HUBUNGAN STRUKTUR, KELARUTAN, SIFAT KIMIA FISIKA, AKTIVITAS TERMODINAMIK DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBATOleh : Hendri Wasito, S. Farm., Apt.
JURUSAN FARMASI FKIK
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
FASE FARMAKOKINETIK - FARMAKODINAMIKKETERSEDIAAN FARMASETIKPO INHALASI TRANSDERMAL (EFEK SISTEMIK) MATA (EFEK SISTEMIK)
ABSORBSI
IM
IV
PEREDARAN DARAH OBAT BEBAS (KETERSIDAAN HAYATI) METABOLISME EKSKRESI RESEPTORbioinaktivasi
DEPO PENYIMPANAN
RESPON BIOLOGIS
OBAT DAN KERJANYA SENYAWA OBAT BERSTRUKTUR SPESIFIK Aktivitas biologis bergantung pada struktur kimianya Bekerja dengan mengikat reseptor atau asepror yang sepesifik
SENYAWA OBAT BERSTRUKTUR TIDAK SPESIFIK Struktur kimia bervariasi Tidak berinteraksi dengan reseptor spesifik Sifat fisika kimia lebih berpengaruh dibanding struktur kimianya
SPESIFIK KEREAKTIFAN KIMIA
STEREOKIMIA IKATAN KIMIA
INTRAKSI OBAT RESEPTOR DISTRIBUSI GUGUS FUNGSI
EFEK INDUKSI & RESONANSI DISTRIBUSI ELEKTRONIK
SPESIFIK ANTAGONIS
MEKANISME KERJA
BEKERJA PADA ENZIM
MENEKAN FUNGSI GEN BEKERJA PADA MEMBRAN Contoh : SENYAWA KOLINERGIK
O R CH O CH2 CH2 N+(CH3)3
R = CH3 = Asetilkolin = kolinergik masa kerja pendek R = NH2 = Karbamilkolin = kolinergik masa kerja panjang
TIDAK SPESIFIK STRUKTUR KIMIA SIFAT KIMIA FISIKA AKTIVITAS BIOLOGIS AKTIVITAS TERMODINAMIK KELARUTAN KOEFISIEN PARTISI LEMAK AIR DERAJAT IONISASI PEMBENTUKAN KELAT POTENSIAL REDOKS TEGANGAN PERMUKAAN
TIDAK SPESIFIK - CONTOH ANASTESI SISTEMIK INSEKTISIDA
DIURETIK
KELARUTAN
KELARUTAN MUDAH TIDAKNYA PENEMBUSAN MEMBRAN BIOLOGIS LIPOFIL - HIROFOB HIDROFIL LIPOFOBSifat Hidrofilik Kuat (makin kekanan Sedang makin menurun) Gugus -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2 H -OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR, -NR2, -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3H2, -OS2O2 H
Ikatan tak jenuh -C=CH, -CH=CH2 Lipofilik Rantai hidrokarbon alifatik, alkil, aril, hidrokarbon polisiklik
4 5 3 1 7 2
R6
H N N C NH2 S O
N H
Contoh : KELARUTAN DALAM LEMAK AKTIVITAS ANTIVIRUS ISTATIN-TIOSEMIKARBASONAkti vita s antivirus relatif 0 0.03 3.4 8.6 39.8 85 100
Substituen (R) 7-COOH 5-OCH3 4-CH3 4-Cl 6-F 7-Cl Tidak tersubstitusi
Kelarutan dalam kloroform 0 3 8 10 16 29 32
KELARUTAN SERI HOMOLOG
MODIFIKASI MOLEKUL
n-alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol, alkilkresol antibakteri Aktivitas antibakteri Bacillus typhosus C1 C7
Aktivitas maksimum C8 C > 8 tidak berefek
Ester asam para aminobenzoat anestesi lokal Alkil 4.4-stilbenediol hormon estrogen
KOEFISIEN PARTISI
KELARUTAN KOEF PART OVERTON100 P CHCl3/ air Heksetal Sekobarbital
50Pentobarbital 10 Siklobarbital
5 1
Apobarbital
Fenobarbital Barbital0 20 40 % Obat yg diabsorbsi 60
DERAJAT IONISASI
AKTIF TIDAK TERIONISASI Kerja didalam sel & membran sel HANDERSON HASELBACH Pka = pH + log[Cu/Ci] Pkb = pH log[Cu/Ci] Fenobarbital Asam aromatik lemah asam benzoat, asam salisilat, asam mandelat antibakteri pH = 3 100x netral
CONTOH :
AKTIF - TERIONISASI Kerja diluar sel Sulfonamida Bell & Robin maks saat Cu = Ci Cowles Cu menembus membran Cu menjadi Ci Ci berinteraksi dengan reseptor
Amonium kuartener
Ar-NH2
Plasma pH 7.4
Lambung pH = 1 - 3
Ar-NH2
Membran dinding saluran cerna
Ar-NH2
Ar-NH3+
Ar-NH3+
Ar-NH3+
Usus pH = 5 - 8Ar-NH2
Ar-NH2
PEMBENTUKAN KELAT
KELAT Senyawa yang dihasilkan oleh kombinasi senyawa yang mengandung gugus elektron donor dengan ion logam membentuk suatu cincin Logam dalam biologis : Fe, Mg, Cu, Mn, Co, Zn.
KELAT DALAM SISTIM BIOLOGIS Kelat yang mengandung logam Cu Enzim oksidase Kelat yang mengandung logam Fe Enzim forfirin Enzim non forfirin Molekul transfer oksigen Kelat yang mengandung logam Zn Insulin
Kelat yang mengandung logam Co Vitamin B12
Kelat yang mengandung logam Mg Enzim proteolitik, fosfatase, karboksilase. Kelat yang mengandung logam Mn Oksaloasetat dekarboksilase, arginase, prolidase
LIGAN Senyawa yang dapat membentuk kelat dengan ion logam karena mempunyai gugus elektron donor Ligan dalam sistem biologis : Vitamin : Riboflavin, Asam folat
Basa purin : Hipoxantin, Guanosin Asam trikarboksilat : Asam laktat, Asam sitrat Asam amino protein : Glisin, Sistein, Histidin, Histamin, Asam glutamat.
PENGGUNAAN LIGAN Membunuh mikroorganisme Antidotum Studi fungsi logam & metaloenzin dalam sistim biologisH2C CH CH2OH SH SH + R As O
DimerkaprolH2C CH CH2OH + H2O S S As R
Antidotum As organik, Sb, Au, Hg
POTENSIAL REDOKS
Reaksi biologis potensial redoks optimum bervariasi Nerst : Eh = Eo 0.06/n x log [Oks/Red] Eh = pot redoks diukur Eo = pot redoks baku n = jumlah elektron
CONTOH Turunan Kuinon antibakteri Staphylococcus aureus Eo -0.1V sampai 0.15V maks 0.03V Sb & As anti Trypanosoma sp Eo -0.12V sampai 0.06V maks -0.01V
RIBOFLAVIN Koenzim faktor vitamin Eo -0.185VO H3C H3C O H H N N O NH N N NH
N O H CH2(CHOH)3 CH2OH
H3C H3C
N O H CH2(CHOH)3CH 2OH
TEGANGAN PERMUKAAN
SURFAKTANSenyawa yang karena orientasi & pengaturan molekul pada permukaan larutan dapat menurunkan tegangan permukaan Aktivitas HLBFASE AIR
Amfifilik
COOHC18H36 FASE MINYAK
JENIS SURFAKTAN Anionik sabun Kationik amonium kuartener
Non ionik polisorbat 80 Amfoterik N-laurir-aminopropionat
SURFAKTAN Encer monomer > CMC koloid reversible Polisorbat 80 Absorbsi sekobarbital Na
Polisorbat 80 Sekobarbital Na < CMC mempengaruhi permeabilitas membran biologis meningkatkan absorbsi > CMC absorbsi menurun
SURFAKTAN ANTISEPTIK Denaturasi protein membran sel bakteri lisis Sistemik hemolisis sel darah merah & ketidakteraturan membran sel tidak digunakan
AKTIVITAS TERMODINAMIK
ANESTESI SISTEMIK CADANGAN OBAT DALAM CAIRAN TUBUH EFEK ANESTESI OBAT HABIS EFEK HILANG KESETIMBANGAN KADAR OBAT FASE EKSTERNAL BIOFASE KEADAAN SETIMBANG AKTIVITAS TERMODINAMIK SAMA DERAJAT KEJENUHAN MASING MASING FASE
OBAT GASa = Pt / Ps a = aktivitas termodinamik
Pt = tekanan uap parsial senyawa dalam larutan yang diperlukan untuk menimbulkan efek biologisPs = tekanan uap jenuh senyawa
OBAT LARUTANa = St / So a = aktivitas termodinamik
St = kadar molar senyawa yang diperlukan untuk menimbulkan efek biologisSo = kelarutan senyawa
TERIMA KASIH ... Jangan lupa untuk membaca buku literatur yang relevan...