara friction rub perikard, umumnya pada pasien infark miokard transmural tipe STEMI (Antman, 2005).F. Diagnosis Menurut Irmalita (1996), diagnosis IMA ditegakkan bila didapatkan dua atau lebih dari 3 kriteria, yaitu:

1. Adanya nyeri dada

Sakit dada terjadi lebih dari 20 menit dan tidak hilang dengan pemberian nitrat biasa.

2. Perubahan elektrokardiografi (EKG)

Nekrosis miokard dilihat dari 12 lead EKG. Selama fase awal miokard infark akut, EKG pasien yang mengalami oklusi total arteri koroner menunjukkan elevasi segmen ST. Kemudian gambaran EKG berupa elevasi segmen ST akan berkembang menjadi gelombang Q. Sebagian kecil berkembang menjadi gelombang non-Q. Ketika trombus tidak menyebabkan oklusi total, maka tidak terjadi elevasi segmen ST. Pasien dengan gambaran EKG tanpa elevasi segmen ST digolongkan ke dalam unstable angina atau Non STEMI (Cannon, 2005).

3. Peningkatan petanda biokimia.

Pada nekrosis miokard, protein intraseluler akan masuk dalam ruang interstitial dan masuk ke sirkulasi sistemik melalui mikrovaskuler lokal dan aliran limfatik (Patel, 1999). Oleh sebab itu, nekrosis miokard dapat dideteksi dari pemeriksaan protein dalam darah yang disebabkan kerusakan sel. Protein-protein tersebut antara lain aspartate aminotransferase (AST), lactate dehydrogenase, creatine kinase isoenzyme MB (CK-MB), mioglobin, carbonic anhydrase III (CA III), myosin light chain (MLC) dan cardiac troponin I dan T (cTnI dan cTnT) (Samsu, 2007). Peningkatan kadar serum protein-protein ini mengkonfirmasi adanya infark miokard (Nigam, 2007)Sintesis: Ny. Hafsah mengalami nyeri pada dada kiri, dikarenakan oleh infark miokard akut yang dideritanya. Infark miokard akut ini disebabkan oleh suplai oksigen yang tidak adequat untuk sel-sel pada dinding otot jantung, yang menyebabkan penurunan kadar oksigen sehingga metabolisme otot jantung menjadi anaeorob, sehingga pH dinding otot jantung menurun. Metabolisme anaerob menghasilkan energi jauh lebih sedikit dari aerob menyebabkan penurunan energi untuk kontraksi otot jantung dan ditambah lagi oleh asidosis oleh penumpukan asam laktat. Kedua hal ini menyebabkan kekuatan kontraksi menurun, serabut memendek, daya dan kecepatan kontraksi berkurang. Hal ini berujung pada perubahan hemodinamika, volume sekuncup menjadi berkurung sehingga sisa di ventrikel meningkat, hal ini menyebabkan tekanan jantung meningkat dan inilah menyebabkan timbulnya nyeri apabila hal ini berlangsung terus maka otot jantung yang awalnya memar menjadi jaringan fibrosa atau nekrosis, dan inilah yang terjadi pada Ny.Hafsah

2. Mutasi genetikA. Definisi

Mutasi adalah perubahan materi genetik (gen atau kromosom) suatu sel yang diwariskan kepada keturunannya. Mutasi dapat disebabkan oleh kesalahan replikasi materi genetika selama pembelahan sel oleh radiasi, bahan kimia (mutagen), atau virus, atau dapat terjadi selama proses meiosis. Umumnya, istilah mutasi mengacu pada proses perubahan gen dan bentuk lain dari gen. Mutasi dapat menghasilkan individu dengan mutant phenotype dengan berbagai tingkat keparahan. Alel yang bermutasi seringkali menyebabkan kerusakan. Namun, terjadinya mutant phenotype dapat terjadi lama sekali setelah terjadi mutasi itu sendiri, terutama bila mutasi ini adalah resesif, seperti kebanyakan mutasi. Pada kasus ini, diperlukan pasangan alel lain yang juga resesif agar dapat muncul.

Mutasi dapat terjadi pada sel mana pun pada waktu kapan pun, walaupun banyak mutasi terjadi saat replikasi DNA. Mutasi germinal terjadi pada sel yang ditentukan untuk menjadi ovum atau sperma. Mutasi somatik terjadi pada sel badan (paru-paru, hepar, usus dan lainnya). Mutasi somatic dapat mempengaruhi fenotip karier, namun tidak ditransmisikan pada keturunannya Mutasi somatik diduga berperan pada perkembangan kanker.Terdapat dua jenis mutasi, yaitu:

1. Mutasi gen (Point mutation)

Mutasi gen ialah perubahan kimiawi pada satu atau beberapa pasangan basa dalam satu gen tunggal yang menyebabkan perubahan sifat individu tanpa perubahan jumlah dan susunan kromosomnya. Mutasi gen dapat terjadi melalui berbagai cara, diantaranya :

Penggantian/substitusi pasangan basa; terjadi karena penggantian satu nukleotida dengan pasangannya di dalam untaian DNA komplementer dengan pasangan nukleotida lain. Contoh; anemia bulan sabit.

Insersi dan delesi; Insersi merupakan penyisipan atau penambahan satu atau lebih nukleotida ke dalam rantai polinukleotida. Delesi adalah pengurangan satu atau lebih pasangan nukleotida pada suatu gen saat replikasi DNA.

2. Mutasi Kromosom

Mutasi kromosom adalah perubahan yang terjadi pada kromosom yang disertai dengan perubahan struktur dan jumlah kromosom. Mutasi kromosom dibedakan ke dalam dua jenis, yaitu :

a). Perubahan struktur kromosom (aberasi kromosom).

Mutasi ini menyebabkan kerusakan (aberasi) pada bentuk kromosom, diantaranya:

1. Translokasi adalah pemindahan sebagian dari segmen kromosom ke kromosom lainnya yang bukan kromosom homolognya

2. Duplikasi terjadi karena adanya segmen kromosom yang mengakibatkan jumlah segmen kromosom lebih banyak dari kromosom aslinya. Berikut ini contoh duplikasi.

3. Delesi adalah mutasi yang terjadi karena sebagian segmen kromosom lenyap sehingga kromosom kekurangan segmen.

4. Inversi adalah mutasi yang terjadi karena selama meiosis kromosom terpilin dan terjadinya kiasma, sehingga terjadi perubahan letak/kedudukan gen-gen.

b). Perubahan Jumlah Kromosom Mutasi yang terjadi ditandai dengan perubahan jumlah kromosom individual atau dalam jumlah perangkat kromosom.

Euploid terjadi karena adanya penambahan atau pengurangan perangkat kromosom (genom). Contoh: haploid, diploid, triploid, tetraploid, poliploid dll.

Aneuploid terjadi karena adanya perubahan salah satu kromosom dari genom individu Contoh; monosomik, Nullisomik Trisomik dan Tetrasomik

b. Mutagen Mutagen yaitu agen yang dapat menyebabkan terjadinya mutasi dalam sel (Postlethwait, et al., 2006). Agen mutagen tersebut dapat berupa mutagen alami maupun mutagen buatan (Stansfield, et al., 2003). Mutagen yang pertama kali ditemukan yaitu gas mustard yang dikenal sebagai agen pengalkilasi (Gardner, et al., 1984).

Macam-macam penyebab mutasi dapat dibedakan sebagai berikut:

a. Mutasi alami (mutasi spontan)

Mutasi spontan adalah perubahan yang terjadi secara alamiah atau dengan sendirinya, diduga faktor penyebabnya adalah panas, radiasi sinar kosmis, sinar ultraviolet matahari, radiasi dan ionisasi internal mikroorganisme serta kesalahan DNA dalam metabolisme.

b. Mutasi buatan

Mutasi buatan adalah mutasi yang disebabkan oleh usaha manusia, antara lain:

i. Faktor fisika (radiasi)

a) Agen mutagenik dari faktor fisika berupa radiasi.

b) Radiasi yang bersifat mutagenik antara lain berasal dari sinar ultraviolet, sinar gamma, sinar-X, dan sinar-sinar lain yang mempunyai daya ionisasi.

c) Radiasi yang sering digunakan untuk kegiatan mutasi buatan untuk proyek bibit unggul biasanya menggunakan Radio isotop.

d) Radiasi yang dipancarkan oleh bahan yang bersifat radioaktif misalnya Uranium, polonium, dan lain-lain.

e) Suatu zat radioaktif dapat berubah secara spontan menjadi zat lain yang mengeluarkan radiasi.

f) Sinar tampak gelombang radio dan panas dari matahari atau api, juga membentuk radiasi, tapi tidak merusak.

ii. Faktor kimia

Banyak zat kimia bersifat mutagenik, zat-zat tersebut antara lain sebagai berikut:

a) Analog Basa

Senyawa yang termasuk golongan ini adalah yang memiliki struktur molekul sangat mirip dengan yang dimiliki basa yang lazimnya terdapat pada DNA.

b) Agen pengubah Basa

Senyawa-senyawa yang tergolong agen pengubah basa adalah mutagen cara langsung mengubah struktur maupun sifat kimia basa.

c) Agen Interkalasi

Mutagen kimia berupa agen interkalasi bekerja dengan cara melakukan insersi antara basa-basa berdekatan dengan pada satu atau dua untaian DNA. Jika agen interkalasi melakukan insersi antara pasangan basa yang berdekatan pada DNA template maka suatu basa tambahan dapat diinsersikan pada untaian DNA baru berpasangan dengan agen interkalasi.

d) Faktor biologi

Mutasi yang disebabkan oleh bahan biologi atau makhluk hidup terutama mikroorganisme, yaitu: virus, bakteri dan penyisipan DNA. Virus dan bakteri diduga dapat menyebabkan terjadinya mutasi. Tidak kurang dari 20 macam virus dapat menimbulkan kerusakan kromosom. Bagian dari virus yang mampu mengadakan mutasi adalah asam nukleatnya, yaitu DNA.c. Frekuensi Mutasi Kecepatan mutasi adalah kemungkinan gen mengalami mutasi pada setiap pembelahan sel. Kecepatan mutasi dinyatakan sebagai kelipatan 10, dan karena mutasi sangat jarang terjadi maka eksponen selalu dalam bentuk negatif. Misalnya, bila terdapat satu kemungkinan mutasi dalam 104 sel yang membelah diri, maka laju (rate) mutasi adalah sebesar 1/10.000 yang diekspresikan sebagai 10-4 per pembelahan sel. Mutasi spontan sangat jarang terjadi, umunya muncul sekali dalam 109 pasangan basa yang bereplikasi (laju mutasi 10-9). Suatu bahan mutagenik umumnya mempercepat terjadinya mutasi spontan. Dengan adanya senyawa mutagenik, kecepatan normal mutasi spontan (10-6 mutasi per gen yang bereplikasi) dapat dipercepat menjadi berkisar antara 10-5 hingga 10-3 mutasi per gen yang bereplikasi.

d. Tipe Substitusi Basa

Sebagai konsekuensi dari mutasi pada gen yang mengkode polipeptida, satu atau lebih asam

amino pada protein dapat berubah. Contoh klasik ini adalah mutasi manusia pad substitusi basa yang menghasilkan sickle-cell hemoglobin. Pada mutasi ini, bagian tengah dari triplet DNA ini yang harusnya mengkode asam glutamat berubah menjadi valin. Efek mutasi pada fenotipe organism dapat bervariasi mulai dari sesuatu yang kecil dan tak penting hingga sesuatu yang letal. Mutasi yang paling tidak berbahaya akan merubah DNA triplet pada sinoimnya untuk asam amino yang sama. Contoh : substitusi basa pad DNA yang merubahAAA menjadi AAG akan tetap menghasilkan phenylalanine. Mutasi ini tidak akan terdeteksi kecuali oleh analisis sekuensdari molekul DNA atau mRNA. Karena satu basa dapat berubah menjadi tiga basa lainnya, DNA triplet dapat berubah menjadi 9 macam. Jika substitusi basa menyebabkan perubahan asamamino, konsekuensinya bergantung pada bagaimana rantai yang baru ini mempengaruhi pembentukan protein dan bagaiamana protein ini mempengaruhi perkembangan dan pertahanan organisme.

e. Implikasi Mutasi Alami dan Buatan

1. Sindrom Down, terjadi ketidaknormalan pada kromosom autosom, sindrom ini terjadi karena adanya tiga kromosom pada kromosom no.21 (trisomi). Ciri-ciri sindrom ini yaitu:

- Kariotipe 47 XX atau 47XY.

- IQ rendah ( 40)

- Mata sipit, gigi keci-kecil dan jarang, liur selalu menetes, daya tahan terhadap penyakit menurun

- Mongolism, bertelapak tebal seperti telapak kera.

2. Sindrom Klinefelter, terjadi ketidaknormalan pada kromosom seks dan biasanya diderita oleh laki-laki. Ciri-cirinya :

- mempunyai kelebihan kromosom seks-X, sehingga kariotipenya 47 XXY.

- Lelaki dengan testis kecil, gagal menghasilkan sperma.

- Rambut dada tidak tumbuh.

- Suara dan dada seperti wanita, memiliki tangan dan kaki yang panjang.

3. Sindrom Turner, terjadi ketidaknormalan pada kromosom seks yaitu adanya pengurangan satu kromosom seks dan biasanya diderita oleh wanita. Ciri-cirinya :

- Hanya mempunyai satu kromosom seks, dengan kariotipenya 45X0.

- Perempuan mandul, bentuk kaki X, dada dan ovarium tidak berkembang.

- Tidak mengalami haid.

- Ukuran tubuh kecil, IQ rendah.

Selain merugikan beberapa mutasi dapat berguna bagi manusia, diantaranya :

a. Mutasi pada mikroorganisme dapat meningkatkan hasil antibiotika, misalnya mutan Penicillium penghasil antibiotik penisilin.

b. Meningkatkan hasil panen produksi pangan dengan membuat hasil panen poliploid dengan mutasi induksi.

c. Mutasi melalui radiasi menggunakan radioisotop dapat digunakan untuk memeriksa proses biologi, misalnya transfer elektron pada fotosintesis.

Sintesis:

Dalam kasus ini, penyebab mutasi genetic mungkin dari mutasi alami yaitu perubahan yang terjadi secara alamiah atau dengan sendirinya. Mutasi ini sudah ada dalam dirinya bukan karena factor luar. Ny. Hafsah diduga mengalami polymorphysme.

3. Polimorfisme dan farmakogenomik

Ilmu tentang bagaimana faktor penentu genetik mempengaruhi kerja obat disebut farmakogenetik. Respons terhadap obat bervariasi antara satu individu dengan individu lainnya karena variasi ini biasinya mempunyai distribusi Gaussian. Dalam distribusi tersebut, diasumsikan bahwa faktor penentu respons adalah multifactorial. Akan tetapi, respons beberapa obat menunjukkan variasi diskontinu dan pada kasus-kasus ini populasi dapat dibagi menjadi dua kelompok atau lebih. Hal ini menunjukkan adanya suatu polimorfisme gen tunggal.

Polimorfisme adalah variasi genetik yang terjadi dengan frekuensi 1% atau lebih dalam populasi. Single Nucleotide Polymorphism(SNP) adalah tipe yang paling sering dijumpai. Pada SNP, perbedaan terdapat pada basa tunggal dalam sekuens genom dan biasanya terjadi 1/1000 basa serta umumnya tidak mempengaruhi struktur maupun fungsi protein. Apabila SNPs terjadi di exons maka dapat mengubah struktur protein dan mengakibatkan kerusakan fungsi, lalu apabila SNPs terjadi di intron dapat mempengaruhi proses splicing, dan apabila terjadi pada regio regulatori dapat mempengaruhi ekspresi gen.

Farmakogenetik adalah studi mengenai pengaruh genetik pada respon obat secara individual. Dalam pharmacogenetics, analisis spesifik gen, atau kelompok gen, dapat dipergunakan untuk melakukan prediksi respon obat tertentu atau kelompok suatu obat. Faktor-faktor yang berkontribusi dalam variasi respon obat: jenis kelamin, usia, body mass index, diet, terdapatnya obat lain yang sedang dikonsumsi, penyakit lain yang sedang diderita, bahan kimia atau toksin tertentu, seperti asap rokok, dan faktor genetik juga berpengaruh pada respon obat.

Farmakogenomik adalah cabang ilmu farmakologi yang berfokus pada pengaruh variasi genetik atas respon obat pada pasien dengan menghubungkan ekspresi gen atau single nucleotide polymorphism (SNPs) dengan efikasi atau toksisitas obat. Farmakogenomik adalah aplikasi ilmu pengetahuan mengenai genom (genomics) untuk studi berbagai variasi manusia dalam merespon obat. (Genom adalah keseluruhan bahan genetik yang membawa semua informasi pendukung kehidupan pada suatu makhluk hidup, baik yang merupakangen atau bukan. Pada semua makhluk hidup, genom mencakup semua informasi genetik yang dibawa DNA, baik di inti sel (nukleus), mitokondria, maupunplastida).

Dua kelompok utama gen yang penting dalam mempelajari variasi respon obat. Farmakokinetik: cabang farmakologi yang dikaitkan dengan penentuan nasib obat dalam tubuh, yang mencakup absorbsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi. Bagaimana metabolisme obat oleh enzim-enzim dan obat transporters, yang mempengaruhi bagaimana obat bekerja dalam tubuh. Obat seperti clopidogrel akan memasuki tubuh dalam bentuk prodrug atau bentuk inaktif. Maka obat seperti itu perlu diubah menjadi bentuk aktifnya melalui proses metabolisme. Obat lebih banyak dimetabolisme di hati meskipun setiap jaringan mempunyai sejumlah kesanggupan memetabolisme obat. Kebanyakan biotransformasi metabolik obat terjadi pada titik tertentu antara absorpsi obat ke dalam sirkulasi sistemik dan pembuangannya melalui ginjal. Umumnya semua reaksi ini dapat dimasukkan ke dalam dua katagori utama, yaitu reaksi fase 1 dan fase 2.

A. Reaksi Fase I (Fase Non Sintetik)

Reaksi ini meliputi biotransformasi suatu obat menjadi metabolit yang lebih polar melalui pemasukan atau pembukaan (unmasking) suatu gugus fungsional (misalnya OH, -NH2, -SH) (Neal,2005). Reksi fase I bertujuan untuk menyiapkan senyawa yang digunakan untuk metabolisme fase II dan tidak menyiapkan obat untuk diekskresi. Sistem enzim yang terlibat pada reaksi oksidasi adalah sistem enzim mikrosomal yang disebut juga sistem Mixed Function Oxidase (MFO) atau sistem monooksigenase. Komponen utama yang berperan pada sistem MFO adalah sitokrom P450, yaitu komponen oksidase terminal dari suatu sistem transfer elektron yang berada dalam retikulum endoplasma yang bertanggung jawab terhadap reaksi-reaksi oksidasi obat dan digolongkan sebagai enzim yang mengandung hem (suatu hem protein ) dengan protoperfirin IX sebagai gugus prostatil.

B. Reaksi Fase II (Fase sintetik)

Reaksi ini terjadi dalam hati dan melibatkan konjugasi suatu obat atau metabolit fase I nya dengan zat endogen. Konjugat yang dihasilkan hampir selalu kurang aktif dan merupakan molekul polar yang mudah diekskresi oleh ginjal. Reaksi konjugasi sesungguhnya merupakan reaksi antara molekul eksogen atau metabolit dengan substrat endogen, membentuk senyawa yang tidak atau kurang toksik dan mudah larut dalam air, mudah terionisasi dan mudah dikeluarkan. Reaksi konjugasi bekerja pada berbagai substrat alamnya dengan proses enzimatik terikat pada gugus reaktif yang telah ada sebelumnya atau terbentuk pada fase I. reaksi yang terjadi pada fase II ini ini meliputi konjugasi glukoronidasi, asilasi, metilasi, pembentukan asam merkapturat, dan konjugasi sulfatFarmakodinamik: Cara kerja obat, efek obat terhadap fungsi berbagai organ, dan pengaruh obat terhadap reaksi biokimia dan struktur organ obat, termasuk target-target obat seperti enzim, reseptor dan kanal ion, serta mekanisme mereka yang dihubungkan dengan efek di dalam tubuh.

Faktor-faktor genetik berkontrobusi antara 20 sampai 95% dari variasi respon obat yang diteliti pada individu-individu.

Obat mengalami lima tahap setelah berada dalam tubuh, yaitu:

1.Absorpsi

2.Distribusi

3.Metabolisme

4.Eksresi dari tubuh.

Secara teoritis, gen dapat berpengaruh pada tiap tahap di atas terhadap respon obat secara keseluruhan. Contoh gen yang mempengaruhi Farmakokinetik obat adalah gen ABCB1, yang berkode drug transporters MDR1; variant ABCB1 dikorelasikan dengan resistensi pada efek obat seperti antiepilepsi phenytoin. Contoh gen yang mempengaruhi Farmakodinamik obat adalah gen CYP2C19, yang berkode enzim metabolik cytochrome p450. Variant CYP2C19 dikorelasikan dengan berkurangnya respon omeprazole, obat peptic ulcer dan gangguan gastrointestinal lain.

Variasi genetik yang mempengaruhi aksi obat:

1. Single nucleotide polymorphisms (SNPs atau disebut SNIP), adalah variasi urutan DNA ketika single nucleotide A, T, C, atau G pada genom (atau urutan lain yang terbagi) berbeda di antara spesies-spesies (atau di antara kromosom yang dipasangkan dalam suatu individu). Misalnya, dua urutan fragmen DNA dari individu yang berbeda, AAGCCTA ke AAGCTTA, mengandung satu perbedaan dalam satu single nucleotide. Di kasus ini kita dapat mengatakan bahwa ada dua alel: C dan T. hampir semua SNPs biasanya hanya mempunyai dua alel.

2. Haplotypes

Satu set alel yang biasanya diwariskan bersama sebagai satu kelompok. Satu set alel dihubungkan berdekatan pada kromosom yang cenderung diwarisi bersama; biasanya digunakan untuk referensi ikatan gen pada kompleks histocompatibility utama. Umumnya merupakan predictor yang lebih baik pada respon suatu obat daripada SNPs yang terisolasi. Misalnya, jika respon obat tertentu Y berpengaruh oleh suatu bidang SNPs pada gen X, dan secara umum terjadi lima haplotypes (kombinasi-kombinasi SNPs) dalam suatu populasi, kemudian ada dua yang mungkin memberikan respon yang baik, satu dengan respon yang cukup baik, dan dua memberikan respon yang buruk. Dengan menggunakan ilustrasi yang real-life, ada dua variasi umum, C atau T, pada posisi spesifik dalam gen multi-drug transporterABCB1. Kebanyakan individu akan mempunyai genotipe CC, CT atau TT yang berkaitan dengan SNP ini, dan genotipe CC terhubungkan dengan resistensi obat anti-epilepsi.

Implikasi klinis:

Drug-responders ekstrim dalam suatu populasi pasien cukup penting untuk dipertimbangkan:

1. Non-responders yang obat menjadi tidak efektif

2. Adverse-responders yang obat menjadi memiliki efek samping yang berbahaya.

Jika hal di atas dapat diidentifikasikan sebelumnya pada individu-individu, maka pengobatan bisa diperbaiki; pada non-responders bisa ditambahkan dosisnya atau diberikan pengobatan alternatif lain, dan pada adverse responders bisa dikurangi dosisnya atau bentuk pengobatan yang lain.

Sebagai contoh dalam penerapan farmakogenomik dan hubungnnya dengan polimorfisme adalah pada skenario ini. Polimorfisme pada gen yang mengkode target obat, seperti reseptor atau enzim. Clopidogrel akan dimetabolisme oleh enzim CYP2C19 dan memiliki target repetor, P2Y12. Pada orang normal, metabolism normal dari clopidogrel akan menginhibisi platelet ADP reseptor (P2Y12) dan reaksi ini bersifat irreversibel. P2Y12 yang mana terpetakan pada kromosom 3q21-q25 pada platelet, sel endothelial, sel glia, dan sel otot polos. P2Y12 mengandung 342 residu asam amino, termasuk 4 residu sistein ekstraselular pada posisi 17,97,175, dan 270. Cys 97 dan 175 dihubungkan oleh ikatan disulfide yang penting dalam ekspresi reseptor. Apabila terjadi mutasi pada gen penyandi reseptor ini (mutasi yang menyebabkan kehilangan fungsi dengan homozigot 3435CT dari ABCB1, sebuah gen yang mengkode pompa efflux P-glikoprotein, sebuah protein kunci yang terlibat pada absorbsi thienopyridine) maka akan terjadi perubahan alel yang muncul. Keberadaan alel ini dapat diketahui dari demonstrasi laboratorium yang akan menunjukkan aktivitas enzim CYP2C19 yang normal, menurun atau meningkat. Ny. Hafsah kemungkinan mengalami variasi sekuens pada reseptor dari obat clopidogrel yang menyebabkan peningkatan ADP-yang menginduksi agregasi trombosit. Pada gen P2Y12, 5 monomer polimorfisme telah ditemukan, diantarannya yaitu 52G>T di exon 2 dan 34C>T di exon 2.

Sintesis:

Pada skenario, diperkirakan Ny. Hafsah memiliki polimorfisme pada gen yang mengkode target obat, seperti reseptor atau enzim. Clopidogrel akan dimetabolisme oleh enzim CYP2C19 dan memiliki target repetor, P2Y12. Pada orang normal, metabolism normal dari clopidogrel akan menginhibisi platelet ADP reseptor (P2Y12) dan reaksi ini bersifat irreversibel. Namun apabila terjadi mutasi pada gen penyandi reseptor ini maka akan terjadi perubahan alel yang muncul. Keberadaan alel ini dapat diketahui dari demonstrasi laboratorium yang akan menunjukkan aktivitas enzim CYP2C19 yang normal, menurun atau meningkat. Ny. Hafsah kemungkinan mengalami variasi sekuens pada reseptor dari obat clopidogrel yang menyebabkan peningkatan ADP-yang menginduksi agregasi trombosit. Pada gen P2Y12, 5 monomer polimorfisme telah ditemukan, diantarannya yaitu 52G>T di exon 2 dan 34C>T di exon 2. Sehingga kemungkinan untuk terjadinya agregasi trombosit meningkat yang dapat menyebabkan terjadinya sumbatan pada pembuluh darah sehingga otot jantung mengalami kekurangan suplai nutrisi dan oksigen sehingga terjadilah infark miokard akut seperti yang terjadi pada Ny. Hafsah.

4. ClopidogrelClopidogrel, dengan nama paten Plavix, merupakan obat anti pembekuan darah berbentuk tablet yang menghambat pembentukan bekuan di pembuluh darah sehingga dapat mencegah terjadinya serangan jantung dan stroke yang diakibatkan dari penyumbatan pembuluh darah. Plavix bekerja dengan cara menghambat reseptor P2Y12, suatu kemoreseptor adenosine diphosphate (ADP) pada dinding sel trombosit. Reseptor P2Y12 berperan dalam proses aktivasi koagulasi. Agregasi trombosit tidak akan terjadi karena dihambatnya aktivasi jalur glikoprotein IIB/IIIA. Plavix merupakan inhibitor kompetitif dan bersifat irreversible.

Indikasi:

Untuk menghambat pembentukan bekuan di pembuluh darah sehingga dapat mencegah terjadinya serangan jantung dan stroke yang diakibatkan dari penyumbatan pembuluh darah.

Dosis:

Melalui mulut (per oral)300 mg dan diikuti dengan 75 mg, diminum sehari 1 kali.

Komposisi:

Active ingredient: clopidogrel bisulfate

Inactive ingredients:

Tablet: hydrogenated castor oil, hydroxypropylcellulose, mannitol, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol 6000.

Film coating: ferric oxide, hypromellose 2910, lactose monohydrate, titanium dioxide, triacetin, Carnauba wax.

Efek Samping:1. Efek GI (N/V, gangguan pencernaan, gastritis, diare dan konstipasi).

2. Efek Hematologis (perdarahan GI, perdarahan intrakranial, memar, purpura, epistaksis, hematoma, hematuria).

3. Dermatologis (ruam dan gatal-gatal).Sintesis: Ny. Hafsah mengalami infark miokard akut sebelumnya, sehingga ia meminum clopidogrel sebagai obat antiplatelet. Namun, karena Ny. Hafsah menderita polimorfisme, maka metabolisme clopidogrel tidak sempurna, sehingga infark miokard akut tetap terjadi.Topik PembelajaranWhat I KnowWhat I dont KnowWhat I have to ProveHow I Will Learn

Infark miokard akutDefinisi --- Journal

- Text book

- Pakar

- Internet

Mutasi genetikDefinisi--

Polimorfisme dan farmakogenomikDefinisi--

ClopidogrelDefinisi--

E. KERANGKA KONSEP

F. KESIMPULANNy. Hafsah mengalami polimorfisme pada alel penyandi enzim CYP2C19 sehingga serangan infark miokard tetap terjadi walaupun telah melakukan farmakoterapi sebelumnya. DAFTAR PUSTAKADean, P.M.; Zanders, E.D. and Bailey, D.S. (2001). Industrialscale, Genomics-based Drug Design and discovery. Trends in Biotech. 19(8), 288-292.Drazen, J.M.; Delisle, M.; Quirion, R.; Aubert, I; Farlow M. and Lahiri, D, (1999). Pharmacogenetic association between ALOX5 promoter genotype and the response to anti-asthma treatment Nat. Genet. 22, 168-170.

Fauci, Braunwald, Kaser, Hauser, Longo, Jameson, etc, editors. Unstable Angina and Non-ST-Elevation Myocardial Infarction. In: Harrison's principles of internal medicine, Seventeenth Edition. United States of America: The McGraw-Hill Companies; 2008.

Farissa IP. Komplikasi pada pasien infark miokard akut st-elevasi (stemi) yang mendapat maupun tidak mendapat terapi reperfusi. Semarang: Universitas Diponegoro; 2012Kabo, Peter. Penyakit jantung koroner. Dalam: Bagaimana Menggunakan Obat-obat Kardiovaskular Secara Rasional. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2012. hal:138-147.

Munaf, M. Prevalensi kejadian hipertensi pada penyakit infark miokard di Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adama Malik.Medan. Universitas Sumatera Utara; 2010.

Sudoyo AW, dkk. Infark miokard akut dengan elevasi ST. Dalam: Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, Jilid II, Ed.V. Jakarta: InternaPublishing; 2009. hal:1741-1754.

Thaler MS. Iskemia dan infark miokardium. Dalam: Saru-satunya Buku EKG yang Anda Perlukan. Edisi 5. Jakarta: EGC; 2009. hal: 210, 224,226.

Cattaneo,M. (2010). TheplateletP2Y12 receptorforadenosinediphosphate:congenitaland druginduceddefects. The American Society of Hematology Blood, 1, 17.

Adam Smith, Pharm.D. CYP2C19 Polymorphism and Clopidogrel. https://www.utexas.edu/pharmacy/divisions/pharmaco/rounds/smith03-09-12.pdf. Diakses tanggal 19 Mei 2015.

Akbar N. Acute coronary syndrome. [serial online]. [cited 2013 Dec 15]: [40 screens]. http://ocw.usu.ac.id/course/download/1110000130-emergencymedicine/emd166_slide_acte_coronary.pdf Diakses pada tanggal 18 mei 2015.Anonim. Clopidogrel Platelet Function Tests : Caveats and Controversies. http://www.mayomedicallaboratories.com/articles/hottopics/transcripts/2011/12-plavix/04.html. Diakses tanggal 19 Mei 2015.Chong, K. (2013). Clopidogrel Dosing and CYP2C19. http://emedicine.medscape.com/article/1733280-overview. Diakses pada tanggal 18 Mei 2015.

DBKDANA KESEHATAN. 2006. PHARMACEUTICAL CARE UNTUK PASIEN PENYAKIT JANTUNG KORONER : FOKUS SINDROM KORONER AKUT. binfar.depkes.go.id/bmsimages/1361351516.pdf. Diakses pada tanggal 18 Mei 2015.DeNoon, D J. (2010).New Plavix Warning: Lack of Effect in Many People. http://www.webmd.com/heart-disease/news/20100312/new-plavix-warning-lack-of-__effect-in-gene-carriers. Diakses pada tanggal 18 Mei 2015.Djohan, T. Bahri Anwar. 2004. Patofisiologi Dan Penatalaksanaan Penyakit Jantung Koroner library.usu.ac.id/download/fk/gizi-bahri8.pdf. Diakses pada 19Mei 2015.Introduction to Pharmacogenomics (Farmakologi Molekuler).http://lib.fkm.ui.ac.id/file?file=pdf/metadata-99745.pdf. Diakses pada tanggal 18 Mei 2015Kumar V, Cotran RS, Robbins SL. Buku ajar patologi. 7 nd ed , Vol. 1. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC, 2007.Kyong Chong, MD, PharmD. Clopidogrel Dosing and CYP2C19. 2013. http://emedicine.medscape.com/article/1733280-overview. Diakses dan didownload tanggal 19 Mei 2015.Parameswari, Doti. 2007. PENENTUAN FREKUENSI ALEL CYP2C19*2 DAN CYP2C19*3 DENGAN METODE PCR-RFLP. Online (http://digilib.itb.ac.id/gdl.php?mod=browse&op=read&id=jbptitbpp-gdl-dotiparame-26859 diakses tanggal 19 Mei 2015)

Riadi, Muchlisin. 2014. ima.html" http://www.kajianpustaka.com/2014/01/infark-miokard-akutima.html. Diakses pada 19 Mei 2015.

http://health.detik.com/read/2010/07/02/150527/1391748/769/clopidogrel diakses pada tanggal 18 Mei 2015.

http://internis.org/apa-itu-plavix diakses pada tanggal 18 Mei 2015.

http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/3548/1/gizi-bahri7.pdf Diakses pada 19 Mei 2015 pukul 07.28http://www.alodokter.com/clopidogrel diakses pada tanggal 18 Mei 2015.

http://www.apotikantar.com/clopidogrel_75_mg_tablet diakses pada tanggal 18 Mei 2015.

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM243349.pdf diakses pada tanggal 19 Mei 2015.

http://www.klikdokter.com/healthnewstopics/health-topics/serbaserbi-obat-anti-pembekuan- darah-clopidogrel oleh dr. Tri Rejeki Herdiana diakses pada tanggal 18 Mei 2015.http://www.webmd.com/drugs/2/drug-5190/clopidogrel-oral/details#side-effects diakses pada tanggal 18 Mei 2015.

Ny. Hafsah , 62 th dengan faktor resiko terkena IMA

Tetap terjadi IMA

Iskemik miocardium

Terjadi sumbatan pembuluh darah oleh thrombus

Pencegahan agregasi platelet tidak optimal

Fungsi clpidogrel untuk menghibisi ADP reseptor (P2Y12) menurun

Clopidogrel diekskresi melalui urin dan feses

Kadar clopidogrel dalam darah turun

Clopidogrel tidak dapat dibioaktivasi secara adekuat

Poor metabolism

Clopidogrel dimetabolisme pada fase 1 oleh CYP2C19

Konsumsi clopidogrel selama 3 tahun