Transcript
Page 1: Penuaan dan Kematian Sel

Penuaan dan Kematian Sel

Asmarinah

Departemen Biologi FKUI

Page 2: Penuaan dan Kematian Sel

Penuaan Sel-Karena aktifitas sel menurun

-Stress oksidatif di dalam sel merupakan penyebab

proses aging

-Mitokondria yang menghasilkan ROS (reactive oxygen spescies) memegang peranan dalam proses aging suatu organisma

- Superoksida dgn konsentrasi tertentu dapat menurunkan daya tahan hidup organisme invertebrata

-Pada mamalia, pemberian antioksidan, terbukti dapat mencegah disfungsi organ2.

Page 3: Penuaan dan Kematian Sel

-Penurunan aktifitas OXPHOS (Oxydative Phosphorylation) menyebabkan penuan sel

Page 4: Penuaan dan Kematian Sel

Akumulasi mutasi mtDNA yg meningkat sejalan dengan bertambahnya umur, juga dapat mempercepat penuaan sel

Page 5: Penuaan dan Kematian Sel

-Selama penuaan terjadi perpendekan telomer pada berbagai jaringan.Hal ini di modulasi oleh adanya stres oksidatif akibat terakumulasinya radikal bebas di dalam sel.

- Telomer merupakan elemen berulang yg berlokasi pada tiap ujung kromosom dari sel eukariota-Panjang telomer pada manusia

5 – 10 kb

Page 6: Penuaan dan Kematian Sel

- Fungsi dari telomer adalah untuk menutup ujung kromosom, sehingga mencegah DNA “terbuka”, yang dapat menyebabkan kerusakan DNA, bersatunya kromosom2 dan ketidakstabilan kromosom

- Disebabkan oleh “ end-replication problem” dari DNA polimerase, telomer memendek 50 – 100 pb pada tiap pembelahan sel

-Ketika telomer mencapai panjang yg kritis, menyebabkan fungsi dari telomer tidak optimal. Hal ini menginduksi penuaan sel, yang ditandai oleh adanya gangguan pertumbuhan secara permanent

Page 7: Penuaan dan Kematian Sel

Tanda-tanda eksternal penuaan:

* Kulit

- kehilangan lapisan lemak dan kelenjar minyak, shg

menjadikan kulit keriput, dan elastisitas menurun.

- sensitif terhadap suhu yang ekstrim

- deposit pigmen melanin

* Rambut

-kehilangan pigmen, dan memutih

* Kuku

- Menebal, karena aliran darah pd jaringan connective tsb berkurang.

Page 8: Penuaan dan Kematian Sel

APOPTOSISAPOPTOSIS

Kematian sel terprogramKematian sel terprogram HomeostasisHomeostasis Bahasa Yunani Kuno :Bahasa Yunani Kuno :

apoptosisapoptosis

gugurgugur

Page 9: Penuaan dan Kematian Sel

TANDA-TANDA APOPTOSISTANDA-TANDA APOPTOSIS

Sitoplasma :Sitoplasma : Membulat, kehilangan kontak, mengkerutMembulat, kehilangan kontak, mengkerut RE dilatasiRE dilatasi Sisterna membengkakSisterna membengkak vesikel & vesikel &

vakuolavakuola Nukleus :Nukleus :

KromatinKromatin Plasma Membran :Plasma Membran :

Ikatan antar sel lepasIkatan antar sel lepas Zat dari beberapa bagian membran Zat dari beberapa bagian membran

keluarkeluar

Page 10: Penuaan dan Kematian Sel

Perubahan Ultrastruktur Selama Apoptosis Perubahan Ultrastruktur Selama Apoptosis (Molecular Biology of the Cell, Lodish et al, (Molecular Biology of the Cell, Lodish et al,

2000)2000)

Sel mengkerutKromatin memadat & terfragmentasi

Nukleus kondensasiMembran membengkak

Fagositosis

Badan Apoptotik

Sel fagosit

Page 11: Penuaan dan Kematian Sel
Page 12: Penuaan dan Kematian Sel

APOPTOSISAPOPTOSIS Sel mengkerutSel mengkerut FragmentasiFragmentasi Membran plasma Membran plasma

intakintak

Isi sel terselubungIsi sel terselubung Respon inflamasi Respon inflamasi

tak adatak ada

NEKROSISNEKROSIS Sel membengkakSel membengkak Disintegrasi acakDisintegrasi acak Membran plasma Membran plasma

robekrobek Kebocoran isi selKebocoran isi sel Respon inflamasiRespon inflamasi

APOPTOSIS vs NEKROSISAPOPTOSIS vs NEKROSIS

Page 13: Penuaan dan Kematian Sel

JALUR APOPTOSISJALUR APOPTOSIS

Jalur EkstrinsikJalur Ekstrinsik Jalur IntrinsikJalur Intrinsik Pemicu lain :Pemicu lain :

ROS (reactive oxygen species)ROS (reactive oxygen species) Superoksida (OSuperoksida (O22

--)) HH22OO22

Page 14: Penuaan dan Kematian Sel

JALUR UTAMA JALUR UTAMA APOPTOSISAPOPTOSIS

Jalur EkstrinsikJalur Ekstrinsik reseptor reseptor• FasFas• Tumor Necrosis Factor Receptor 1 Tumor Necrosis Factor Receptor 1

(TNF-R 1)(TNF-R 1)

Jalur IntrinsikJalur Intrinsik mitokondriamitokondria• Protein keluarga Bcl-2Protein keluarga Bcl-2

Page 15: Penuaan dan Kematian Sel

Jalur Ekstrinsik Fas

A. Fas reseptor dengan death domain (DD) intraseluler

B. , Fas+ligand DD aktifikatan dgn FADD (Fas-asosiated death domain)

C. DED (death effector domain) b’asosiasi dgn procaspase-8aktif caspase cascade

Page 16: Penuaan dan Kematian Sel

Tumor Necrosis Factor (TNFα)

+TNF-Receptor

DD + TRADD (TNFR-assosiated death domain)

Asosiasi dgn FADD

Procaspase-8 aktif

Page 17: Penuaan dan Kematian Sel

Types of apoptosisTypes of apoptosis

Apoptosome

Mitochondria are merely amplifiers of an already existing signal

Mitochondria are the central decision maker

Page 18: Penuaan dan Kematian Sel

PROTEIN Bcl-2PROTEIN Bcl-2

Berperan dalam proses apoptosisBerperan dalam proses apoptosis Proto-onkogenProto-onkogen OnkogenOnkogen 4 domain Bcl-2 homolog :4 domain Bcl-2 homolog :

BH1BH1 BH2BH2 BH3BH3 BH4BH4

Page 19: Penuaan dan Kematian Sel
Page 20: Penuaan dan Kematian Sel

TIGA KELOMPOK Bcl-2TIGA KELOMPOK Bcl-2

Protein anti-apoptosisProtein anti-apoptosis Domain BH lengkapDomain BH lengkap Bcl-2, Bcl-xBcl-2, Bcl-xLL

Protein pro-apoptosisProtein pro-apoptosis Domain BH tak lengkapDomain BH tak lengkap Bax, Bak, Bad, Bid, Bik, BimBax, Bak, Bad, Bid, Bik, Bim

Page 21: Penuaan dan Kematian Sel

MEKANISME AKSI Bcl-2MEKANISME AKSI Bcl-2

1.1. Pembentukan pori-poriPembentukan pori-pori

2.2. Heterodimerisasi protein pro- & anti- Heterodimerisasi protein pro- & anti- apoptosisapoptosis

3.3. Regulasi caspase melalui adaptorRegulasi caspase melalui adaptor

4.4. Interaksi dengan protein mitokondria Interaksi dengan protein mitokondria lainlain

5.5. Oligomerisasi membentuk kanal ion Oligomerisasi membentuk kanal ion selektif lemahselektif lemah

Page 22: Penuaan dan Kematian Sel

Mekanisme Kerja Protein Keluarga Bcl-2 Mekanisme Kerja Protein Keluarga Bcl-2 pada Mitokondriapada Mitokondria

Page 23: Penuaan dan Kematian Sel

CASPASECASPASE

CCystein ystein AspAspertyl-specific ertyl-specific ProteProteaseasecaspase inisiator

caspase eksekutor

apoptosis

Page 24: Penuaan dan Kematian Sel

CASPASE INISIATORCASPASE INISIATOR

Jalur Ekstrinsik :Jalur Ekstrinsik : Caspase-8Caspase-8 Caspase-10Caspase-10

Jalur Intrisik :Jalur Intrisik : Caspase-9Caspase-9

Page 25: Penuaan dan Kematian Sel

TIGA KELAS CASPASETIGA KELAS CASPASE

Caspase InisiatorCaspase Inisiator prodomain panjangprodomain panjang DED (caspase-8, caspase-10)DED (caspase-8, caspase-10) CARD (caspase-2, caspase-9)CARD (caspase-2, caspase-9)

Caspase Eksekutor/EfektorCaspase Eksekutor/Efektor prodomain pendekprodomain pendek Caspase-3, caspase-6, caspase-7Caspase-3, caspase-6, caspase-7

Caspase lainCaspase lain maturasi sitokin maturasi sitokin Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-11, Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-11,

caspase-12, caspase-14caspase-12, caspase-14

Page 26: Penuaan dan Kematian Sel

Apoptosis Signaling Apoptosis Signaling PathwayPathway

Apoptosis Signaling Apoptosis Signaling PathwayPathway

Page 27: Penuaan dan Kematian Sel

Role of p53 in ApoptosisRole of p53 in ApoptosisRole of p53 in ApoptosisRole of p53 in Apoptosis

1.1. p53 induces apoptosis through p53 induces apoptosis through transcriptional activation of proapoptotic transcriptional activation of proapoptotic genes, such as Puma, Noxa, p53AIP, Bax, genes, such as Puma, Noxa, p53AIP, Bax, Apaf-1, etc.Apaf-1, etc.

2.2. It can also directly induce apoptosis by It can also directly induce apoptosis by localizing to mitochondria via interaction localizing to mitochondria via interaction with Bcl-2 family protein.with Bcl-2 family protein.

1.1. p53 induces apoptosis through p53 induces apoptosis through transcriptional activation of proapoptotic transcriptional activation of proapoptotic genes, such as Puma, Noxa, p53AIP, Bax, genes, such as Puma, Noxa, p53AIP, Bax, Apaf-1, etc.Apaf-1, etc.

2.2. It can also directly induce apoptosis by It can also directly induce apoptosis by localizing to mitochondria via interaction localizing to mitochondria via interaction with Bcl-2 family protein.with Bcl-2 family protein.

Page 28: Penuaan dan Kematian Sel

p53 in DNA Repair and p53 in DNA Repair and ApoptosisApoptosis

p53 in DNA Repair and p53 in DNA Repair and ApoptosisApoptosis

Page 29: Penuaan dan Kematian Sel

Tumor Suppressor GenesTumor Suppressor GenesTumor Suppressor GenesTumor Suppressor Genes

Tumor-suppressor genes, function like brakes, Tumor-suppressor genes, function like brakes, keep cell numbers down, either by:keep cell numbers down, either by:

1. Inhibiting progress through the cell cycle and 1. Inhibiting progress through the cell cycle and thereby preventing cell birth, orthereby preventing cell birth, or

2.2. Promoting apoptosisPromoting apoptosis

When cellular tumor suppressor genes are When cellular tumor suppressor genes are rendered non-functional through rendered non-functional through mutationmutation, the , the cell becomes cell becomes malignantmalignant. Example: pRb, p53, and . Example: pRb, p53, and p16INK4a.p16INK4a.

Tumor-suppressor genes, function like brakes, Tumor-suppressor genes, function like brakes, keep cell numbers down, either by:keep cell numbers down, either by:

1. Inhibiting progress through the cell cycle and 1. Inhibiting progress through the cell cycle and thereby preventing cell birth, orthereby preventing cell birth, or

2.2. Promoting apoptosisPromoting apoptosis

When cellular tumor suppressor genes are When cellular tumor suppressor genes are rendered non-functional through rendered non-functional through mutationmutation, the , the cell becomes cell becomes malignantmalignant. Example: pRb, p53, and . Example: pRb, p53, and p16INK4a.p16INK4a.

Page 30: Penuaan dan Kematian Sel

Terima kasih


Top Related