Hormon-hormon yang Hormon-hormon yang berperan pada proses berperan pada proses

metabolismemetabolismeHafiz SoewotoHafiz Soewoto

Dep. Biokimia dan Dep. Biokimia dan Biologi MolekulerBiologi Molekuler

F.K.U.I.F.K.U.I.

tanggal upload : 7 Mei 2009

Pendahuluan :• Sistem endokrin meliputi :

– Reseptor yang berperan untuk mendeteksi proses regulasi dalam tubuh.– Integrator (dapat berupa neuron, kelenjar endokrin)– Organ efektor yang selanjutnya menyampaikan pesan di dalam sel_ Hormon yang bertugas menyapaikan pesan (hanya untuk organ tertentu/spesifik)

•. Ikatan antara hormon dan reseptor akan mencetuskan suatu rantai kerja sesuai dengan respons yang diinginkan.

Klasifikasi Hormon• Peptida / protein– merupakan kelompok terbesar dan diarahkan oleh mRNA pada endoplasmic reticulum, sebagian besar dibentuk sebagai prohormon. Peptida yang berqasal dari preprohormone menghasilkan prohormone, kemudian peptida itu selanjutnya dipecah di aparatus Golgi membentuk hormon.– di sekresikan oleh sebagian besar kel. endokrin• Amina– derivat asam amino tirosin, yang disekresikan oleh kel. Tiroid dan. medula kel. adrenal (catecholamines)• Steroid– berasal dari kolesterol dan disekresi oleh korteks adrenal vertebrata dan pada mamalia juga oleh plasenta.

Klasifikasi Kimia Mempengaruhi Kelarutan Hormon:

• Kelarutan hormon ternyata juga mempengaruhi :1) sintesis, 2) penyimpanan, 3) sekresi, 4) transpor dalam darah, 5) mekanisme yang mempengaruhi sel sasaran yang dipengaruhi 6) half-life.• Hampir semua peptida dan katekolamin bersifat hidrofilik sedangkan semua steroid dan hormon tiroid hidrofobik.• Situs kerja– Hidrofilik berinteraksi dengan reseptor pada membran, dan mengaktifkan kanal ion atau caraka kedua (second messenger), karena tidak dapat menembus dwilapis lipid yang membentuk membran sel Hidrofobik berinteraksi dengan reseptor internal, karena dapat berdifusi menembus dwilapis lipid dari membran sel, reseptornya umumnya berperan sebagai faktor transkripsi dan mempengaruhi ekspresi gen.

Pengaturan sekresi hormon Umpan balik negatif (Negative feedback)Merupakan mekanisme yang paling umum dalam pengaturan sekresi hormon.Hormon dapat pula secara langsung atau tidak langsung mempengaruhi sekresinya sendiri melalui mekanisme down regulation.Umpan balik positif (Positive feedback)Sangat jarang terjadi.

Pengaturan metabolisme oleh hormon :

1. Hormon kel. Tiroid: - mempertahankan keseimbangan energi metabolik. - merupakan pencetus untuk fungsi normal dari semua sel termasuk sel otot jantung. - dan menunjang proses tumbuh/growth dan perkembangan sejak bayi. 2. Stimulasi sekresi hormon Kortisol oleh Adrenal Kortex - Kadar glukosa rendah --> Hypothalamus mensekresikan CRH (corticotropin-releasing hormone) --> Anterior pituitary cells mensekresikan ACTH (adrenocorticotropic hormone) --> Adrenal cortex akan mensekresikan cortisol (dan glukokortikoid lainnya) [cortisol mencegah uptake glukosa oleh sel-sel otot] Jalur Pengaturan Negative Feedback: - kortisol menghambat sekresi ACTH oleh adrenal kortex. - kortisol juga menghambat sekresi CRH secretion dari hypothalamus.

2. Peran pulau-pulau Langerhans pankreas dalm metabolisme : - Sel-sel alfa mensekresikan glukagon, sedang sel-sel beta menghasilkan insulin.

a. Insulin menurunkan kadar glukosa darah melalui pengaktifan sel-sel tertentu (misalnya : sel-sel otot skelet , sel-sel jaringan adiposa dan juga sel-sel hati). untuk uptake glukosa, merangsang otot dan hati untuk meningkatkan sintesis glikogen(glikogenesis) dari glukosa. b. Glukagon meningkatkan kadar glukosa darah dengan merangsang hati untuk mengubah glikogen menjadi glukosa dan menstimulasi konversi asam lemak dan asam amino menjadi glukosa (glukoneogenesis). c. Sekresi insulin dan glucagon di kendalikan oleh kadar glukosa darah. [Normal puasa/"fasting level" = 70-90mg/100ml blood] d. Insulin-glucagon system merupakan sistem tercepat untuk mempertahankan kadar glukosa darah dalam batas-batas normal secara ketat. (sel-sel otak hanya dapat menggunakan glukos sebagai sumber energi) e. Diabetes mellitus: - Type II = maturity onset: Reseptor insulin ti8dak dapat mengikat hormon. - Type I = juvenile onset = insulin-dependent: Peburunan jumlah sel-sel beta --> insulin deficiency. Memerlukan insulin suntikan.

Kel. Tiroid :Terdiri dari ::1) Follicle• yang dibatasi sel-sel epithelial• tempat penyimpanan hormon tiroid dalam bentuk koloid.2) sel-sel C• menhasilkan Kalcitonin• terdapat diantara folikel-folikel.

FUNGSI KEL. TIROID :

• Sel epitel folikel kel.tiroid menggunakan pompa untuk transpor iodium ke dalam sel. • Iodium dioksidasi menjadi bentuk reaktif oleh enzim peroksidase yang secara berurutan mengorganifikasikannya melalui kombinasi dengan tirosin dari molekul tiroglobulin membentuk monoiodotirosin (MIT) dan diiodotirosin (DIT). • DIT x 2 = tiroksin (T4)• MIT + DIT= triiodotironin (T3)• Lebih banyak T4 yang diproduksi daripada T3• T3 adalah 4x lebih berperan dibandingkan T4• Bila distimulasi oleh TSH enzim-enzim lisosomal kan membebaskan T3 & T4 dari tiroglobulin• TBG (thyroxine binding globulin) merupakan protein pengikat T3/T4 di sirkulasi.• Jaringan periferal mengkonversi T4 menjadi T3 atau rT3 (bentuk inaktif)• Sekresi dikendalikan oleh TSH, yang dihasilkan hipofise anterior danregulasinya diatur pula oleh TRH (Thyrotropin-releasing hormone) yang diproduksi di hipotalamus, T3 mengendalikan reseptor TRH secara “down regulation” sehingga menghambat pembebasan TSH.• Regulasi dan fungsi kel. Tiroid penting untuk pertumbuhan terutama dimasa embrio dan otak, perkembangan SSP, metabolisme dan fungsi sistim saraf otonom. • Mengatur thermostasis internal, keseimbangan energi metabolik, peningkatan jumalah mitokondria, meningkatan produksi enzim-enzim rantai pernafasan dan menigkatan aktivitas Na+/K+ ATPase.

Substrate Km

T4 T3 rT3

D 1 - 5’ & 5 10-6 10-3

D 2 - 5’ only 10-9 10-9

D 3 - 5 only 10-9 10-9

Thyroxine (TThyroxine (T44))

TT33rTrT33

TT33SS

TRIACTRIAC

TT22

TT11

ThyronineThyronine

Deiodinase 2 & 1 (- 5’ I)

3,5,3’ 3,5’,3’

Deiodinase 3 & 1 (- 5 I)40% 40%

D1, D2 (- 5’ I)D3, D1 (- 5 I)

TT22SSD1

(Liver)

Deaminate

TT44SSTT44GG

Decarboxylate

Thyroxine Thyroxine CatabolismCatabolism

Hubungan tidak langsung dengan hormon lainnya.Hubungan tidak langsung dengan hormon lainnya.Glukokortikoid

Excess ↓ TSH, TBG, TTR, T3, T4, ↑rT3

Deficiency ↑ TSH Estrogen

↑ TBG sialylation & serum t1/2

↑ T4 requirement in hypothyroidism↑ TSH in postmenopausal women

Androgen↓ TBG↓ T4 turnover in women↓ T4 requirement in hypothyroidism

Structure of Thyroid Hormones

Hormon aktif : 1) 3,5, 3',5'-tetraiodothyronine= thyroxine (T4) dan 3,5,3'- triiodothyronine (T3). T3 dapat pula diproduksi di jaringan perifer melalui proses deiodinasi T4. Sebagian kecil 3,3',5' triiodothyronine atau reverse T3 (rT3) disekresikan dari kelejar tiroid, dan tidak mempunyai aktivitas biologis.

Mekanisme kerja TMekanisme kerja T33Terdapat 4 functional intranuclear TTerdapat 4 functional intranuclear T33 receptors: receptors: αα1, 1, ββ1,2,; & 1 nonfunctional receptor, 1,2,; & 1 nonfunctional receptor, αα2. Expresi berbeda 2. Expresi berbeda tergantung jaringan dan tingkat perkembangan tergantung jaringan dan tingkat perkembangan organisme.organisme.

EFEK KALORIGENIK HORMON TIROIDEFEK KALORIGENIK HORMON TIROID

• TT33 meningkatkan konsumsi oxygen dan produksi panas, meningkatkan konsumsi oxygen dan produksi panas, menstimulasi Namenstimulasi Na++- K- K++ ATPase dari semua sel jaringan yang ATPase dari semua sel jaringan yang aktif secara metabolik. aktif secara metabolik.

• Kekecualian adalah sel-sel otak dewasa, lymph nodes, Kekecualian adalah sel-sel otak dewasa, lymph nodes, limpa, uterus, testes, dan kel. anterior pituitary. limpa, uterus, testes, dan kel. anterior pituitary.

• Kerja hormon ini menyebabkan peningkatan metabolik Kerja hormon ini menyebabkan peningkatan metabolik rate, dan sensitivitas terhapdap panas pada penderita rate, dan sensitivitas terhapdap panas pada penderita hipertiroid.hipertiroid.

• Mengontrol “basal metabolic rate” (BMR).Mengontrol “basal metabolic rate” (BMR).

Thyroid AxisThyroid Axis

Thyroid Health ProblemsThyroid Health ProblemsHypothyroidismHypothyroidism (4.1F, 0.6M/1000/y)(4.1F, 0.6M/1000/y)

Iodine deficiency disordersIodine deficiency disorders (~2x10(~2x108 8 cases, 10cases, 1099 at risk; at risk; most common thyroid & endocrine illnesses)most common thyroid & endocrine illnesses)

endemic goiterendemic goiterendemic cretinismendemic cretinism

Hashimoto’s thyroiditisHashimoto’s thyroiditis (3.5F, 0.8M/1000/y)(3.5F, 0.8M/1000/y)

HyperthyroidismHyperthyroidism (0.8F,<0.1M/1000/y)(0.8F,<0.1M/1000/y)Grave’s disease (autoimmune thyrotoxicosis)Grave’s disease (autoimmune thyrotoxicosis) (0.8F, (0.8F, 0.1M/1000/y, ≥ prevalence of diabetes mellitus)0.1M/1000/y, ≥ prevalence of diabetes mellitus)Thyrotoxicosis of pregnancyThyrotoxicosis of pregnancy (5-10% postpartun)(5-10% postpartun)Toxic multinodular goiterToxic multinodular goiter

Thyroid neoplasiaThyroid neoplasia (most common endocrine neoplasms)(most common endocrine neoplasms)Benign enlargementBenign enlargementMalignanciesMalignancies

Biosintesis hormon steroid di kel. AdrenalBiosintesis hormon steroid di kel. Adrenal

• 21 carbon steroids21 carbon steroids– Progesteron merupakan prekursor dari steroid 21 carbon lainnya Progesteron merupakan prekursor dari steroid 21 carbon lainnya

seperti aldosteron, kortisol, dan deoksikortikosteronseperti aldosteron, kortisol, dan deoksikortikosteron– Deoksikortikosteron (mineralocorticoid) dihasilkan melalui Deoksikortikosteron (mineralocorticoid) dihasilkan melalui

hidroksilasi pada posisi C-21hidroksilasi pada posisi C-21– Kortisol (glucocorticoid) dihasilkan melalui hidroksilasi pada C-17Kortisol (glucocorticoid) dihasilkan melalui hidroksilasi pada C-17

• 19 Carbon steroids19 Carbon steroids– Mempunyai aktivitas androgenik activity dand merupakan Mempunyai aktivitas androgenik activity dand merupakan

precursor estrogenprecursor estrogen– Bila sebelumnya mengalami hidroksilasi pada C17, maka rantai Bila sebelumnya mengalami hidroksilasi pada C17, maka rantai

samping C20,21 dapat diputaskan untuk menghasilkan DHEA samping C20,21 dapat diputaskan untuk menghasilkan DHEA atau androstenedione. Androstenedion dapat dikonversi menjadi atau androstenedione. Androstenedion dapat dikonversi menjadi testosteron di testes.testosteron di testes.

• 18 Carbon steroids18 Carbon steroids– Mempunyai aktivitas EstrogenikMempunyai aktivitas Estrogenik– Aromatisasi untuk menghasilkan estrogens terjadi dalam ovarium.Aromatisasi untuk menghasilkan estrogens terjadi dalam ovarium.

Adrenal PhysiologyAdrenal Physiology• Adrenal cortex- lapisan luarAdrenal cortex- lapisan luar

– zona glomerulosa- memproduksi mineralocorticoid (aldosterone)zona glomerulosa- memproduksi mineralocorticoid (aldosterone)– zona fasciculata- memproduksi glucocorticoid (cortisol)zona fasciculata- memproduksi glucocorticoid (cortisol)– zona reticularis- memproduksi androgen (dihydroepiandrosterone and zona reticularis- memproduksi androgen (dihydroepiandrosterone and

androstenedione)androstenedione)• Mineralokortikoid, regulasi dan perannya :Mineralokortikoid, regulasi dan perannya :

– Aldosterone sekresinya dibawah kendali tonik dari ACTH, akan tetapi Aldosterone sekresinya dibawah kendali tonik dari ACTH, akan tetapi juga dikendalikan oleh sistem renin-angiotensin dan K+juga dikendalikan oleh sistem renin-angiotensin dan K+

– Renin-angiotensin system Renin-angiotensin system • Penurunan volume darah akan menurunkan perfusi renal dan Penurunan volume darah akan menurunkan perfusi renal dan

sekresi renin yang akan mempengaruhi konversi angiotensinogen sekresi renin yang akan mempengaruhi konversi angiotensinogen menjadi angiotensin I dan selanjutnya dikonversi menjadi angiotensin menjadi angiotensin I dan selanjutnya dikonversi menjadi angiotensin II oleh enzim ACE (angiotensin converting enzyme)II oleh enzim ACE (angiotensin converting enzyme)

– Angiotensin II menyebabkan peningkatan konversi kortikosteron menjadi Angiotensin II menyebabkan peningkatan konversi kortikosteron menjadi aldosteron di zona glomerulosa.aldosteron di zona glomerulosa.

– Aldosteron meningkatkan reabsorbsi Na+ renalis untuk mengebalikan Aldosteron meningkatkan reabsorbsi Na+ renalis untuk mengebalikan volume cairan ekstrasel dan volume darah ke keadaan semula.volume cairan ekstrasel dan volume darah ke keadaan semula.

– Aldosteron juga meningkatkan sekresi K+ renalis untuk mencegah Aldosteron juga meningkatkan sekresi K+ renalis untuk mencegah hyperkalemiahyperkalemia

• Regulasi GlucokortikoidRegulasi Glucokortikoid

– Sekresinya merupakan “circadian rhythm” (kadar kortisol tertinggi sebelum Sekresinya merupakan “circadian rhythm” (kadar kortisol tertinggi sebelum bangun dan terendah ditengah malam)bangun dan terendah ditengah malam)

– Hypothalamic control via CRH (corticotropin releasing Hypothalamic control via CRH (corticotropin releasing hormonehormone))– CRH disimpan dalam neuron yang berlokasi di nukleus paraventrikularis di CRH disimpan dalam neuron yang berlokasi di nukleus paraventrikularis di

hipotalamus.hipotalamus.– CRH disekresikan ke hypothalamic-hypophysial darah portal dan dikirimkan CRH disekresikan ke hypothalamic-hypophysial darah portal dan dikirimkan

ke hipofise anterior.ke hipofise anterior.– CRH terikat pada reseptor yang mempengaruhi sintesis CRH terikat pada reseptor yang mempengaruhi sintesis

POMC(proopiomelanocortin) dan dikuti oleh ACTHPOMC(proopiomelanocortin) dan dikuti oleh ACTH– ACTH menstimulasi semua zona korteks adrenal dengan menstimulasi ACTH menstimulasi semua zona korteks adrenal dengan menstimulasi

cholesterol desmolasecholesterol desmolase, yang mengubah kolesterol menjadi pregnenolone, yang mengubah kolesterol menjadi pregnenolone– Cortisol, diproduksi oleh kortex adrenal berperan penting dalam Cortisol, diproduksi oleh kortex adrenal berperan penting dalam

menyebabkan “negative feedback” dengan menghambat sekresi CRH dari menyebabkan “negative feedback” dengan menghambat sekresi CRH dari hipotalamus danACTH dari hipofise anterior.hipotalamus danACTH dari hipofise anterior.

– HHipersekresiipersekresi ACTH ACTH merupakan penyebab merupakan penyebab Cushing's diseaseCushing's disease. . – Addison's Disease: HAddison's Disease: Hiposekresi iposekresi adrenal adrenal kortexkortex

• Glucokortikoid :Glucokortikoid :

– Penting dalam menghadapi respons stressPenting dalam menghadapi respons stress– menstimulasi glukoneogenesismenstimulasi glukoneogenesis– Meningkatkan katabolisme protein/menurunkan sintesis Meningkatkan katabolisme protein/menurunkan sintesis

sehingga asam amino cukup tersedia di hati sehingga asam amino cukup tersedia di hati – Menurunkan pemakaian glukosa dan sensitivitas insulin di Menurunkan pemakaian glukosa dan sensitivitas insulin di

jaringan lemak.jaringan lemak.– Meningkatkan lipolysisMeningkatkan lipolysis– Anti-inflammatory Anti-inflammatory – Menginduksi sintesis “lipocortin” yang menghambat fosfolipase Menginduksi sintesis “lipocortin” yang menghambat fosfolipase

A2 (enzim yang berperan untuk pembentukkan asam arakidonat A2 (enzim yang berperan untuk pembentukkan asam arakidonat yang merupkan prekursor prostaglandin dan sintesis leukotrien)yang merupkan prekursor prostaglandin dan sintesis leukotrien)

– Menghambat produksi IL-2 dan sel-TMenghambat produksi IL-2 dan sel-T– Menghambat pembebasan histamin dan serotonin dari sel-sel Menghambat pembebasan histamin dan serotonin dari sel-sel

mast dan trombosit.mast dan trombosit.

Adrenal MedullaAdrenal Medulla– Mempunyai sel-sel Mempunyai sel-sel chromaffin yang secara langsung bersyinaps chromaffin yang secara langsung bersyinaps

dengan serat-serat preganglionik dari sistem saraf simpatis.dengan serat-serat preganglionik dari sistem saraf simpatis.– Menghasilkan hormon Menghasilkan hormon epinefrin dan norepinefrin , yang mana epinefrin dan norepinefrin , yang mana

keduanya mempengaruhi sistem saraf otonom melalui reseptor keduanya mempengaruhi sistem saraf otonom melalui reseptor adrenergik (α1, β1 and β2).adrenergik (α1, β1 and β2).

• Receptor Hormon Adrenal Medulla Receptor Hormon Adrenal Medulla – α1 receptorα1 receptor

• Berlokasi pada kulit vaskular halus/regio splanchnica, GI dan Berlokasi pada kulit vaskular halus/regio splanchnica, GI dan sphincter kandung kencing.sphincter kandung kencing.

• Sensitif terhadap NE dan Epi, menyebabkan excitasi atau Sensitif terhadap NE dan Epi, menyebabkan excitasi atau konstriksikonstriksi

– β1 receptorβ1 receptor• SA node, AV node, dan otot ventricular.SA node, AV node, dan otot ventricular.• Sensitif terhadap NE dan Epi- menyebabkan peningkatan HR, Sensitif terhadap NE dan Epi- menyebabkan peningkatan HR,

kecepatan konduksi, dan kontraktilitas.kecepatan konduksi, dan kontraktilitas.– Β2 receptorsΒ2 receptors

• Berlokasi di otot halus bronkial, dindingl GI tract/kandung kencing, Berlokasi di otot halus bronkial, dindingl GI tract/kandung kencing, dan otot halus vaskular otot skelet, menyebabkan relaksasi.dan otot halus vaskular otot skelet, menyebabkan relaksasi.

• Lebih sensitif thd Epi dibandingkan NELebih sensitif thd Epi dibandingkan NE• Juga lebih sensitif thd Epi drpd α1 (dalam jumlah kecil Epi Juga lebih sensitif thd Epi drpd α1 (dalam jumlah kecil Epi

menimbulkan vasodilatasi via β2, jumlah besar vasokonstriksi via menimbulkan vasodilatasi via β2, jumlah besar vasokonstriksi via α1)α1)

Kontrol Metabolisme oleh sistem endokrin :• Metabolisme: semua reaksi kimia yang terjadi dalam sel-sel tubuh.• Metabolism energi: reaksinya terdiri atas degradasi, sintesis dan transformasi dari ketiga molekul energi (lemak, karbohidrat, protein)

Anabolisme vs. Katabolisme• Anabolisme: sintesis molekul yang lebih besar dari molekul kecil.– Memerlukan energi dalam bentuk ATP– Dapat digunakan untuk membentuk materi struktural atau penyimpanan nutrien yang berlebihan.• Katabolisme: degradasi molekul yang mengandung banyak energi.– Hidrolisis makromolekul menjadi subunit yang lebih kecil (glycogen glucose)– Oxidasi molekul kecil untuk membebaskan energi (glucose � pyruvic acid)– Proses katabolisme dan anabolisme umumnya terjadi berimbang.

Interkonversi Molekul Organik:

• Sebagai tambahan terhadap kesanggupan untuk mengkatabolisme molekul ke bentuk semula beberapa macam sel dapat pula mengubah suatu molekul menjadi molekul yang berbeda.– Asam amino � glucosa atau asam lemak.• Beberapa macam molekul tidak dapat dibuat melalui proses konversi oleh karena itu harus diperoleh dalam bentuk utuh dari lingkungan – essential nutrients– Misal : asam amino tertentu dan vitamin.

Balans Energi berbeda sewaktu proses Absorptif dan Pascaabsorptif :• Keseimbangan energi tidak berlangsung terus menerus karena input energi bersifat intermiten• Keadaan Absorptif terjadi segera setelah makan.– Nutrient dalam darh meningkat dari hasil absorbsi.– berlangsung sampai 3-4 jam pada manusia• Keadaan Pascaabsorptif terjadi diantara 2 waktu makan– Energi yang disimpan harus dimobilisasi.• Koncentrations nutrient dalam darah pada kedua keadaan secara relatif konstant.

Regulasi Metabolisme pada saat Absorptif dan Pascaabsorptif• Regulasi oleh Pancreatic Hormonal • Hormon Insulin: merupakan hormon untuk keadaan absorptif• Glucagon: hormon keadaan pascaabsorptif• Somatostatin: hormone keadaan absorptif

• Beberapa hormon lainnya juga sedikit berperan, demikian juga• Sympathetic nervous system dan epinefrin

Absorptive State• Energi input > output bila nutrient diabsorbsi• Glukosa = sumber energi primer untuk hampir semua sel• Nutrient berlebihan akan disimpan– Kelebihan asam lemak disimpan di jar. Adiposa sebagai trigliserida– Kelebihan glukosa disimpan di hati , otot .• Bila tempat-tempat penyimpanan ini penuh kelebihan glukosa diubah menjadi asam lemak dan gliserol.– Kelebihan asam amino di konversi menjadi glukosa dan asam lemak.

Postabsorptive State• Energy input < output• Nutrient yang disimpan akan dipecah dan dimobilisasi.• Glukosa disisihkan pula untuk jaringan saraf.– Otak secara normal tergentung pada glukosa sebagai sumber energi utama• Sewaktu kelaparan, senyawa keton juga dapt digunakan sebagai sumber energi.– Jaringan lainnya dapat menggunakan asam lemak atau asam amino untuk energi• Asam amino dapat dikonversi menjadi glukosa via via glukoneogenesis

Fungsi Organ dalam proses metabolisme• Hati– Menyimpan glukosa sebagai glikogen– Situs untuk interkonversi glikogen (gluconeogenesis)• Jar. Adiposa– Tempat penyimpanan energi primer• Otot skelet– Tempat penyimpanan asam amino primer– Pemakai energi terbesar• Otak– Memerlukan glukosa, tetapi tidak mempunyai tempat penyimpanan glikogen.Pancreas:• Memproduksi sekresi exokrin dan endokrin:• Exokrin = Digestive enzymes (enter small intestine)• Endokrin = Hormones yang meregulasi kadar glukosa darah• Sel-sel endokrin merupakan cluster di pankreatik islet (Islets of Langerhans)• Alfa sel: Glucagon (↑ glukosa darah)• Beta cells: Insulin (↓ glucose darah) dan keduanya merupakan hormon peptida

Insulin• Peptida hormon yang disekresikan dari sel-sel beta pancreas islets of Langerhans• Meningkatkan uptake glukosa oleh sel-sel tubuh untuk menghasilkan energi• Meningkatkan sintesis molekul penyimpan energi (anabolism)– glikogen sintesis– trigliserida sintesis– protein sintesis• Menghambat glikogenolisis dan glukoneogenesis

Sekresi Insulin• Meningkat pada keadaan absorptif, karena

– Meningkatnya [glukosa] dalam plasma– Meningkatnya [asam amino] dalam plasma– pengaruh dari sistem saraf parasympatetik

• Meningkatnya respons thd makanan di tractus GI– Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP)- Disekresikan oleh GI tract sebagai respons thd makanan

• Secresi berkurang menjelang pascaabsorptif:– Sympathetic nervous system activity– Epinephrine

Glucagon

• Hormon peptida yang di sekresikan sel-sel alfa “islets of Langerhans”• Meningkatkan katabolisme molekul-molekul penyimpanan energi (glycogen, lipids, proteins)• Meningkatkan persediaan glukosa untuk sistim saraf melalui pengubahan sel-sel tubuh untuk mengutilisasi sumber energi (terutama yang berasal dari asam lemak)• Meningkatkan glukoneogenesis dan ketogenesis

Sekresi Glucagon • Sekresi meningkat sewaktu keadaan pascaabsorptif

– penurunan [glukosa] dalam plasma– sistim saraf simpatis– Epinefrin

• Sekresi menurun pada keadaan absorbtif– peningkatan [glucose] dalam plasma

Beta CellsBeta Cells• InsulinInsulin merupakan protein kecil merupakan protein kecil

terdiri dari rantai alfa dengan terdiri dari rantai alfa dengan 21 21 asam asam amino amino yang dihubungkan yang dihubungkan oleh suatu jembatan disulfidaoleh suatu jembatan disulfida(S—(S—S) S) terhadap rantai beta yang terhadap rantai beta yang dibentuk oleh dibentuk oleh asam asam amino.amino.

• Sel-sel Sel-sel Beta Beta mempunyai kanal-mempunyai kanal-kanal pada membran plasmanya kanal pada membran plasmanya dan berperan sebagai detectordan berperan sebagai detector gluglukkoosasa..

• Sel-sel beta mensekresikan insulin Sel-sel beta mensekresikan insulin sebagai respons terhadap sebagai respons terhadap peningkatan kadar gula darah peningkatan kadar gula darah ("blood sugar").("blood sugar").

• Dalam hal ini keseimbangan Dalam hal ini keseimbangan antara insulin dan glukagon (hasil antara insulin dan glukagon (hasil ratio molar dari kedua hormon ini) ratio molar dari kedua hormon ini) yang mengontrol metabolisme. yang mengontrol metabolisme.

When blood glucose levels  increase over about 5 mmol/l the beta-cells increase their output of insulin and C-peptide.  The glucagon-producing alpha-cells remain quiet, and hold on to their hormone.  

A fall in blood glucose under about 4 mmol/l leads to a pronounced decrease in insulin secretion.  The alpha-cells become active and deliver glucagon to the blood. 

• Sekitar 15-18% glukosa yang di absorbsi pergi ke otak sewaktu keadaan absorptif (tak ada penyimpanan glukosa di CNS)• Jar.otak sangat sensitif thd turunnya glukosa darah.  • Hati dapat menyimpan glukosa sebagai glikogen untuk menghadapi keadaan pasca absorbtif.  Sebagian kecil glukosa diubah menjadi lemak (pada orang over-eating karbohidrat yang berupa sukrosa dan fruktosa) dapat menyebabkan kegemukan.• Ginjal menggunakan sekitar 9-10% dari glukosa yang dikonsumsi sebagai laktat yang diekskresikan dari sel darah merah.  • RBC tidak mempunyai mitokondria sehingga harus melepaskan glukosa yang teroksidasi sebagian sebagai piruvat atau laktat.  • Otot skelet mendominasi pemakaian glukosa setelah makan sekitar 50% dari total uptake glukosa.. Sekitar setengahnya disimpan sebagai glikogen sedangkan sisanya digunakan sebagai substrat energi intermediate (transporter GLUT4 merupakan carriernya.) • Otot skelet merupakan target utama dari insulin , penurunan efek insulin pada otot (insulin resistance) merupakan kunci kearah gangguan toleransi glukosa dan diabetes type 2.

Insulin Insulin mempengaruhi banyak organmempengaruhi banyak organ..

– SStimulastimulasii sseraterat otototot s skeletkelet untuk untuk • Mengambil glukosa dan mengubahnya jadi Mengambil glukosa dan mengubahnya jadi glycogenglycogen; ; • Mengambil asam amino dari darah dan mengubahnya menjadiprotein.Mengambil asam amino dari darah dan mengubahnya menjadiprotein.

– Bekerja terhadap sel-sel hatiBekerja terhadap sel-sel hati • StimulaStimulasi untuk mengambil glukosa dari darah dan mengubahnya menjadi si untuk mengambil glukosa dari darah dan mengubahnya menjadi

glikogen dan glikogen dan • Menghambat produksi enzim ya dalam pemecahan glikogenMenghambat produksi enzim ya dalam pemecahan glikogen (" ("glycogenolysisglycogenolysis"). ").

– Bekerja thd sel-sel lemak Bekerja thd sel-sel lemak ((adiposeadipose) ) untuk untuk stimula stimulasi usi uptake glucose ptake glucose ddan an ssiintesis ntesis lemaklemak..

– Pada tiap-tiap keadaanPada tiap-tiap keadaan, insulin , insulin memicu efek ini melalui ikatan insulin memicu efek ini melalui ikatan insulin dengan reseptordengan reseptor — — yang merupakan yang merupakan transmembrane proteintransmembrane protein dan terdapat dan terdapat pada membran plasma dari sel-sel sasaran.pada membran plasma dari sel-sel sasaran.

Dari keseluruhan peran itu, ternyata semua aksi ini merupakan hasil Dari keseluruhan peran itu, ternyata semua aksi ini merupakan hasil dari :dari :

– Penyimpanan nutrient terlarut yang diabsorbsi dari intestin menjadi Penyimpanan nutrient terlarut yang diabsorbsi dari intestin menjadi produk yang tidak larut kaya energi produk yang tidak larut kaya energi (glycogen, protein, fat) (glycogen, protein, fat)

– Turunnya kadar glukosa darah.Turunnya kadar glukosa darah.

• Lemak hampir selalu dipecah setelah diabsorbsi dari usus halus. Lemak hampir selalu dipecah setelah diabsorbsi dari usus halus. Umumnya mereka bergerak sebagai kompleks dengan suatu Umumnya mereka bergerak sebagai kompleks dengan suatu protein spesifik.protein spesifik.

Insulin dan “Opposing” Hormon Insulin dan “Opposing” Hormon mengontrol Metabolismemengontrol Metabolisme

• Insulin merupakan hormon anabolik, yang menyebabkan sel-sel Insulin merupakan hormon anabolik, yang menyebabkan sel-sel mengambil substrat energi pada waktu terjadi kelebihan.  mengambil substrat energi pada waktu terjadi kelebihan. 

• Kerja Insulin dikounter oleh hormon-hormon katabolik seperti glukagon, Kerja Insulin dikounter oleh hormon-hormon katabolik seperti glukagon, adrenalin dan noradrenalin dan growth hormone yang bekerja melalui adrenalin dan noradrenalin dan growth hormone yang bekerja melalui pembentukan second messenger cyclic AMP (cAMP) dan protein kinase A.pembentukan second messenger cyclic AMP (cAMP) dan protein kinase A.

• Insulin mengaktifkan protein fosfatase dan defosforilasi enzim-enzim itu.  Insulin mengaktifkan protein fosfatase dan defosforilasi enzim-enzim itu.  Beberapa diantaranya diaktifkan melalui fosforilasi, sedang sebagian Beberapa diantaranya diaktifkan melalui fosforilasi, sedang sebagian lainnya diinaktifkan melaluiproses yang sama.lainnya diinaktifkan melaluiproses yang sama.

• Insulin mengaktifkan glycogen synthetase dan pyruvate dehydrogenase, Insulin mengaktifkan glycogen synthetase dan pyruvate dehydrogenase, dan menginaktifkan phosphofructokinase II dan hormone-sensitive lipase di dan menginaktifkan phosphofructokinase II dan hormone-sensitive lipase di jar. adiposa. jar. adiposa. 

Insulin action in fat cellsSalah satu kerja utama dari insulin ialah untuk mengendalikan storage dan membebaskan asam lemak kedalam dan keluar depot lipid.  Kerja ini terjadi melalui dua mekanisme : 1) regulasi beberapa macam enzim lipase dan 2) aktivasi transpor glukosa (GLUT4) ke dalam sel-sel lemak.

Metabolic Actions of Insulin and Glucagon

Fatty acid uptake and release  in fat. Insulin Stimulates synthesis of triglycerides (TG) from free fatty acids (FFA); inhibits release of FFA from TG.

Glucagon Stimulates release of FFA from TG.

Liver glycogen Insulin Increases synthesis and thereby glucose uptake and storage.

Glucagon Stimulates glycogenolysis and glucose release.

Liver gluconeogenesis Insulin Inhibits, saves amino acids.

Glucagon Stimulates, glucose synthesized and  released.

Glucose uptake, skeletal muscle Insulin Stimulates uptake, storage as glycogen and use in energy metabolism. 

Glucagon No receptors, no effect.

Glycogen, skeletal muscle

 

Insulin Stimulates synthesis.

Glucagon No receptors, no effect.

Amino acid uptake 

 

Insulin Stimulates and is necessary for protein synthesis.

Glucagon No receptors, no effect.

Brain (hypothalamus)

 

Insulin Reduces hunger. 

Glucagon No effect.

Insulin's Mechanism of ActionInsulin's Mechanism of Action• Insulin memberi sinyal bila ada kelebihan makanan dan akan menginisiasi Insulin memberi sinyal bila ada kelebihan makanan dan akan menginisiasi

uptake dan storage dari karbohidrat, lemak dan asam amino.  uptake dan storage dari karbohidrat, lemak dan asam amino.  • Penyediaan energi dan stabilitas kadar gula darah postprandial selalu di Penyediaan energi dan stabilitas kadar gula darah postprandial selalu di

atur oleh glukagon dan katekolamin, akan tetapi reduksisinyal insulin atur oleh glukagon dan katekolamin, akan tetapi reduksisinyal insulin postprandial tetaptpostprandial tetapteettaapupakan hal terpenting.pupakan hal terpenting.  

• Apa yang terjadi bila produksi dan sekresi insulin mengalami kegagalan ? Apa yang terjadi bila produksi dan sekresi insulin mengalami kegagalan ? Bagaimana reaksi tubuh bila terjadi kegagalan sistem sinyal insulin ?  Bagaimana reaksi tubuh bila terjadi kegagalan sistem sinyal insulin ? 

• Hal inimungkin terjadi bila : 1) destrksi sel-sel beta cells (diabetes type 1) Hal inimungkin terjadi bila : 1) destrksi sel-sel beta cells (diabetes type 1) atau 2) hilangnya respons terhadap insulin (diabetes type 2/insulin atau 2) hilangnya respons terhadap insulin (diabetes type 2/insulin resistance).  resistance). 

• Uptake glukosa ke otot dan sellemak sangat tergantung pada aktivasi Uptake glukosa ke otot dan sellemak sangat tergantung pada aktivasi GLUT4 oleh insulin. GLUT4 oleh insulin. 

• Sistem ini akan gagal bila sekresi insulin terganggu.  Sistem ini akan gagal bila sekresi insulin terganggu.  • Uptake glukosa juga terganggu di hati karena tidak ada pengaktifan Uptake glukosa juga terganggu di hati karena tidak ada pengaktifan

glikogen sintetase atau piruvate dehidrogenaseoleh insulin.glikogen sintetase atau piruvate dehidrogenaseoleh insulin.

DiabetesDiabetes• Diabetes type I merupakan suatu penyakit fatal oleh karena sekresi insulin Diabetes type I merupakan suatu penyakit fatal oleh karena sekresi insulin

gagal. Hal ini sangat kontras bila dibandingkan dengan keadaan gagal. Hal ini sangat kontras bila dibandingkan dengan keadaan kelaparan/starvation dimana sekresi insulin masih cukup untuk regulasi kelaparan/starvation dimana sekresi insulin masih cukup untuk regulasi metabolisme lemak dan karbohidrat.metabolisme lemak dan karbohidrat.

      • Ketiadaan insulin menyebabkan dua keadaan krisis yaitu 1) peningkatan yang Ketiadaan insulin menyebabkan dua keadaan krisis yaitu 1) peningkatan yang

jelas dari lipolisis di jar. Lemak dan 2) pengaktifan glukoneogenesis hepatik jelas dari lipolisis di jar. Lemak dan 2) pengaktifan glukoneogenesis hepatik meskipun kadar glukosa darah sangat tinggi. meskipun kadar glukosa darah sangat tinggi. 

• Peningkatan lipolisis di jar. Adiposa akan mengikuti berkurangnya hambatan Peningkatan lipolisis di jar. Adiposa akan mengikuti berkurangnya hambatan insulin terhadap hormone-sensitive lipase.  Peningkatan asam lemak akan insulin terhadap hormone-sensitive lipase.  Peningkatan asam lemak akan menimbulkan sintesis “ketone bodies” di hati secara besar-besaran, sehingga menimbulkan sintesis “ketone bodies” di hati secara besar-besaran, sehingga melebihi kapasitas buffer di hati yang mengarah ke keadaan ketoacidosis.  melebihi kapasitas buffer di hati yang mengarah ke keadaan ketoacidosis.  Kelebihan asam ini merupakan racun di otak sehingga dapat menyebabkan Kelebihan asam ini merupakan racun di otak sehingga dapat menyebabkan coma dan kematian.coma dan kematian.

• Kadar glukosa darah dapat meningkat berlipat ganda pada diabetes. Meskipun Kadar glukosa darah dapat meningkat berlipat ganda pada diabetes. Meskipun demikian hepatic gluconeogenesis masih terjadi menggunakan asam amino demikian hepatic gluconeogenesis masih terjadi menggunakan asam amino sebagai substrat,karena insulin merupakan inhibitor kuat dari sebagai substrat,karena insulin merupakan inhibitor kuat dari gluconeogenesis.  Hiperglikemia menyebabkan hilangnya glukosa melalui urin gluconeogenesis.  Hiperglikemia menyebabkan hilangnya glukosa melalui urin yang selanjutnya diikuti kehilangan cairan dan elektrolit.yang selanjutnya diikuti kehilangan cairan dan elektrolit.

• Tingginya kadar glukos yang terjadi pada dibetes tipe 1 dan 2 bersifat toksik. Tingginya kadar glukos yang terjadi pada dibetes tipe 1 dan 2 bersifat toksik. Dilensa mata terjadi peningkatan pembentukan sorbitolpada lensa mata Dilensa mata terjadi peningkatan pembentukan sorbitolpada lensa mata sehingga meningkatkan tekanan osmotik dan mengganggu sintesis sehingga meningkatkan tekanan osmotik dan mengganggu sintesis protein,sehingga menyebabkan glaukoma atau lensa mata menjadi protein,sehingga menyebabkan glaukoma atau lensa mata menjadi keruh/kqatarak.  Efek toksik lainnya dari glukosa ialah terjadinya glikasi keruh/kqatarak.  Efek toksik lainnya dari glukosa ialah terjadinya glikasi protein, yang menyebabkan gangguan sirkulasi dan neurologis.  Glycated protein, yang menyebabkan gangguan sirkulasi dan neurologis.  Glycated hemoglobin HbA1c kadarnya digunakan sebagai indikator berapa lama sudah hemoglobin HbA1c kadarnya digunakan sebagai indikator berapa lama sudah terjadi peningkatan kadar glukosa darah.terjadi peningkatan kadar glukosa darah.

MECHANISM KERJA INSULIN :MECHANISM KERJA INSULIN :• Setelah hormon terikat pada reseptor terjadi inisiasi reaksi otofosforilasi dimana Setelah hormon terikat pada reseptor terjadi inisiasi reaksi otofosforilasi dimana

bagian intraseluler dari reseptor mengalami fosforilasi tirosin oleh aktivitas protein bagian intraseluler dari reseptor mengalami fosforilasi tirosin oleh aktivitas protein kinase dari reseptor yang sama.kinase dari reseptor yang sama.

• Keadaan ini dikopel pula oleh beberapa macam sistem sinyal protein kinase Keadaan ini dikopel pula oleh beberapa macam sistem sinyal protein kinase tambahan : tambahan : – 1.  Jalur sinyal melalui PI 3-kinase  dan fosfatidilinositol (3,4,5)P3 (PI-3 kinase 1.  Jalur sinyal melalui PI 3-kinase  dan fosfatidilinositol (3,4,5)P3 (PI-3 kinase

dan protein kinase B/Akt).dan protein kinase B/Akt).– 2.  Mitogen-activated protein kinases (MAPKinases).2.  Mitogen-activated protein kinases (MAPKinases).– NB:  kedua group sinyal 1 dan 2 juga kan mengaktifkan protein kinase Cγ dan NB:  kedua group sinyal 1 dan 2 juga kan mengaktifkan protein kinase Cγ dan

Protein kinase Cζ.Protein kinase Cζ.– 3.  Kemungkinan interaksi via kinase-kinase itu tidak di kopel oleh protein IRS.3.  Kemungkinan interaksi via kinase-kinase itu tidak di kopel oleh protein IRS.

• Suatu kaskade fosforilasi diikuti dan akan memulai fosforilasi/defosforilasi enzim Suatu kaskade fosforilasi diikuti dan akan memulai fosforilasi/defosforilasi enzim yang merupakan efek dari kerja insulin.yang merupakan efek dari kerja insulin.

• Reseptor yang aktif meningkatkan uptake asam amino dan glukosa, mengaktifkan Reseptor yang aktif meningkatkan uptake asam amino dan glukosa, mengaktifkan sintesis protein dari asam amino dan sintesis trigliserida dari glukosa.  sintesis protein dari asam amino dan sintesis trigliserida dari glukosa. 

• Insulin menghambat pemecahan trigliserida di jar. Adposa dan glukoneogenesis di Insulin menghambat pemecahan trigliserida di jar. Adposa dan glukoneogenesis di hati.hati.

Insulin-activation of GLUT4 transport is mediated by GTP-binding proteins.Insulin-activation of GLUT4 transport is mediated by GTP-binding proteins.

www.umanitoba.ca/dnalab/ graduate/pancreas13.gif

Mechanism of Action of InsulinMechanism of Action of Insulin

www.umanitoba.ca/dnalab/ graduate/pancreas19.gif

• Dianggap bahwa PKB atau Akt merupakan elemen sentral dalam aksi kerja insulin.   •Fosforilasi reseptor insulin dan IRS1 dan 2 mengarah pada pengikatan dan pengaktifan phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) dan pembentukan PI(3,4,5)P3.  • Keadaan ini menyebabkan pengikatan dengan plasma membrane dan berasosiasi dengan phosphoinositol- dependent kinase-1 (PDK-1) dan dan menyebabkan phosphorylation dan aktivasi dari protein kinase B, yang dikenal sebagai Akt.  •Dan, akhirnya Akt aktif akan menginisiasi peran metabolik dari insulin.

Model yang sederhana yang meliputi suatu deretan enzim yang melakukan kopel dengan Model yang sederhana yang meliputi suatu deretan enzim yang melakukan kopel dengan

phosphatidylinositol dan sistem protein kinase.  Hampir semua anggota dari grup ini dapat saling phosphatidylinositol dan sistem protein kinase.  Hampir semua anggota dari grup ini dapat saling berinteraksi.  Insulin resistance dan diabetes tipe 2 dapat ikut keadaan malfungsi pada setiap berinteraksi.  Insulin resistance dan diabetes tipe 2 dapat ikut keadaan malfungsi pada setiap tingkatan.tingkatan.

www.umanitoba.ca/dnalab/graduate/pancreas30.gif

Respons Hormone Glukoregulator thd Exercise :