Gangguan Bipolar : Sebuah Ulasan

Amy L. Price, MD, Eastern Virginia Medical School, Norfolk, VirginiaGabrielle R. Marzani-Nissen, MD, University Of Virginia School Of Medicine,

Charlottesville, VirginiaAmerican Family Physician, Vol 85 Number 5, Maret 2012

Gangguan bipolar merupakan sebuah kondisi gangguan mental yang sering

dijumpai, menimbulkan disabilitas dan dapat terjadi secara berulang dengan

derajat keparahan yang berbeda-beda. Onset gangguan tersebut paling sering

terjadi pada tahap akhir anak atau remaja awal. Jumlah pasien dengan gangguan

bipolar diketahui lebih tinggi dibandingkan gangguan kesehatan mental dan

kondisi medis umum lainnya. Deteksi dini dan penanganan gangguan bipolar akan

meningkatkan prognosisnya. Penanganan episode mood tergantung pada gejala

yang fase gejala yang tampak: mania, hipomania, stadium campuran, depresi, atau

tahap pemeliharaan. Psikoterapi dan mood stabilizers, seperti litium,

antikonvulsan, dan antipsikotik diberikan sebagai terapi first-line yang selanjutnya

dapat diteruskan untuk menghindari kemungkinan terjadinya risiko relaps. Terapi

tunggal dengan antidepresan dikontraindikasikan pada stadium campuran, episode

manik, dan gangguan bipolar I. Terapi pemeliharaan melibatkan skrining terhadap

adanya kemungkinan keinginan untuk bunuh diri atau penyalahgunaan obat,

mengevaluasi kepatuhan terhadap pengobatan, dan mengenali komplikasi

metabolik dari farmakoterapi. Manajemen aktif dari berat badan dapat

menurunkan komplikasi dan meningkatkan kontrol terhadap lemak. Pasien dan

pihak yang ikut mendukung mereka harus diberikan edukasi mengenai

kambuhnya mood, keinginan bunuh diri, dan keefektifan intervensi segera dalam

menurunkan komplikasi. (Am Fam Physician. 2012;85(5):483-493. Copyright ©

2012 American Academy of Family Physicians).

Gangguan bipolar diketahui sering terdiagnosis pertama kali pada masa

remaja atau awal dewasa setelah gejala sudah muncul selama beberapa tahun.

Gejala yang tampak meliputi periode mania, hipomania, psikosis, atau depresi

yang diselingi periode normal relatif. Gejala klinis yang tampak pada gangguan

bipolar sangat bervariasi. Pasien jarang hanya memiliki episode tunggal, dan

tingkat kekambuhannya lebih dari 70 persen dalam lima tahun. Walaupun gejala

bipolar ditandai dengan adanya gejala manik atau hipomanik, kebanyakan pasien

umumnya selalu mengalami depresi, sehingga menjadi penyebab utama disabilitas

pada pasien.

Gangguan bipolar dibagi menjadi beberapa subtipe, yaitu: bipolar I,

bipolar II, siklotimia, dan gangguan bipolar yang tidak spesifik (Tabel 1). Kriteria

episode mood yang digunakan untuk penentuan diagnosis gangguan bipolar

disampaikan pada Tabel 2. Masing-masing subtipe dapat dibagi lagi berdasarkan

deskripsi kondisi pasien atau episode yang paling sering muncul. Penggolongan

cepat dapat digunakan pada gangguan bipolar I atau bipolar II apabila pasien

memiliki setidaknya empat episode mood dalam 12 bulan terakhir, dan episode

yang terjadi dipisahkan oleh remisi sebagian atau penuh setidaknya dua bulan atau

adanya perubahan episode yang berlawanan (misal: episode depresi mayor

menjadi episode manik).

Tabel 1. Definisi Gangguan Bipolar

Gangguan DefinisiBipolar I Episode manik atau campuran dengan

atau tanpa gejala psikotik dan/atau depresi mayor

Bipolar II Episode manik hipomanik dengan depresi mayor; tidak ada riwayat episode manik atau campuran*

Siklotimia Gejala hipomanik dan depresi yang tidak sesuai dengan kriteria bipolar II; tidak ada episode depresi mayor

Gangguan bipolar yang tidak spesifik Tidak memenuhi kriteria depresi mayor, bipolar I, bipolar II maupun siklitimia (misal: manik tanpa gejala psikosis kurang dari satu minggu atau tanpa perawatan di rumah sakit)

Catatan: Kriteria episode mood yang digunakan untuk penentuan diagnosis gangguan bipolar disampaikan pada Tabel 2.

* Episode campuran dijadikan sebagai ciri diagnosis gangguan bipolar II berdasarkan Diagnosis and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed.

Tabel 2. Kriteria DSM-IV untuk Episode Mood untuk diagnosis Gangguan Bipolar

Episode depresi mayorA. Lima gejala (atau lebih) berikut yang terjadi dalam waktu 2 minggu dan terlihat

adanya perubahan dari kondisi sebelumnya; adanya minimal satu dari gejala berikut (1) mood depresi atau (2) hilangnya keinginan atau kesenanganCatatan: tidak diperbolehkan memasukkan gejala yang sudah jelas didapatkan sebagai akibat dari kondisi medis umum, atau delusi atau halusinasi-tak sejenis mood1. Mood depresi yang terjadi sepanjang hari, hampir setiap hari, yang

diketahui dari pengakuan subyektif (misal: rasa sedih atau kosong) atau pihak lain (misal: keluar air mata). Catatan: pada anak dan remaja, dapat pula irritable mood

2. Hilangnya keinginan atau kesenangan yang sangat tampak pada hampir semua aktivitas sepanjang hari, hampir setiap hari (bisa didapatkan dari pengakuan subyektif atau pihak lain)

3. Berat badan yang turun secara signifikan padahal tidak dalam program diet (misal: perubahan lebih dari 5% berat badan dalam sebulan), atau penurunan atau peningkatan nafsu makan hampir setiap hari.

4. Insomnia atau hipersomnia hampir setiap hari5. Agitasi psikomotor atau retardasi hampir setiap hari6. Merasa lelah atau kurang berenergi hampir setiap hari7. Merasa tidak berharga atau rasa bersalah yang berlebihan (yang mungkin

berupa delusi) hampir setiap hari8. Hilangnya kemampuan untuk berpikir atau berkonsentrasi, atau keraguan,

hampir setiap hari9. Berulang kali berpikiran tentang kematian, keinginan bunuh diri berulang

tanpa rencana, atau keinginan bunuh diri yang terencanaB. Gejala tidak termasuk dalam kriteria episode campuranC. Gejala menyebabkan penderitaan atau gangguan pada kehidupan sosial,

pekerjaan, atau kondisi lainnyaD. Gejala tidak disebabkan oleh efek fisiologis langsung dari suatu zat (misalnya:

penyalahgunaan obat, atau pengobatan tertentu) atau kondisi medis umum (misalnya: hipotiroidisme)

E. Gejala seperti dukacita, misalnya setelah kehilangan orang yang dicintai, gejala tersebut menetap lebih dari 2 bulan atau ditemukan adanya gangguan fungsional, preokupasi morbid dengan merasa tidak berharga, ide bunuh diri, gejala psikotik, atau retardasi psikomotor

Episode ManikA. Adanya periode mood yang abnormal dan meningkat persisten, ekspansif, atau

iritatif, yang berlangsung setidaknya 1 minggu (atau durasi apapun yang membutuhkan rawat inap)

B. Selama periode gangguan mood, tiga (atau lebih) gejala berikut muncul (empat gejala jika mood hanya irritable):1. Meningkatnya harga diri atau kebesaran

2. Penurunan keinginan untuk tidur (misal: merasa sudah cukup beristirahat walau tidur hanya 3 jam)

3. Lebih banyak bicara daripada biasanya atau memaksa untuk terus berbicara4. Flight of ideas atau perasaan racing thoughts5. Distraktibilitas (perhatian terlalu mudah tertarik pada rangsangan eksternal

yang tidak terlalu penting atau tidak relevan)6. Meningkatnya aktivitas yang goal-directed (baik dalam kehidupan sosial,

di tempat kerja atau sekolah, atau seksual) atau agitasi psikomotor7. Keterlibatan yang berlebihan dalam aktivitas yang berakibat merugikan

(misal: gila berbelanja, sexual indiscretions)C. Gejala tidak termasuk dalam kriteria episode campuranD. Gangguan mood yang dapat menyebabkan gangguan yang nyata pada

pekerjaan atau kehidupan sosial normal atau hubungan dengan orang lain, atau memerlukan rawat inap untuk mencegah bahaya bagi diri sendiri atau orang lain, atau ada fitur psikotik

E. Gejala tidak disebabkan oleh efek fisiologis langsung dari suatu zat (misalnya: penyalahgunaan obat, atau pengobatan tertentu) atau kondisi medis umum (misalnya: hipotiroidisme)

Catatan: Episode manik yang sudah jelas disebabkan karena pemberian terapi antidepresan somatik (misal: terapi ECT, terapi cahaya) tidak dapat dimasukkan sebagai diagnosis gangguan bipolar IEpisode CampuranA. Kriteria terpenuhi baik untuk Episode Manik dan Episode Depresi Mayor

(kecuali untuk durasi) hampir setiap hari setidaknya dalam periode 1 mingguB. Gangguan mood yang dapat menyebabkan gangguan yang nyata pada

pekerjaan atau kehidupan sosial normal atau hubungan dengan orang lain, atau memerlukan rawat inap untuk mencegah bahaya bagi diri sendiri atau orang lain, atau ada fitur psikotik

C. Gejala tidak disebabkan oleh efek fisiologis langsung dari suatu zat (misalnya: penyalahgunaan obat, atau pengobatan tertentu) atau kondisi medis umum (misalnya: hipotiroidisme)

Catatan: Episode manik yang sudah jelas disebabkan karena pemberian terapi antidepresan somatik (misal: terapi ECT, terapi cahaya) tidak dapat dimasukkan sebagai diagnosis gangguan bipolar I

HipomanikA. Periode terpisah mood yang secara persisten meningkat, ekspansif, atau

irritabel, berlangsung hingga setidaknya empat hari, yang secara nyata, berbeda dari mood non depresi yang biasa

B. Selama periode gangguan mood, tiga (atau lebih) gejala berikut telah ada (empat gejala jika mood hanya iritabel) dan signifikan:1. Harga diri yang membumbung atau rasa kebesaran2. Berkurangnya kebutuhan tidur (misalnya merasa telah beristirahat

setelah tidur hanya 3 jam)3. Lebih banyak berbicara daripada biasanya atau ada tekanan untuk terus

berbicara4. Flight of ideas atau pengalaman subjektif bahwa pikiranya saling

berlomba5. Perhatian mudah teralih (yaitu perhatian terlalu mudah ditarik ke

stimulus eksternal yang tidak penting dan tidak relevan)6. Meningkatnya aktivitas yang berorientasi tujuan (baik secara sosial,

ditempat kerja atau sekolah, atau secara seksual) atau agitasi psikomotor

7. Keterlibatan yang berlebihan di dalam aktivitas yang menyenangkan dan berpotensi tinggi memiliki akibat menyakitkan (contoh terlibat dalam kegiatan berbelanja yang tidak bisa ditahan, tindakan seksual yang tidak bijaksana, atau investasi bisnis yang bodoh)

C. Episode ini disertai perubahan jelas fungsi yang tidak khas pada orang tersebut ketika tidak bergejala

D. Gangguan mood dan perubahan fungsi dapat diamati orang lainE. Episode ini tidak cukup berat untuk menimbulkan hendaya nyata fungsi

pekerjaan dan sosial, atau memerlukan rawat inap, dan tanpa ciri psikotikF. Gejala tidak disebabkan pengaruh fisiologis langsung suatu zat (contoh

obat yang disalahgunakan, obat atau terapi lain) atau kondisi medis umum (contoh hipertiroidisme)

Catatan: Episode menyerupai hipomanik yang secara nyata disebabkan terapi antidepresan somatik (contoh obat, terapi elektrokonvulsiv, terapi cahaya) sebaiknya tidak dimasukkan ke dalam diagnosis gangguan bipolar II.Dari American Psychiatric Association. Diagnostic and Stastical Manual of Mental Disorder.4th ed. (DSM-IV) , text rev. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000:356,362, 365, 368

Epidemiologi

Pada tahun 2004, World Health Organization (WHO) menempatkan

gangguan bipolar urutan ke-12 untuk kasus yang sering terjadi, dengan kondisi

yang sedang hingga berat, dalam kelompok usia tertentu, dengan prevalensi

seumur hidup sebesar 4% di United States. Gangguan bipolar tidak memiliki

kecenderungan terhadap ras, seks, ataupun etnis tertentu. Walaupun dapat terjadi

pada semua usia, gangguan bipolar sering terjadi pada usia dibawah 25 tahun.

Timbulnya gejala rata-rata terjadi usia 18 tahun pada gangguan bipolar I dan 22

tahun pada gangguan bipolar II.

Gangguan bipolar sering ditemukan pada penanganan kesehatan primer.

Diantara pasien yang menunjukkan depresi atau cemas, 21-26% akan didapatkan

kriteria gangguan bipolar dari wawancara yang terstruktur. Pasien dengan

gangguan bipolar sering disertai dengan kondisi kesehatan jiwa lainnya, yang

paling sering berupa gangguan cemas, pengendalian impuls dan defisit

perhatian/gangguan hiperaktivitas, dan penyalahgunaan zat, yang berhubungan

dengan akibat yang lebih buruk. Kondisi kesehatan umum, termasuk diabetes

mellitus, obesitas, dan penyakit kardiovaskuler, sering terjadi pada pasien dengan

gangguan bipolar dibandingkan dengan usia-menurut metode kohort, dan resiko

kardiovaskuler lebih tinggi pada gangguan bipolar daripada kondisi kesehatan

jiwa lainnya. Walaupun dalam pengobatan menggunakan obat-obatan yang dapat

meningkatkan kemungkinan terjadinya sindrom metabolik, pasien dengan

gangguan bipolar yang tidak diobati lebih signifikan terjadinya kematian karena

penyebab kardiovaskuler. Prevalensi bunuh diri 20 kali lebih tinggi pada pasien

dengan gangguan bipolar daripada masyarakat umum. 1 dari 3 pasien dengan

gangguan bipolar melakukan percobaan bunuh diri, menempatkan kejadian paling

tinggi dari beberapa diagnosis psikiatri.

Etiologi

Anak dengan orangtua yang mengalami gangguan bipolar memiliki resiko

4-15% mengalami hal yang sama, dibandingkan anak dengan orangtua tanpa

gangguan bipolar yang hanya memiliki resiko 0-2%. Faktor lingkungan berperan

besar dalam pola keturunan. Faktor ini termasuk stres yang dialami selama hidup,

terutama bunuh diri yang dilakukan oleh anggota keluarga, gangguan pada siklus

tidur, dan anggota keluarga atau orang terdekat dengan emosional yang meluap-

luap, sebuah cara komunikasi didefinisikan sebagai keterlibatan emosional,

permusuhan, dan kritis. Penelitian menunjukkan bahwa gangguan bipolar,

skizofrenia, dan gangguan depresif mayor memiliki kecenderungan biologis dan

dan pola keturunan. Data terbaru bahwa menunjukkan gen dan locus mungkin

berhubungan dengan gangguan bipolar, termasuk glikogen sintesis kinase-3β.

Manifestasi Klinis

Pasien dengan gangguan bipolar sering datang untuk pengobatan disertai

dengan depresi atau kondisi campuran (yaitu mood depresi kombinasi dengan

energi yang meningkat, kegelisahan, dan pikiran yang kacau). Diagnosis mungkin

tertunda karena serangkaian episode depresi mungkin terjadi sebelum kondisi

campuran, manik, atau manifestasi episode hipomanik. Dokter perlu menanyakan

semua pasien depresi jika mereka telah memiliki gejala manik atau hipomanik

(misalnya perubahan energi, pikiran yang kacau, penurunan kebutuhan tidur, atau

mood yang berbeda lebih baik dari biasanya untuk jangka waktu yang singkat di

masa lalu). Data historis yang menunjukkan waham pada gangguan bipolar

dicantumkan di Tabel.3. Kondisi campuran juga merupakan perhatian yang

penting karena peningkatan energi meningkatkan resiko bunuh diri.

Tabel 3. Petunjuk Diagnosis Gangguan Bipolar

GejalaKekurangan kebutuhan untuk tidur selama beberapa hari tanpa perasaan lelahGangguan tidur (misalnya shift kerja, mengasuh anak, perjalanan, perubahan

waktu, perubahan musim, khususnya musim semi dan gugur) pencetus manik atau hipomanik

Depresi atipikal: hipersomnia, nafsu makan meningkat, psikosis, kesalahan patologik, mood labil

Pikiran cepat yang mencegah permulaan tidurIritabilitas, impulsif, ketidakrasionalanRiwayat keluargaBerhubungan dengan gangguan bipolarHubungan multipel dengan salah satu dari berikut: depresi, gangguan obsesif

kompulsif, kekurangan perhatian/gangguan hiperaktivitas, ansietas, gangguan panik

Riwayat keluarga dengan berbagai percobaan bunuh diri, pengurungan, penyalahgunaan obat atau alkohol

Riwayat kepribadianPerceraian Episode utama dari depresi, khususnya dengan onset awal (usia 13 tahun atau

lebih muda) atau perubahan keadaanTidak respon terhadap tiga atau lebih antidepresanMasalah hukum atau finansialPenyalahgunaan obat atau alkoholKehilangan pekerjaanIntoleran terhadap antidepresan, steroid, atau obat lainnya, khususnya jika itu

menyebabkan agitasi atau manikEpisode utama dari manik atau hipomanikInformasi dari sumber 18.

Evaluasi

Skrining untuk gangguan depresif direkomendasikan untuk pasien yang

berusia 12-18 tahun di pelayanan kesehatan dengan sistem di lakukan di tempat

untuk mendukung diagnosis yang akurat, psikoterapi, dan tindak lanjut sesuai

usia. Dengan sebuah nilai prediksi negatif yang tinggi, kantor-berbasis alat,

termasuk Bipolar Spectrum Diagnostic Scale, ceklis My Mood Monitor (M-3),

dan kuesioner gangguan mood, dapat digunakan untuk menyingkirkan gangguan

bipolar, tapi hal ini tidak cukup untuk memastikan diagnosis.

Evaluasi medis pasien yang diduga mengalami gangguan bipolar dilakukan

dengan menyingkirkan penyebab lainnya dari gejala pasien (Tabel.4) dan hal ini

dapat membantu dalam memilih pengobatan. Manik kedua dapat menjadi

pertimbangan lebih kuat pada pasien yang datang dengan episode pertama dalam

masa prepubertas atau setelah berusia 40 tahun. Evaluasi yang tepat untuk

diabetes dan abnormalitas lipid, yang berhubungan dengan gangguan dan

pengobatan, juga dibutuhkan. Tabel. 5 termasuk uji yang dapat dipertimbangkan

dalam evaluasi pasien yang diduga mengalami gangguan bipolar.

Tabel 4. Penyebab Manik Kedua

Penyalahgunaan obatAlkohol, amfetamin, kokain, halusinogen, opiatObat-obatanKardiovaskuler: captopril, hydralazinEndokrin: bromokriptin (Parlodel), kortikosteroidAgen neurologis: levodopaPsikiatrik: antidepresan, disulfiram (Antabus), metilphenidat (Ritalin), monoamin oksidase inhibitorAgen lain: baclofen (Lioresal), cimetidin (Tagamet), isoniazidPenyakitPenyakit kolagen vaskuler: systemic lupus erithematousPenyakit endokrin: penyakit Cushing, hiper/hipotiroidPenyakit infeksi: herpes encephalitis, human immunodeficiency virus

encephalitis, influensa, neurosyphilisPenyakit neurologis: kejang parsial kompleks, Huntington chorea, migrain,

multipel sklerosis, neoplasma, stroke, cedera trauma kepala, penyakit WilsonKekurangan vitamin: B12, folat, niasin, tiaminDiambil dengan izin dari Family Practice Notebook. Penyebab Manik Kedua. http:www.fpnotebook.com/Psych/Bipolar/MnScndryCs.htm.Diakses pada 14 September 2011.

Tabel 5. Tes Medis Untuk Pertimbangan Dalam Evaluasi Pasien Suspek

Gangguan Bipolar 25

Jenis Tes AlasanTes fungsi metabolik, informasi detail terhadap disfungsi renal (pada pasien dengan riwayat gangguan ginjal)

Pemeriksaan kadar sodium dan fungsi renal pada pasien yang mendapat pengobatan antipsikotik, litium, antikonvulsan dan antidepresan

Pemeriksaan darah rutin Menyingkirkan diagnosa anemia pernisiosa, pemeriksaan pada pasien dengan pengobatan antikonvulsan

Pemeriksaan fisik menyeluruh, termasuk pemeriksaan neurologis

Dapat membantu menyingkirkan penyakit sistemik, pengukuran indeks massa tubuh (IMT), tekanan darah, lingkar lengan, dipantau pada pasien dengan terapi maintenance dari gangguan bipolar; pemeriksaan rutin termasuk monitoring efek samping, seperti efek ekstrapiramidal

Elektrokardiografi (pada pasien lebih dari 40 tahun, atau yang terindikasi)

Diperiksa pada pasien dengan pengobatan litium, antipsikotik, ataupun pengobatan yang dapat memanjangkan interval QT (obat-obatan nonpsikiatrik seperti PPI, carbamazepine dan prochlorperazine)

Gula darah puasa, profil lipid Menyingkirkan diabetes mellitus, hiperlipidemia dan Cushing syndrome, serta pengukuran dasar pada pasien dengan pengobatan yang dapat menyebabkan kenaikan berat badan atau pun hiperglikemia

Liver function test, PT, APTT (jika direncanakan ECT)

Menyingkirkan kemungkinan hepatitis; dilakukan pada pasien dengan pengobatan dengan antikonvulsan dan antipsikotik

Tes kehamilan Mencegah penggunaan obat-obat teratogenik pada kehamilan

Level prolaktin Diukur pada pasien dengan pengobatan antipsikotik, di mana menimbulkan kenaikan kadar prolaktin

Level Thyroid Stimulating Hormone

Menyingkirkan penyakit tiroid primer dan sekunder, diperiksa pada pasien dengan pengobatan litium

Urinalisa Menyingkirkan kemungkinan infeksi pada pasien usia lanjut

Screening toksikologi urin Menyingkirkan gangguan mood dan pikiran akibat penyalahgunaan zat

Tes tambahan untuk pasien dengan psikosis onset akut

Menyingkirkan occult seizure disorders, massa intrakranial dan penyebab lain dari psikosis sekunder.Electroencephalography

(EEG)MRI atan CT ScanDiindikasikan berdasarkan kecurigaan klinik: toksikologi urin dan skreening logam berat, urine porphyrins, hepatitis C dan sifilis

Penatalaksanaan

Diagnosis dini dan penatalaksanaan episode gangguan mood akut akan

meningkatkan prognosis dengan cara mengurangi risiko kekambuhan dan

menggandakan tingkat respon terhadap pengobatan26. Pemilihan pengobatan

(Tabel 6 6,7,27-30) bergantung pada tahapan penyakit dan derajat keparahan.

Pengobatan harus dilakukan secara kontinu tanpa batas karena risiko kambuh,

yang terjadi pada sepertiga dari pasien pada tahun pertama dari onset dan terjadi

pada lebih dari 70 persen pasien dalam waktu lima tahun1. Komanajemen dengan

psikiater sering diperlukan karena sering terjadi kambuh, resistensi pada

pengobatan, faktor komorbid, dan risiko pasien untuk membahayakan diri sendiri

atau orang lain. Wanita yang masih dalam usia produktif harus mendapat edukasi

tentang efek teratogenik dari obat-obatan mood stabilizer dan pentingnya

penggunaan kontrasepsi yang reliabel saat menjalani pengobatan. Monoterapi

dengan antidepresan merupakan kontraindikasi pada pasien dalam fase campuran

(mixed states), episode manik, atau gangguan bipolar I.

Electroconvulsive therapy (ECT) dapat digunakan karena efektif untuk

pasien dengan mania dan depresi dengan gejala psikotik 27. Terapi perilaku

(misalnya, terapi kognitif, dukungan dari pengasuh, psikoedukasi mengenai tanda-

tanda peringatan dini kekambuhan gangguan mood) dianggap sebagai terapi

tambahan lini pertama disamping terapi farmakologis untuk meningkatkan fungsi

sosial dan mengurangi kebutuhan akan obat, jumlah rawat inap, dan angka

kekambuhan 7,31-33 . Tanda-tanda peringatan dini dari gangguan mood termasuk

gangguan tidur, agitasi, peningkatan goal orientation, dan gangguan pada rutinitas

sehari-hari. Risiko bunuh diri dapat turun seiring dengan peningkatan kepuasan

akan keperawatan, terapi lithium, dan pengobatan terhadap penyalahgunaan

alkohol dan tembakau7, 9,34.

Manik Akut

Pasien dengan mania akut perlu dirawat di rumah sakit karena mereka bisa

membahayakan diri sendiri atau pun orang lain. Tujuan pengobatan awal adalah

berupa tidur yang adekuat dan pengurangan gejala psikotik. Suatu bukti

berkualitas tinggi mendukung penggunaan mood stabilizer lithium dan valproate

dan antipsikotik7,28,35-37. Lithium merupakan drug of choice untuk mania euforik

klasik38. Obat ini sering digabungkan penggunannya dengan antipsikotik dan

benzodiazepine dalam fase akut6, karena lithium membutuhkan beberapa hari

untuk mencapai fase tenang (steady state). Kombinasi terapi dengan lithium atau

valproate ditambah antipsikotik lebih unggul dibandingkan penggunaan agen

tersebut secara tunggal dalam mencapai tahap resolusi mania38. Pasien dengan

hipomania akut harus dinilai dalam hal kapasitas pengambilan keputusan dan

kemampuan pasien untuk mematuhi pengobatan. Episode depresi berat berulang

adalah sumber utama morbiditas pada pasien dengan hipomania.

Tabel 6. Terapi Obat pada Pasien dengan Gangguan Bipolar

MedikasiIndikasi

KeteranganManik Akut

Maintenance Depresi Bipolar

Antipsikotik atipikal Antipsikotik plus litium atau antikonvulsan lebih unggul dibanding monoterapi untuk manik akut

Aripiprazole (Abilify)

Ya Tdk Tdk

Olanzepine (Zyprexa)

Ya Ya Ya(plus SSRI)

Olanzapine dan aripripazole efektif untuk mencegah relaps manik

Quetiapine (Seroquel)

Ya Ya Ya Quetiapine plus litium atau valproat lebih unggul daripada monoterapi sebagai maintenance

Risperidone (Risperdal)

Ya Ya Tdk

Ziprasidone (Geodon)

Ya Tdk Tdk

Antipsikotik tipikal Tidak didapatkan perbedaan response rate antara haloperidol, risperidone, olanzapine, carbamazepine, dan valproat untuk manik akut

Haloperidol lactate (Haldol)

Ya Tdk Tdk

BenzodiazepineLorazepam (Ativan)

Ya Tdk Tdk Digunakan sebagai kombinasi pada pasien dengan manik akut untuk mengurangi agitasi

Carbamazepine (tegretol)

Ya Ya Ya Bukti untuk carbamazepine tidak sekuat penggunaan litium dan valproat

Divalproex (Depakote), valproic acid (Depakene)

Ya Ya Ya Valproat lebih efektif dibanding litium pada fase campuran (mixed state)

Lamotrigine (Lamictal)

Tdk Ya Y a Dapat digunakan pada kehamilan; berhubungan dengan penurunan berat badan pada pasien obese dengan gangguan bipolar I

Lithium Ya Ya Ya Lithium menurunkan resiko bunuh diri dibandingkan valproat dan carbamazepineLithium dikenal protektif terhadap demensiaPenambahan SRRI atau bupropiun (Wellbutrin) tidak memperbaiki gejala depresif

SSRI : Serotonine selective reuptake inhibitorSumber pustaka : 6,7, 27-30

Fase Campuran (Mixed State)

Lithium tidak memberikan manfaat pada pasien ketika diberikan dalam

keadaan campuran. Valproate sering digunakan Karena dapat dititrasi secara cepat

dan dapat efektif pada keadaan campuran. Meskipun antikonvulsan lain

digunakan, tetapi tidak ditemukan bukti yang mendukung hal tersebut

Depresi Akut

Pasien dengan depresi akut sebaiknya diwaspadai untuk ide-ide bunuh diri

atau pembunuhan, serta membutuhkan kesabaran dalam pengobatan. Obat-obat

yang direkomendasikan sebagian berdasarkan pada waktu titrasi yang digunakan

untuk berobat. Beberapa agen efektif untuk depresi akut, termasuk didalamnya

adalah lithium, lamotrigine (lamictal) yang juga efektif, tetapi memiliki waktu

titrasi minimal 6 minggu untuk mengurangi risiko dari steven jhonson syndrome.

Pasien yang memiliki respon yang tinggi pada quetiapine (seroquel), 1 minggu

setelah penggunaan dapat mengalami efek samping seperti penambahan berat

badan dan efek ekstrapiramidal.

Tidak ada bukti-bukti yang mendukung terapi kombinasi atau penambahan

antidepresan pada fase akut dari depresi. Penelitian pada pasien dengan gangguan

bipolar II, penambahan paroxethine (Paxill) atau Bupropiaon (wellbutrin) tidak

lebih efektif daripada penggunaan lithium/valproat tunggal. Jika dosis terapi dari

mood stabilizer tidak menyembuhkan gejala dan pasien tidak dalam keadaan

campuran, maka antidepressan dapat ditambahkan. Pasien mungkin juga

diuntungkan dengan penambahan mood stabilizer atau antipsikotik jika

antidepresan dikontraindikasikan. Pasien yang selektif dengan pengobatan

sebaiknya diberikan serotonin re uptake inhibitor atau bupropion untuk terapi

tambahan ketika diindikasikan, karena terapi-terapi tersebut sedikit berpengaruh

pada gejala manic dibandingkan dengan antidepressant trisiklik atau pengobatan

dengan keuntungan ganda seperti venlafaxine (effexor). Ketika pengobatan

gangguan tidur pada pasien depresi, dokter sebaiknya menghindari peresepan

trazodone, karena dapat menimbulkan terjadinya manic.

Terapi Maintenance

Bukti yang berkualitas tinggi mendukung penggunaan lithium,

lamotigrine, valproate, quetriapine dan olanzapine (Zyprexa) untuk terapi

manitening pada pasien dengan gangguan bipolar, meskipun masing-masing

memiliki keuntungan dan kerugiaan spesifik. Quetiapine dikombinasikan dengan

lithium atau valproate lebih efektif daripada lithium atau valproate tunggal.

Penambahan pada peresepan obat yang standar, asam lemak omega-3

memiliki risiko efek yang merugikan yang rendah dan dapat mengurangi gejala

depresi pada pasien dengan gangguan disorder. Sebuah study randomisasi

terkontrol dari pasien dengan pengguna olanzapine memperlihatkan bahwa

managemen berat badan dan latihan fisik dapat meningkatkan pengurangan berat

badan dan profil lipid melebihi karakteristik baseline dibandingkan dengan grup

control.

Monitoring

Pada fase maintenance, pasien dengan gangguan bipolar sebaiknya

mendapatkan pemeriksaan fisik secara rutin dengan berfokus pada depresi, manic,

sleep symptoms, risiko bunuh diri, kondisi komorbid dan kesehatan medis umum,

penyalahgunaan zat-zat kimia. Pasien dengan pengobatan antipsikotik memiliki

risiko tinggi terjadinya komplikasi metabolic dan efek-efek merugikan. Efek

extrapiramidal sering bermanifestasi lebih awal dan dapat termasuk akathisia

(perasaan subjektif berupa gerakan-gerakan yang resah gelisah), parkinsonism

(cogwheel rigidity dari tendon, muka topeng, kekakuan dari otot), dan gangguan

pergerakan lainnya, seperti distonia dan diskinesia. Tardive diskinesia merupakan

gangguan pergerakan yang irreversible dan dapat terjadi dalam beberapa bulan

dari pertama pemberian terapi antipsikotik pada pasien lanjut usia, dimana juga

berisiko mengalami stroke dan gangguan kardiovaskuler lainnya, dan pada pasien

neurologic dengan daya tahan tubuh rendah (seperti pada pendrita HIV atau

penyakit susunan saraf pusat). Pasien yang mendapatkan antipsikotik sebaiknya

dievaluasi menggunakan Skala Gerakan Involunter Abnormal pada setiap

kunjungan follow up.

Pengurangan dosis sebaiknya dilakukan secara teratur pada pasien yang

mendapatkan pengobatan antipsikotik. Dosis yang lebih rendah diperlukan pada

anak-anak atau pasien lanjut usia, pasien dengan penyakit kronik, dan pasien

dengan berat badan rendah (underweight). Dosis yang lebih tinggi diberikan pada

pasien dengan gejala psikosis yang parah. Tabel 7 merangkung dosis dan

rekomendasi monitoring untuk farmakoterapi, dan pertimbangan spresifik

terhadap agen-agen individual.

Masalah Keluarga dan Psikososial

Tekanan psikosossial dikenal sebagai pemicu gejala manic dan depresi.

Meskipun masih terbatas dan beragamnya data yang mendukung intervensi

keluarga pada gangguan bipolar, pasien yang mendapatkan dukungan social

dikenali pada gejala peringatan yang lebih awal dan memiliki risiko rendah untuk

mengalami kekambuhan serta memiliki fungsi yang lebih baik. Pasien yang

mendapatkan psikoterapi yang intensive atau kelompok terapi yang memiliki

kekambuhan ynag lebih sedikit dan periode yang lebih panjang dari kesembuhan

dibandingkan dengan pasien yang mendapatkan terapi yang singkat. Pasien

dengan frekuensi episode mania mendapatkan keuntungan dari strategi ketegasan

pengobatan yang teratur, di mana dengan lebih banyak gejala depresi keuntungan

dari penanganan ini difokuskan pada strategi penanggulangan dan terapi perilaku

kognitif. Pasien, keluarga, dan pengasuh harus menyusun sebuah rencana untuk

mengatasi dan melaporkan adanya ide bunuh diri atau pembunuhan dengan cepat

sejak ide itu mulai terlihat.

Tabel 7. Dosis dan Monitoring Pengobatan pada Gangguan Bipolar

Obat Info dosis Efek TambahanAntipsikotik, tipikalAripipirazole (Abilify)Olanzapine (Zyprexa)Risperidone (Risperidal)Ziprasidone (Geodon)

Varies Somnolen, mulut kering, hipotensi ortostatik, efek extkapiramidal, akathisis, tardive dyskinesia, peningkatan berat badan, hiperglikemia, neuroleptic malignant syndrome, hyperprolactinemia, seksual disfunction

Antipsikotik, tipikalHaloperidol lactate (Haldol)

2-5 mg intramuskuler untuk episeode yang akut, dapat diulang setiap jam jika diperlukan sehingga gejala dapat terkontrol, pemberian secara oral dapat diberikan sesegara mungkin. Dosis pertama didasarkan pada usia pasien dan keparahan gejala, dosis sebaiknya

Insomnia, keresahan, kecemasan, sedasi, cephalgia, kejang, penambahan berat badan, psikosis, hipotensi, tardive dikinesia, efek extrapiramidal, depresi, pemanjangan QT, neuroleptic malignant syndrome, pneumonia, blood dyscrasia, hiperprolactinemia

tidak melebihi 100mg dalam 24 jam. Tidak direkomendasikan digunakan setelah episode akut.

BenzodiazepinesLorazepam (Ativan)

0,5-2 mg oral atau intramuskuler, hingga 4 mg perhari, pengurangan dosis hingga 50 persen pada pasien usia lanjut dan yang telah mengalami kelemahan, pasien mendapatkan valproate, dan pasien dengan penyakit ginjal atau hepar.

Sedasi, nual, blood dyscrasia, efek ekstrapiramidal, agitasi, amnesia anterograde, penurunan cognitive, depresi respirasi, hiponatremia, sindrom karena ketidakseimbangan hormone diuretic.

Carbamazepine (Tegretol)

200-1600 mg oral per hariMulai dengan 200mg dua kali sehari, pengaturan setiap hari dengan 200mg jika ditoleransiTitrasi hingga serum level 4-12 mcg per mL

Cephalgia, kelelahan, nistagmus, ataxia, ruam, steven Johnson syndrome dan nekrolisis epidermal toksik, leucopenia, hiponatremia

Divalproex (depakote), asam valproat (Depakene)

Dosis target : 1000-3000 mg oral per hari, 15-20mg/kg BB pasien dengan mania akut, dapat dimulai dari 500-750mg per hari dalam dosis terbagi dan disesuaikan setiap dua hingga tiga hari jika ditoleransi. Titrasi hingga serum level 50-125mcg per mL

Tremor, sedasi, penambahan berat badan, mual, diare, rambut rontok, leucopenia, trombositopenia, peningkatan enzim transaminase hati, gangguan liver, pancreatitis,syndrome polikistik ovarium

Lamotrigine (Lamictal) 200mg oral per hari, dimulai dengan 25 mg per hari, dan titrasi melebihi enam minggu, titrasi dan penyesuaian dosis berbeda pada mereka yang mendapatkan asam valproic, karbamazipine, phenytoin (Dilantin), fenobarbital, primidone

Pusing, tremor, somnolen, cephalgia, mulut kering, mual, bercak-bercak, termasuk didalamnya steven jhonson syndrome dan nekrolisis epidermal toksik, leucopenia, trombositopenia, pansitopenia, meningitis aseptic

(mysoline), rifampin, dan kontrasepsi oral

Lithium 900-1800 mg oral per hariDimulai dengan 300mg dua kali sehari, dan dosis disesuaikan setiap dua atau tiga hari sesuai dengan toleransi, titrasi hingga serum level 0,6 hingga 1,5 mEq per L

Haus, poliuri, efek kognitif, sedasi, tremor, penambahan berat badan, diare, mual, hipotiroidisme, diabetes insipidus.

CBC = complete blood count

*-- U.S Food dan Drug Administration boxed warning’

--- Thyroid stimulating hormone, thyroxin total, thyroxin uptake

Rekomendasi pengawasan KeteranganProfil lipid, glukosa darah puasa, lingkar pinggang, berat badan, dan CBC pada pasien dengan klinis sebelumnya leukopeni; ukur pada garis terbawah, setiap bulan pada 3 bulan pertama terapi, kemudian setiap tiga bulan sekali.

Quetiapine, risperidone, dan ziprasidone meningkatkan risiko sindrom ekstra pyramidal

Aripiprazole merupakan satu-satunya antipsikotik tipikal yang tidak berhubungan dengan dislipidemia, tetapi berhubungan dengan akathisia

Perhatian khusus ketika menurunkan dosis karena kemungkinan munculnya rebound anxiety dan psikosis.

Peningkatan risiko kematian pada pasien lansia dengan demensia

CBC (pada pasien dengan klinis sebelumnya leukopenia) pada garis terbawah dan di cek setiap bulan pada 3 bulan pertama terapi

Kadar prolaktin (ada indikasi klinis)

Awasi efek ekstrapiramidal, diskinesia lambat, dan sindrom neuroleptik maligna

Peningkatan risio kematian pada pasien lansia dengan demensia

Kemungkinan Torsades de pointes, jika lebih dari dosis yang direkomendasikan

CBC periodik dan tes fungsi hepar pada pasien dengan terapi jangka

Dikontraindikasikan pada pasien dengan myestenia gravis atau glukoma akut

panjangHindari pada pasien dengan penyalahgunaan zat

Penggunaan terus menerus dalam jangka panjang tidak direkomendasikan

Reaksi paradox lebih sering terjadi pada anak-anak dan lansia; risiko kejang setelah penghentian lebih sering pada pasien yang memiliki sakit kejang sebelumnya dan pasien yang mengonsumsi antidepresan

Kadar serum karbamazepin setiap satu sampai dua minggu pertama, kemudian setiap 3 sampai 6 bulan atau sebelum dan sesudah pergantian dosis

CBC dan tes fungsi hepar setiap bulan selama 2 bulan pertama, kemudian setiap 3 sampai 12 bulan kemudian

Skrining HLA-B1502 pada pasien ras Asia; pasien dengan hasil skrining positif harus menghindari karbamazapin karena risiko sindrom stevens-johnson dan nekrolisis toksik epidermal

Titrasi lebih lambat mengurangi efek merugikan

Hiponatremia terjadi pada lebih dari 40% pasien

Kadar serum valproat setiap satu sampai dua minggu pertama, kemudian setiap tiga sampai enam bulan atau sebelum dan sesudah pergantian dosis.

CBC dan tes fungsi liver setiap bulan pada 2 bulan pertama, kemudian setiap 3 sampai 12 bulan selanjutnya

Sindrom polikistik ovarium biasa terjadi pada wanita yang memulai terapi sebelum usia 20 tahun

Teratogenik

CBC dan tes fungsi liver setiap bulan pada 2 bulan pertama, kemudian setiap 3 sampai 12 bulan selanjutnya

Insidensi ruam kulit dikurangi dengan pemberian secara titrasi lambat dan dengan tidak melebihi dosis yang direkomendasikan

Insidensi ruam kulit yang parah pada orang dewasa sebesar 0,08 % pemberian

secara monoterapi

Kadar serum litihium setiap satu sampai dua minggu pertama, kemudian setiap 3 sampai 6 bulan atau sebelum dan sesudah pergantian dosisTes fungsi tiroid dan ginjal setiap 2 atau 3 bulan dalam 6 bulan pertama terapi, kemudian setiap 6 sampai 12 bulan berikutnya.

Toksisitas tergantung dosis. Overdosis dapat berakibat fatal. Insidensi hipotiroidisme lebih tinggi pada wanita dan meningkat sesuai usia.Tinggi Kemungkinan untuk putus obat dengan valproat dan lamotrigine saat terapi pemeliharaan

Tabel 8. Rekomendasi pada Praktek

Rekomendasi klinisPenilaian

buktiReferensi Komentar

Pasien usia 12 sampai 18 tahun harus diskrining untuk gangguan depresi dalam set praktis, dengan sistem yang mendukung diagnosis akurat, psikoterapi, dan follow up

B 20 Systematic review, RCT, mengenai penanganan secara umum dan untuk skrining

Litihium, valproat, dan beberapa antipsikotik merupakan penanganan yang efektif untuk gangguan manik akut pada gangguan bipolar

A 7, 27 Meta-analysis dan randomized studies

Lithium , valproat, lamotrigin (Lamictal), dan beberapa antipsikotik merupakan penanganan yang efektif untuk depresi akut pada gangguan bipolar

A 27, 40 Meta analysis, systematic review, dan randomized studies

Lithium, valproat, lamotrigin, dan beberapa atipikal antipsikotik merupakan penanganan efektif untuk terapi pemeliharaan pada gangguan bipolar

A 27,43,44 Meta analysis, systematic review, dan randomized studies

Dukungan sosial dalam deteksi dini tanda awal kekambuhan mood dapat meningkatkan perbaikan hasil pada pasien dengan gangguan bipolar

A 33 Systematic review, randomized studies.

REFERENSI

1. Gitlin MJ, Swendsen J, Heller TL, Hammen C. Relapse and impairment in bipolar disorder. Am J Psychiatry. 1995;152(11):1635-1640.

2. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. Psychosocial disability in the course of bipolar I and II disorders: a prospective, comparative, longitu-dinal study. Arch Gen Psychiatry. 2005;62(12):1322-1330.

3. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed., text revision. Washington, DC: American Psy-chiatric Association; 2000.

4. World Health Organization. The global burden of disease: 2004 update. Part 3: disease incidence, prevalence and disability. http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/2004_report_update/en/. Accessed May 19, 2011.

5. Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J, et al. Lifetime and 12-month prev-alence of bipolar spectrum disorder in the National Comorbidity Survey replication [published correction appears in Arch Gen Psychiatry. 2007;64(9):1039]. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(5):543-552.

6. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder (revision). Am J Psychiatry. 2002;159(4 suppl):1-50.

7. Parikh SV, LeBlanc SR, Ovanessian MM. Advancing bipolar disorder: key lessons from the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD). Can J Psychiatry. 2010;55(3):136-143.

8. Fiedorowicz JG, Solomon DA, Endicott J, et al. Manic/hypomanic symp-tom burden and cardiovascular mortality in bipolar disorder. Psychosom Med. 2009;71(6):598-606.

9. Novick DM, Swartz HA, Frank E. Suicide attempts in bipolar I and bipo-lar II disorder: a review and meta-analysis of the evidence. Bipolar Dis-ord. 2010;12(1):1-9.

10. Cassidy F. Risk factors of attempted suicide in bipolar disorder. Suicide Life Threat Behav. 2011;41(1):6-11.

11. Barnett JH, Smoller JW. The genetics of bipolar disorder. Neuroscience. 2009;164(1):331-343.

12. Goldstein BI, Shamseddeen W, Axelson DA, et al. Clinical, demographic, and familial correlates of bipolar spectrum disorders among offspring of parents with bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2010;49(4):388-396.

13. Proudfoot J, Doran J, Manicavasagar V, Parker G. The precipitants of manic/hypomanic episodes in the context of bipolar disorder: a review. J Affect Disord. 2010.

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165032710006804 (subscription required). Accessed September 14, 2011.

14. Van Snellenberg JX, de Candia T. Meta-analytic evidence for familial coaggregation of schizophrenia and bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry. 2009;66(7):748-755.

15. McGuffin P, Rijsdijk F, Andrew M, Sham P, Katz R, Cardno A. The heritability of bipolar affective disorder and the genetic relationship to unipolar depression. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(5):497-502.

16. Luykx JJ, Boks MP, Terwindt AP, Bakker S, Kahn RS, Ophoff RA. The involvement of GSK3beta in bipolar disorder: integrating evidence from multiple types of genetic studies. Eur Neuropsychopharmacol. 2010;20(6):357-368.

17. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. The long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(6):530-537.

18. Manning JS. Tools to improve differential diagnosis of bipolar disorder in primary care. Primary Care Companion J Clin Psychiatry. 2010;12(suppl 1):17-22.

19. Goldberg JF, McElroy SL. Bipolar mixed episodes: characteristics and comorbidities. J Clin Psychiatry. 2007;68(10):e25.

20. U.S. Preventive Services Task Force. Screening and treatment for major depressive disorder in children and adolescents. March 2009. http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf09/depression/chdeprrs.htm. Accessed September 14, 2011.

21. Zimmerman M, Galione JN, Chelminski I, Young D, Ruggero CJ. Perfor-mance of the Bipolar Spectrum Diagnostic Scale in psychiatric outpatients. Bipolar Disord. 2010;12(5):528-538.

22. Gaynes BN, DeVeaugh-Geiss J, Weir S, et al. Feasibility and diagnostic validity of the M-3 checklist: a brief, self-rated screen for depressive, bipolar, anxiety, and post-traumatic stress disorders in primary care. Ann Fam Med. 2010;8(2):160-169.

23. Zimmerman M, Galione JN, Ruggero CJ, et al. Performance of the mood disorders questionnaire in a psychiatric outpatient setting. Bipolar Disord. 2009;11(7):759-765.

24. Family Practice Notebook. Mania secondary causes. http://www.fpnotebook.com/Psych/Bipolar/MnScndryCs.htm. Accessed September 14, 2011.

25. Family Practice Notebook. Bipolar disorder. http://www.fpnotebook.com/Psych/Bipolar/BplrDsrdr.htm. Accessed September 14, 2011.

26. Berk M, Brnabic A, Dodd S, et al. Does stage of illness impact treatment response in bipolar disorder? Empirical treatment data and their implication for the staging model and early intervention. Bipolar Disord. 2011;13(1):87-98.

27. Yatham LN, Kennedy SH, Schaffer A, et al.; Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2009. Bipolar Disord. 2009;11(3):225-255.

28. Macritchie K, Geddes JR, Scott J, Haslam D, de Lima M, Goodwin G. Valproate for acute mood episodes in bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD004052.

29. Bowden CL, Calabrese JR, Ketter TA, Sachs GS, White RL, Thompson TR. Impact of lamotrigine and lithium on weight in obese and nonobese patients with bipolar I disorder. Am J Psychiatry. 2006;163(7):1199-1201.

30. Kessing LV, Forman JL, Andersen PK. Does lithium protect against dementia? Bipolar Disord. 2010;12(1):87-94.

31. Castle D, White C, Chamberlain J, et al. Group-based psychosocial inter-vention for bipolar disorder: randomised controlled trial. Br J Psychiatry. 2010;196(5):383-388.

32. Sullivan AE, Miklowitz DJ. Family functioning among adolescents with bipolar disorder. J Fam Psychol. 2010;24(1):60-67.

33. Morriss RK, Faizal MA, Jones AP, Williamson PR, Bolton C, McCarthy JP. Interventions for helping people recognise early signs of recurrence in bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(1):CD004854.

34. Ostacher MJ, Lebeau RT, Perlis RH, et al. Cigarette smoking is associated with suicidality in bipolar disorder. Bipolar Disord. 2009;11(7):766-771.

35. Cipriani A, Rendell JM, Geddes JR. Haloperidol alone or in combination for acute mania. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(3):CD004362.

36. Rendell JM, Gijsman HJ, Keck P, Goodwin GM, Geddes JR. Olanzapine alone or in combination for acute mania. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD004040.

37. Rendell JM, Gijsman HJ, Bauer MS, Goodwin GM, Geddes GR. Risperi-done alone or in combination for acute mania. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(1):CD004043.

38. Scherk H, Pajonk FG, Leucht S. Second-generation antipsychotic agents in the treatment of acute mania: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(4):442-455.

39. Calabrese JR, Keck PE Jr, Macfadden W, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar Ior II depression. Am J Psychiatry. 2005;162(7):1351-1360.

40. Van Lieshout RJ, MacQueen GM. Efficacy and acceptability of mood stabilisers in the treatment of acute bipolar depression: systematic review. Br J Psychiatry. 2010;196(4):266-273.

41. Post RM, Altshuler LL, Leverich GS, et al. Mood switch in bipolar depres-sion: comparison of adjunctive venlafaxine, bupropion and sertraline [published correction appears in Br J Psychiatry. 2006;189:569]. Br J Psychiatry. 2006;189:124-131.

42. Zmitek A. Trazodone-induced mania. Br J Psychiatry. 1987;151:274-275.

43. Burgess S, Geddes J, Hawton K, Townsend E, Jamison K, Goodwin G. Lithium for maintenance treatment of mood disorders. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(3):CD003013.

44. Cipriani A, Rendell JM, Geddes J. Olanzapine in long-term treatment for bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(1):CD004367.

45. Stoll AL, Severus WE, Freeman MP, et al. Omega 3 fatty acids in bipolar disorder: a preliminary double-blind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry. 1999;56(5):407-412.

46. Milano W, Grillo F, Del Mastro A, et al. Appropriate intervention strate-gies for weight gain induced by olanzapine: a randomized controlled study. Adv Ther. 2007;24(1):123-134.

47. Gardner DM, Murphy AL, O’Donnell H, Centorrino F, Baldessarini RJ. International consensus study of antipsychotic dosing. Am J Psychiatry. 2010;167(6):686-693.

48. Lamictal (lamotrigine) [package insert]. Durham, N.C.: GlaxoSmithKline; 2010. http://us.gsk.com/products/assets/us_lamictal.pdf. Accessed September 16, 2010.

49. Zyprexa (olanzepine) [package insert]. Indianapolis, Ind.: Eli Lilly; 2011. http://www.zyprexa.com/Pages/index.aspx. Accessed September 16, 2010.

50. Ativan (lorazepam) [package insert]. Kirkland, Quebec, Canada: Pfizer; 2010. http://www.pfizer.ca/en/our_products/products/monograph/279. Accessed September 16, 2010.

51. Tegretol (carbamazepine) [package insert]. East Hanover, N.J.: Novartis; 2011. http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/tegretol.pdf. Accessed September 14, 2011.

52. Van Amelsvoort T, Bakshi R, Devaux CB, Schwabe S. Hyponatremia associated with carbamazepine and oxcarbazepine therapy: a review. Epilepsia. 1994;35(1):181-188.

53. Depakote (divalproex sodium) [package insert]. Chicago, Ill.: Abbott Laboratories; 2009. http://www.depakoteer.com/prescribing-informa-tion.cfm. Accessed September 14, 2011.

54. Kirov G, Tredget J, John R, Owen MJ, Lazarus JH. A cross-sectional and a prospective study of thyroid disorders in lithium-treated patients. J Affect Disord. 2005;87(2-3):313-317.

55. Justo LP, Soares BG, Calil HM. Family interventions for bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(4):CD005167.

56. Miklowitz DJ. Adjunctive psychotherapy for bipolar disorder: state of the evidence. Am J Psychiatry. 2008;165(11):1408-1419.