Download - Gangguan Bipolar Dan Obat

Gangguan Bipolar dan Obat-Obatan Mood-Stabilizing

1.1. Gangguan Bipolar

1. Gangguan Bipolar 1

Pada pasien yang memiliki satu atau lebih episode manik maupun campuran.

a. Pasien dapat memiliki satu atau lebih episode depresif mayor

b. Episode manik dapat disebabkan obat-obatan maupun diagnosis medis

c. Gejala klinis gangguan bipolar I :

- Biasanya merupakan penyakit seumur hidup dengan sebuah variabel maupun

episode

- Di antara 10-15% remaja dengan episode depresif mayor akan berkembang

menjadi gangguan bipolar

- Prevalensi antara pria dan wanita sama pada berbagai kebudayaan dan

kelompok etnik

- Wanita dengan gangguan bipolar memiliki risiko tinggi mengalami episode

bipolar berikutnya selama masa postpartum

- Gangguan bipolar I berhubungan kuat dengan komponen genetik, riwayat

keluarga juga penting

- Sekitar 10-15% pasien dengan gangguan bipolar I akhirnya melakukan bunuh

diri

- Gangguan bipolar I bersifat rekuren. Lebih dari 90% pasien dengan episode

tunggal akan mengalami episode tambahan

- Dari 50-60% episode manik terjadi sebelum atau sesudah episode depresif

mayor

- Interval antara episode manik cenderung menurun dengan bertambahnya usia

- Prevalensi di komunitas yaitu 0,4-1,6%

2. Gangguan Bipolar II

Merupakan satu atau lebih episode depresif mayor dengan sedikitnya satu episode

hipomanik.

a. Episode hipomanik disebabkan obat-obatan maupun diagnosis medis tidak dihitung

sebagai diagnosi

b. Gejala klinis gangguan bipolar II :

Christian Melka (2011-061-011)Lidia Kellyani Dewi (2011-061-013)

Winda Wijaya (2011-061-016)

- Sekitar 10-15% pasien dengan gangguan bipolar II akhirnya melakukan bunuh

diri

- Risiko bunuh diri lebih tinggi pada gangguan bipolar II dibandingkan gangguan

bipolar I

- Lebih sering pada wanita dibandingkan pria

- Risiko rekurensi meningkat pada periode postpartum

- Dari 60-70% episode manik terjadi sebelum atau sesudah episode depresif

mayor

- Dari 5-15% pasien bipolar II memiliki episode mood multipel pada tahun

tertentu. Gejala ini didefinisikan sebagai rapid cycling

- Komponen genetik kuat

- Prevalensi seumur hidup gangguan bipolar II yaitu 0,5%

- Dengan episode hipomanik ringan, riwayat klinis dapat menunjukkan depresi

unipolar rekuren

3. Cyclothimia

Pada pasien yang mengalami mood swings yang tidak terlalu parah seperti pada

gangguan bipolar.

4. Rapid cycling

Pada pasien yang mengalami frekuensi tinggi dan rendah bergantian (sedikitnya 4 kali

dalam setahun)

a. Sekitar 10% pasien dengan gangguan bipolar mengalami rapid cycling

b. Rapid cycling lebih sering dialami wanita dibandingkan pria

1.2. Manik, Hipomanik, Campuran, Cyclothymic, dan Episode Rapid Cycling

* DEFINISI

1. Episode Manik

d. Episode manik adalah abnormalitas periode dan meningkatnya mood, atau mood

irritable selama sedikitnya 1 minggu (atau berbagai durasi jika cukup berat dan

perlu dibawa ke rumah sakit)

e. Selama periode gangguan mood, sedikitnya terdapat 3 dari gejala yang menetap

(atau 4 jika mood hanya irritable) :



- Harga diri yang meningkat atau grandiosity (kebesaran)

- Berkurangnya kebutuhan tidur

- Lebih talkative (suka berbicara) atau menekankan pembicaraan

- Flight of ideas

- Distractibility

- Agitasi fisik (atau meningkatnya pekerjaan, sosial, dan aktivitas sosial)

- Tilikan tentang aktivitas buruk, misal : membeli kesenangan

f. Gangguan mood harus cukup signifikan sehingga mengganggu pekerjaan dan

aktivitas sosial.

g. Pasien bipolar dapat mengalami delusi maupun halusinasi selama periode

gangguan mood, tetapi tidak pada waktu yang lain.

2. Episode Hipomanik

a. Episode hipomanik merupaka abnormalitas periode dan meningkatnya mood

secara persisten dan mood yang irritable selama sedikitnya 4 hari.

b. Selama periode gangguan mood, sedikitnya terdapat 3 dari gejala yang menetap

(atau 4 jika mood hanya irritable) :

- Harga diri yang meningkat atau grandiosity (kebesaran)

- Berkurangnya kebutuhan tidur

- Lebih talkative (suka berbicara) atau menekankan pembicaraan

- Flight of ideas

- Distractibility

- Agitasi fisik (atau meningkatnya pekerjaan, sosial, dan aktivitas sosial)

- Tilikan tentang aktivitas buruk, misal : membeli kesenangan

c. Gangguan mood tidak cukup parah sampai mengganggu pekerjaan dan aktivitas

sosial, serta tidak cukup serius sampai perlu dirawat, dan tidak ada gejala psikotik.

d. Tidak disebabkan obat-obatan maupun kelainan medis.

3. Episode campuran

Kriterianya yaitu terdapat episode manik dan episode mayor depresif dalam periode 1

minggu.



4. Gangguan cyclothimic

Sedikitnya dalam 2 tahun terdapat berbagai periode hipomanik dan periode gejala

depresif yang tidak memenuhi kriteria depresif mayor.

5. Episode rapid cycling

Setidaknya terdapat 4 episode gangguan mood dalam periode 12 bulan yang

memenuhi kriteria episode depresif mayor, manik, campuran, maupun hipomanik.

* DIAGNOSIS BANDING GEJALA MANIK

1. Gangguan psikotik

Gangguan manik akut terlihat sulit dibedakan dengan skizofrenia maupun gangguan

psikotik. Kedua gangguan tersebut dapat memberikan gejala agitasi, paranoid,

irritable, atau gejala psikotik. Gangguan tersebut dapat dibedakan dengan :

a. Tidak ada gejala mood yang menonjol pada gangguan psikotik

b. Riwayat keluarga

c. Riwayat sebelumnya (gangguan manik-depresi bersifat episodik, dengan fungsi

yang lebih tinggi antara episode dan tidak adanya psikosis di antara episode

tersebut)

2. Epilepsi lobus temporal yang bermanifestasi episode gangguan mood

a. Banyak obat digunakan untuk mengobati kejang parsial kompleks (seperti

carbamazepine, lamotrigine, valproate) juga digunakan untuk gangguan bipolar

b. Pasien dengan gangguan mood episodik dan memiliki faktor risiko kejang parsial

kompleks harus menjalani pemeriksaan elektroensefalogram (EEG), khusunya

pada gejala yang atipikal. Berikut ini merupakan faktor risiko epilepsi lobus

temporal :

- Riwayat keluarga dengan epilepsi

- Riwayat trauma kepala

- Kejang demam pada masa kanak-kanak

- Adanya tipe lain kejang

- Adanya kanker yang mungkin bermetastasis ke otak

- Infeksi susunan saraf pusat

- Faktor risiko infeksi HIV



3. Penyalahgunaan stimulan

Dapat menyebabkan periode manik diikuti depresi berat saat withdrawal.

4. Penyalahgunaan alkohol atau sedativa

Dapat menyebabkan depresi pada fase sedativa dan mania pada delirium withdrawal.

Pada orang yang mencoba untuk mengobati sendiri gangguan moodnya dapat

berakibat penyalahgunaan alkohol maupun substansi lainnya. Hal tersebut dapat

membingungkan penegakan diagnosis.

5. Attention Deficit Hiperactivity Disorder (ADHD)

ADHD pada remaja dapat memiliki gejala kegelisahan dan distractibility, tetapi tidak

ada komponen mood manik.

6. Gangguan psikotik singkat

Dapat terlihat sebagai episode manik, tetapi waktunya singkat, dapat berhubungan

dengan suatu stressor, biasanya tidak memiliki komponen peningkatan mood, dan

jarang bersifat rekuren.

7. Gangguan manik disebabkan kondisi medis umum

Dapat disebakan oleh :

a. Lesi di lobus frontal, limbik, maupun lobus temporal, yang paling sering adalah

lesi pada sisi kanan

b. Kondisi endokrin maupun metabolik (seperti kekurangan vitamin B12, hipotiroid

dan hipertiroid, hipoparatiroid dan hiperparatiroid)

c. Infeksi virus atau infeksi lainnya (seperti HIV, hepatitis, mononucleosis)

d. Medikasi :

- Levodopa

- Antidepresan

- Kortikosteroid

- Dekongestan dengan phenylephrine

- Simpatomimetik atau bronkodilator

- Theophylline atau albuterol

- Interferon



8. Onset pertama mania setelah umur 40 tahun

Kemungkinan berhubungan dengan faktor medis umum seperti stroke maupun lesi di

sususan saraf pusat lainnya.

* GAMBARAN TERAPI

1. Gambaran umum manik akut

Terapi farmakologi pada manik akut terdapat pada tabel di bawah ini.

Tabel 1. Antipsikotik Atipikal untuk Manik Akut

Medikasi Dosis awal(mg/hari)

Dosis target(mg/hari)

Dosis Akhir(mg/hari)

Ketersediaan IM

Aripiprazole (Abilify)

15 15-30 30 -

Olanzapine (Zyprexa)

15 10-30 25 Dosis ekuivalen

Quetiapine (Seroquel)

150 300-800 700 -

Risperidone (Risperdal)

2,5 2,5-6 7 -

Ziprasidone (Geodon)

80 80-180 160 IM ekuivalen setengah dosis oral

Tabel 2. Medikasi Lain untuk Manik Akut

Agen Rapid Loading Guideline

Titrasi Inisiasi Nonrapid

Dosis target(mg/hari)

Level Terapeutik

Carrbamazepine 400-8000 mg/hari dibagi 3 atau 4 dosis

400-1200 4-12 µg/ml

Divalproex (Depakote)

20-30 mg/kg dibagi 2 atau 3 dosis

15-20 mg/hari dibagi 2 atau 3 dosis

1000-2000 50-125 µg/ml

Lithium 300 mg tid 300-1800 0,7-1,2 mEq/LOxcarbazepine 150 mg qd,

kemudian ditingkatkan 150 mg qod

1200-1600 10-35 µg/ml

a. Pendekatan terbaik manik akut adalah sebagai behavioral emergencyChristian Melka (2011-061-011)

Lidia Kellyani Dewi (2011-061-013) Winda Wijaya (2011-061-016)

b. American Psychiatric Association (APA) dan guideline konsensus ahli

merekomendasikan terapi farmakologi lini pertama dengan mood stabilizer seperti

Lithium atau Divalporex saja maupun dengan antipsikotik.

c. Divalporex dan Lithium dirujuk sebagai mood stabilizer lini pertama untuk manik

akut. Carbamazepine merupakan alternatif lini kedua.

d. Untuk manik dengan gambaran psikotik, rekomendasi terapinya adalah mood

stabilizer ditambah antipsikotik atau antipsikotik saja.

e. Disarankan menggunakan terapi antipsikotik sebagai terapi lini pertama untuk

manik (terapi tunggal atau kombinasi) termasuk olanzapine, risperidone, dan

quetiapine. Pilihan lini kedua termasuk aripiprazole dan ziprasidone.

f. Divalproex dapat diberikan secara oral (20 mg/kg dibagi dalam 2 atau 3 dosis).

g. Tambahan penggunaan sedativa benzodiazepine seperti clonazepam 1-2 mg prn

dapat membantu mengontrol agitasi akut

h. Oxcarbazepine dapat diterima sebagai alternatif terapi lini kedua mood stabilizer.

i. Untuk episode campuran, valproat mungkin lebih baik daripada lithium.

j. Jika mungkin pemberian antidepresan harus dikurangi dan dihentikan.

k. Untuk episode breakthrough selain terapi maintenance, terapi inisiasi juga harus

difokuskan pada dosis optimal terapi.

l. Terapi Elektrokonvulsif (ECT) digunakan pada situasi yang jarang untuk

mengontrol episode manik yang berat dimana terapi lain resisten atau mengontrol

pasien yang bunuh diri, hamil, maupun memiliki kondisi media kompleks.

2. Gambaran umum depresi bipolar

a. Depresi bipolar secara umum respon terhadap trisiklik, Selective Serotonine

Reuptake Inhibitor (SSRI), Monoamine Oxidase Inhibitor (MAOI), bupropion, dan

antidepresan lain yang efektif sebagai terapi unipolar.

b. Fokus mengenai kemungkinan yang menyebabkan cycling atau perubahan menjadi

mania atau episode campuran seringkali membatasi penggunaan antidepresan

konvensional sebagai terapi depresi bipolar.

c. Dikarenakan fokus pada cycling, monoterapi antidepresan tidak direkomendasikan

sebagai terapi depresi bipolar I. Alternatif untuk pasien dengan penyakit yang berat

adalah inisiasi stimultan sebuah antidepresan dan lithium atau valproat dengan

monitor klinis yang ketat.



d. APA dan guideline konsensus ahli merekomendasikan lithium atau lamotrigine

sebagai terapi lini pertama. Alternatif lain yaitu lithium ditambag lamotrigine atau

lithium dan divalproex ditambah antidepresan.

e. Untuk episode akut depresif yang tidak respon dengan dosis optimal dari terapi lini

pertama, disarankan menambah alternatif terapi lini pertama (lithium atau

lamotrigine) atau antidepresan yang lebih baru (SSRI, bupropion, venlafaxine) atau

MAOI.

f. Kombinasi terapi dengan antipsikotik atipikal direkomendasikan untuk episode

depresif dengan gejala psikotik.

g. ECT digunakan untuk episode yang berat maupun refrakter, tindakan bunuh diri

yang mengancam nyawa, atau ketika muncul psikosi, dan untuk depresi berat

ketika hamil.

h. Guideline konsensus mendukung penggunaan psikoterapi tambahan (interpersonal,

cognitive behavior, atau family-focused) dalam kombinasi dengan medikasi lini

pertama untuk depresi bipolar nonpsikotik.

i. Strategi terapi novel diteliti untuk terapi depresi bipolar termasuk antipsikotik

atipikal (olanzapine dan quetiapine) maupun kombinasi dengan antidepresan.

3. Gambaran umum untuk terapi maintenance gangguan bipolar

a. Jika diikuti episode akut, pasien bipolar memiliki risiko tinggi mengalami relapse

dalam 6 bulan.

b. Terapi maintenance jangka panjang untuk mencegah episode rekurensi mood.

c. Guideline APA menyebutkan bukti empiris terbaik mendukung penggunaan

lithium atau valproate untuk terapi maintenance, dengan alternatif lain yaitu

lamotrigine, carbamazepine, dan oxcarbazepine.

d. Agen lini pertama untuk mengurangi rekurensi episode depresif yaitu lithium dan

lamotrigine.

e. Agen lini pertama untuk mengurangi rekurensi episode manik yaitu lithium,

divalproex, olanzapine, dan clozapine. Pilihan lini kedua yaitu aripipazole,

ziprasidone, quetiapine, carbamazepine, dan risperidone.

f. Pengobatan yang mengatasi episode akut seringkali dilanjutkan dengan fase

maintenance.



g. Perlunya antidepresan secara terus-menerus atau medikasi antipsikotik harus

dievaluasi pada fase maintenance jika memperberat risiko terapi seperti derajat

keparahan dan frekuensi gejala.

h. Psikoterapi atau intervensi psikososial (misalnya kelompok pendukung/support

group) fokus terhadap penanganan penyakit dan kesulitan interpersonal sering

bermanfaat pada fase maintenance.

1.3. Lithium

1. Indikasi

a. Lithium digunakan sebagai pengobatan lini pertama untuk manik akut,

mengurangi rekurensi depresi dan manik, dan untuk depresi bipolar akut.

b. Penggunaan lithium memiliki tingkat efektifitas 60-80% pada pasien dengan

gangguan bipolar klasik, namun kurang efektif pada pasien dengan gangguan

bipolar campuran atau ‘rapid cycling’.

c. Lithium dapat mengobati manik akut, namun pemberian dosis tinggi dapat

mengakibatkan keracunan sehingga perlu diberikan obat-obatan neuoleptik,

benzodiazepam atau keduanya.

Berdasarkan APA guidlines, monoterapi dengan lithium merupakan pengobatan lini

pertama untuk depresi bipolar akut dan pengobatan untuk gangguan bipolar.

2. Farmakologi

a. Lithium terikat oleh protein secara minimal.

b. Lithium diekskresikan oleh ginjal dan memiliki waktu paruh 24 jam.

1) Pemeriksaan fungsi ginjal perlu dilakukan sebelum memulai terapi dengan

lithium.

2) Ekskresi lithium dipengaruhi oleh osmosis dan bergantung pada fungsi

ginjal. Keracunan lithium dapat terjadi pada berkurangnya asupan garam,

diare, muntah, dehidrasi, dan pada penggunaan diuretik.

3. Interaksi obat



Obat yang mempengaruhi kadar lithium dalam tubuh

Obat yang meningkatkan kadar lithium dalam tubuh :

ACE inhibitors

Enalapril

Erythromycin

Indomethacin dan NSAIDs

Metronidazole

Potassium-sparing diuretics

Sporonolactone

Thiazide diuretucs

Tetracycline

Triamterene

Obat yang mengurangi kadar lithium dalam tubuh :

Acetazolamide

Aminophylline

Osmotics diuretics

Theophylline

Peningkatan keracunan pengobatan bila diberikan bersamaan dengan

lithium:

Calcium channel blockers

Clozapine

Digoxin

Electroconvulsive therapy

Haloperidol

α-Methyldopa

Serotoninergic antidepressants

Succinylcholine

4. Penggunaan klinis

a. Formulasi

1) Lithium tersedia dalam berbagai sediaan (lithium karbonant dalam kapsul

dan tablet, lithium sitrat, dan bentuk slow-release).



2) Bentuk sustained-release (Lithobid dan Eskalith CR) dapat meningkatkan

kepatuhan (dengan pemberian dosis sekali atau dua kali sehari) dan

meminimalkan fluktuasi dalam plasma.

b. Pengawasan laboratorium

1) Penilaian dasar.

a) Riwayat medis, pemeriksaan fungsi ginjal (Ureum dan

kreatinin) dan pemeriksaan fungsi tiroid (TFT).

b) Bila pasien wanita pada masa subur harus dilakukan tes

kehamilan.

c) Pasien berusia >40 tahun atau memiliki riwayat penyakit

jantung, harus dilakukan pemeriksaan EKG/ elektrokardiografi.

2) Enam bulan pertama dalam terapi, pemeriksaan fungsi ginjal dilakukan

tiap 2-3 bulan, TFT 1 atau 2 kali.

3) Setelah 6 bulan terapi, pemeriksaan fungsi ginjal dan TFT tiap 6-12 bulan.

c. Dosis

1) Dimulai dari pembagian dosis (contohnya 300mg lithium karbonat).

Kadar lithium stabil dalam 4-5 hari.

2) Kadar lithium harus didapatkan pada pagi hari (sekitar 12 jam setelah

dosis malam) sebelum dosis pagi.

3) Target perkiraan dosis adalah 15mg/kg, dengan target kadar tipikal 0,7-1,2

mEq/L.

4) Dosis oral disesuaikan dengan kadar pertama.

a) Proses ini dapat diulang sampai kadar terapeutik tercapai.

b) Setelah kadar terapeutik tercapai, dapat diperiksa 1 bulan

kemudian, lalu diperiksa tiap 3-6 bulan.Setelah stabil,kadar

obat dalam plasma tetap,kecuali ada interaksi obat atau

perubahan fungsi ginjal atau garam.

5) Pada pasien manik dengan respon tidak maksimal, kadar lithium perlu

dinaikan hingga 1,2-1,4 mEq/L. Respon lithium pada manik akut dapat

dilihat minimal setelah 7 hari bahkan dapat mencapai 2-3 minggu.

6) Pasien lansia perlu dimonitor terutama berhubungan penyakit komorbid,

kadar neurotoksik dan penggunaan medikasi lain. Namun, respon dan

kadar terapeutik mirip dengan pasien remaja.



5. Efek samping

1) Tremor halus (biasanya berhubungan dengan dosis lithium) cukup sering

terjadi, sekitar 4-65%.

a) Dapat berhubungan dengan β-blocker (contohnya propanolol

10-20 mg 4 kali sehari).

b) Tremor yang lebih parah menunjukkan gejala keracunan.

2) Diabetes insipidus nefrogenik yang menyebabkan poliuri dan polidipsi.

a) Akibat ginjal yang tidak merespon terhadap hormon antidiuretk

(ADH).

b) Timbul pada 10% pasien yang menjalani terapi lithium jangka

panjang.

c) Kemungkinan dapat diatasi dengan amiloride (10-20 mg/hari)

atau dapat juga menggunakan thiazide diuretics.

3) Hipotiroid dapat terjadi pada 3-14% pasien.

a) Lebih sering terjadi pada wanita dan yang berusia >50 tahun.

b) Pengawasan batas bawah dan TFT rutin penting untuk

penanganan klinis.

4) Penambahan berat badan dapat terjadi akibat meningkatnya rasa haus dan

konsumsi makanan berkalori.

5) Gejala gastrointestinal cukup sering terjadi. Pada kadar toksik, dapat

mangakibatkan mual, muntah dan diare. Efek samping gastrointestinal

dapat dikurangi dengan mengkonsumsi lithium bersamaan dengan

makanan atau dengan menggunakan sediaan slow-release.

6) Pengaruh pada jantung termasuk sinus bradikardi, disfungsi nodus sinus,

perubahan T-wave tidak menetap, dan pada kasus langka dapat terjadi

blok atrioventrikular.

a) Penyakit jantung tidak menghalangi penggunaan lithium

sebagai indikasi klinis.

b) EKG dan pengawasan dosis perlu dilakukan pada pasien yang

berusia >50 tahun atau memiliki riwayat penyakit jantung.

7) Leukositosis tanpa geser ke kiri.

8) Teratogenik.



a) Lithium digunakan sebagai pengobatan lini pertama untuk

ganguan bipolar pada masa kehamilan.

b) Sama seperti setiap pengobatan, keuntungan dan kerugian

dalam penggunaan lithium perlu dipertimbangkan secara hati-

hati pada saat kehamilan dan masa menyusui.

c) Data terbaru menunjukkan, penggunaan lithium dalam

kehamilan tidak lebih seberbahaya yang diperkirakan pada

tahun 1970-an.

d) Resiko kelainan Ebstein’s (merupakan kelainan malformasi

jantung yang dapat diobati dengan operasi) pada penggunaan

lithium saat trimester pertama kehamilan diperkirakan

mencapai 0,05-0,1%. Resiko ini 10-20 kali lebih besar

dibandingkan populasi umum.

e) Divalproex meningkatkan prevalensi hingga 5% untuk

kecacatan neural tube atau kelainan neurologis lain.

1.4. Asam Valproat

1. Indikasi

a. Telah disetujui FDA (Food and Drug Administration) sebagi pengobatan

untuk manik akut yang berhubungan dengan gangguan bipolar. Dapat

diberikan secara oral.

b. Pengobatan lini pertama untuk manik akut dan untuk mengurangi rekurensi

dari mania.

c. Penggunaan asam valproat dapat lebih efektif dibandingkan ltium untuk manik

campuran dan gangguan bipolar rapid cycling. Lebih unggul dari lithium bila

digunakan pada pasien yang tidak responsif terhadap lithium, mania subtipe

irritable, dan jumlah episode yang sering.

2. Farmakologi

a. Sangat terikat dengan protein.

1) Efek toksik dapat timbul bila obat menggantikan binding sites karena

obat yang tidak terikat melewati sawar darah otak (blood brain barier).

2) Aspirin (juga sangat terikat dengan protein) dapat meningkatkan kadar

valproat total dan valproat bebas.



b. Semua preparat oral dapat diserap dengan cepat. Puncak konsentrasi serum

bervariasi tergantung preparatnya dan timbul antara 2 dan 8 jam.

c. Waktu paruh obat sekitar 12-16 jam.

d. Asam valproat terutama dimetabolisme di hati dengan glucuronidation dan

jalur mitokondria.

3. Interaksi obat

a. Inhibisi oksidasi obat (tidak menginduksi enzim mikrosomal hepatik) dan

meningkatkan konsentrasi dalam serum pada obat :

1) Fenobarbital

2) Fenitoin

3) Antidepresan trisiklik

b. Metabolisme valproat disebabkan oleh :

1) Karbamazepin

2) Fenobarbital

3) Fenitoin

4) Primidone

c. Pengawasan kadar obat yang terikat dengan protein. Pasien dapat

menunjukkan gejala keracunan bahkan pada kadar terapeutik.

d. Ikatan protein dapat ditingkatkan dengan diet rendah lemak dan menurun pada

diet tinggi lemak.

e. Pemakaian bersamaan dengan obat lain yang diekskresi oleh konjungasi

glucuronide (seperti lamotrigine) mengingkatkan kadat valproat. Penggunaan

lamotrigine dimulai dari dosis rendah (biasanya 25 mg sekali sehari) dan

ditingkatkan dengan hati-hati.

4. Penggunaan klinis

a. Formulasi.

1) Di US tersedia 5 macam preparat oral (termasuk capsul serbuk),

preparat sodium valproat intravena, dan bentuk supositori untuk

penggunaan per rektal.

2) Divalproex berbentuk extended-release (ER) digunakan hanya sekal

sehari dan dapat mengurangi efek samping obat.

b. Pengawasan laboratorium. Evaluasi medis sebelum pengobatan meliputi :

1) Pemeriksaan darah lengkap termasuk trombosit.



2) Tes fungsi hati. Keracunan pada hati dapat terjadi pada anak-anak

berumur <10 tahun yang menggunakan beberapa jenis obat anti-

epileptik.

c. Dosis.

1) Biasanya dosis dimulai dari 15-20mg/kg dan dibagi menjadi 2-3 dosis

sehari.

2) Pada kebanyakan pasien rawat jalan, dosis dimulai dari 250mg 3 kali

sehari.

3) Pemberian dosis oral pada pasien rawat inap dapat menggunakan dosis

20-30mg/kg dibagi menjadi 2 atau 3 dosis.

4) Pemantauan kadar plasma setelah 2-4 hari dan meningkatkan dosis oral

untuk mencapai target kadar plasma 45-125μg/mL. Kadar serum yang

tinggi (>100 μg/mL) berhubungan dengan efek berkebalikan tanpa

respon klinis yang lebih baik.

5) Batas kadar terapeutik lebih luas, sehingga tidak memerlukan

pengawasan yang ketat seperti pada penggunaan lithium. Pengukuran

kadar plasma tiap 3-6 bulan cukup adekuat kecuali bila ada perubahan

dalam efek atau status kllinis.

d. Kontraindikasi dalam menggunakan asam valproat.

1) Disfungsi hepar.

2) Blood dyscrasia.

5. Efek samping

a. Umumnya dapat ditoleransi dengan baik.

b. Mual, muntah, dan iritasi gastrointestinal biasanya dipengaruhi jumlah dosis

yang diberikan dan dapat dikurangi atau diminimalkan dengan menggunakan

bentuk enteric-coated (divalproex sodium/Depakote).

c. Tremor dan sedasi adalah efek samping neurologis yang paling sering (dapat

berkurang seiring dengan waktu).

d. Reaksi hepatik.

1) Tidak membahayakan dan tidak menetap, peningkatan tes fungsi hati

terjadi pada 40% pasien.

a) Pengobatan harus dihentikan bila tes fungsi hati meningkat 2x

dari nilai normal.



b) Tes fungsi hati perlu dipantau secra rutin (setiap 2-3 minggu

untuk 2-3 bulan pertama, dan kemudian dilakukan tiap 6

bulan).

2) Bentuk yang lebih membahayakan dari reaksi hepatik jarang terjadi.

Pasien akan mengalami simptom seperti pembesaran abdomen,

jaundice, mual, muntah, atau edema.

3) Kadar serum amonia dapat meningkat, tetapi pemantauan spesifik

tidak diperlukan bila tidak ditemukan gejala klinis pada

hiperamonemia (perubahan status mental, perlambatan fungsi kognitif,

kebingungan, stupor, kelelahan, lesu, somnolen, koma).

e. Peningkatan napsu makan dan berat badan (kemungkinan tergantung dengan

dosis).

f. Alopesia (kemungkinan hanya sementara, pemberian suplemen zink dan

selenium dapat membantu).

g. Sindrom polikistik ovari dapat timbul pada 10% wanita dengan gangguan

bipolar yang menggunakan valproat.

h. Trombositopenia.

1) Tergantung dosis.

2) Jumlah trombosit diatas 150.000/mm3 jarang berhubungan dengan

pendarahan.

3) Pasien perlu diingatkan untuk memberitahukan bila mudah terjadi

lebam.

i. Pankreatitis (jarang terjadi).

j. Teratogenik.

1) Pada penggunaan asam valproat saat masa kehamilan, dilaporkan 1-5%

mengalami kecacatan neural tube.

2) Pemberian multivitamin dan asam folat dapat mengurangi efek

teratogenik.

k. Leukopenia ringan dan asimptomatik, biasanya reversibel dengan

pengurangan dosis valproat atau berhenti menggunakan valproat.



1.5. Carbamazepine

1. Indikasi

a. Walaupun Carbamazepin sudah disetujui penggunaanya oleh “ FDA “ hanya

sebagai salah satu obat pilihan terapi untuk kejang dan neuralgia trigeminal,

tetapi beberapa substansial dan penelitian dengna metode clinical trial

membuktikan bahwa carbamazepin mempunyai efek terapi pada mania akut.

b. Ada juga beberapa penilitian dan bukti yang mendukung penggunaan

Carbamazepine sebagai prphylaxis pada episode gangguan bipolar

c. Beberapa penelitian dengan studi kontrol menyimpulan adanya efek

antidepresi akut

d. Carbamazepin bisa digunakan untun menstabilisasi episode sikap aggresiv

e. Caratrol, “ sustained releasi “ formulasi carbamazepi, belum ada penelitian

yang adekuat untuk memastikan penggunaanya sebagai terapi pada gangguan

bipolar

f. Walaupun carbamazepin secara luas diketahui mempunyai beberapa masalah

karena efek sampingnya terutama ketika berinteraksi dengan penggunaan

obat lain. Guideline APA tetap memasukan Carbamazepin sebaga terapi

alternativ pada gangguan bipolar

2. Farmakologi

a. Kemampuan mengikat protein pada Carbamazepin 75%

1) Hanya yang tidak terikat bisa melewati Blood brain Barrier

2) Secara medis pasien yang sakit disertai dengan albumin rendah akan

lebih beresiko

3) Level Plasma harus diperhatikan untuk mengetahui berapa yang terikat

dan tidak terikat

b. Metabolisme Extensiv

1) Umumnya melewati sistem P450 untuk mengaktivasi metabolisme

carbamazepin-10,-11-epoxide melalui CYP450 3A3/4 (sebagian kecil

melewati P450 2C8 dan hidrolaksi aromatic oleh P450 1A2)

2) Autoinduksi (diperkirakan 2 sampai 4 minggu ketika terapi dimulai

melalui jalur P450 3A3/4) mengurangi masa aktif setengah dari 24 jam

sampai 8 jam



3. Interkasi obat (carbamazepine menginduksi enzim di sistem P450 terutama

3A3 dan 3A4)

a. Carbamazepin dikenal secara umum sebagai induksi pada enzim metabolik

(sistem P450) mengurani konsetrasi serumnya sendiri pada terapi dan

pengobatan lain

b. Metabolisme Carbamazepin dapat diinhibisi dengan enzim P450 yang lain,

menghasilkan peningkatan serum carmazepin dan kemungkinan toxixitas.

Diperhatikan juga efek dengan sistem lain terutama CYP 3A3/4A

c. Metabolisme aktif (pada -10,-11episode) bisa diinhibisi dengan obat

golongan asam valporic, menghasilkan peningkatan konsentrasi serum

metabolisme ( tanpa peningkatan yang berarti pada carbamazepine)

menghasilkan intoksikasi. Asam valporik dapat menginduksi peningkatan

carbamazepin bebas.

4. Penggunaan Klinis

a. Formulasi dan dosis

1) Carbamazepin tersedia dalam bentuk sirupm tabletm dan “ sustained

release formulations”

2) Dapat juga tersedia dalam formulasi generik, ada beberapa perbedaan

yang ditemukan dalam penelitian antara bioavailbilitas penggunaan obat

dengan formulasi generik

3) Carbamazepin umumnya dimulai dengan dosis 400 sampai 800mg/hari

dan ditingkatkan 200mg per 2 sampai 4 hari tergantung pada efektifitas

klinis. Dosis yang umum digunakan adalah 800-1600mg/hari dibagi

dalam 3 atau 4 dosis.

4) “ Typical blood levels are 4-12 ug/mL

a. Pada terapi pertama kadar harus berkurang sekitar 4 hari setelah

pemberian pertama

b. Efektifitas penggunaap pada terapi kejang atau gangguan miid tidak

teralu berelasi dengan kadar pada perederan darah.

5) Strategi loading dosis dan titrasi yang berulang pada dosis carbamazepin

sangat dibatasi karena adanya peningkatan efek samping seperti

neurotoxisitas dan gangguan gastrointestinal



6) Tidak adanya respon obat pada pemberian klinis terhadap pasien mania

dalam rentang waktu 7-10 jam mengindikasikan pemberian terapi lain.

7) Lab : CBC, Fungsi Hepar (LFTs), Periodic LFTs, CBC dan konsentrasi

obat dalam darah

5. Efek samping

a. Kontraindikasi relatif penggunaan carbamazepine

1) Aritmia jantung

2) Gangguann renal atau hepar yang relatif

3) Blood dyscrasia

b. Efek samping yang umum terjadi , bedasarkan dosis yang diberikan dan

dapat diminimalisir dengan titrasi yang tepat.

1) Sedasi

2) Nausea

3) Tremor

4) Ataxia

5) Penglihatan ganda

c. Efek antidiuretik yang terjadi secara langsung pada tubulus renal bisa

menyebabkan hiponatremia, keracunan cairan atau kejang

d. Leukopenia, terjadi pada 10% pemakaian carbamazepin dan 3% menetap.

Umumnya jinak

e. Anemia aplastik ( 1 : 10.000-100.000 )

1) Gejala yang dilaporkan umumnya berupa demam, kulit kemerahan,

perdarahan spontan, sariawan.

2) Dilakukan penghentian pemberian carbamazepin apabila sel darah putih

kurang dari 3000/mm3 atau neutrofil absolut kurang dari 1000/mm3 .

3) Tidak diperlukan perhitungan darah rutin

4) Kondisi yang ekstrim umumnya disebabkan karena penggunaan

carbamazepine yang dikombinasikan dengan obat lain yang meneka

produksi sel darah putih, seperti clozapine

f. Hepatitis ( jarang terjadi )

1) Sekitar 5% pasien akan menunjukan peningkatan alanine

aminotransferase (ALT) dan aspartate amino transferase (AST) yang



tidak terlalu signifikan. Tidak diperlukan penghentian pengobatan

terkecuali elevasi sudah 2 atau 3 kali dari normal

2) Hepatotoxic umumnya terjadi 1 dari 10.000 orang

3) Tidak perlukan pengawasan rutin. Pasien hanya perlu melapor apabila

ada gejala seperti anorexia, nausea, vomiting dan nyeri pada daerah

abdomen

4) Apabila ada penyakit liver sebelumnya maka dapat dijadikan

kontraindikasi relatif

g. Rash terjadi pada 10-15% pasien umumnya pasien dengan sindroma Stevens-

Johnson. Penghentian pemberian carbamazepin harus dilakukan apabila rash

yang terjadi lebih dari sekedar “simple macular rash”

h. Konduksi jantung bisa didapatkan semakin lambat. Pemeriksaan ECG bisa

dilakukan untuk menemukan preexisting atrioventricular delay, yang mana

merupakan kontraindikasi pemberian carbamazepine

i. Teratogenesitas

1) 3% resiko pada spina bifida. Bisa dikurangi dengan pemberian suplemen

folat

2) Umumnya bersangkutan dengan berat lahir rendan, dan abnormalitas

craniofacial

3) Beberapa pasien (jarang) dengan gangguan yang berat, perbandingan

manfaat pemberian carbamazepin dengan resiko perlu diperhitungkan

4) Carbamazepine bisa tercampur pada produksi asi sehingga pemberian air

susu ibu tidak diberbolehkan

j. Trombositopenia, apabila tidak sampai dibawah 100.000/mm3 penghentian

pengobatan tidak diperlukan

k. Penambahan berat badan jarang terjadi dibandingkan dengan pemberian

lithium atau asam valproat

l. Thyroid

1) Dapat menurunkan serum thyroxine (T4), triiodothyronine jarang terjadi

2) Hipotiroid jarang ditemukan



1.6. Oxcarbazepine

1. Indikasi

a. Oxcarbazepine (keto-derivat dari carbamazepine), mempunyai efektifitas

pada terapi pasien mania akut dengan efek samping yang lebih minimal

dibandingkan carbamazepine walaupun masih sedikit pennilitian yang

dilakukan untuk obat ini

b. Sama seperti carbamazepine, oxcarbazepine hanya diindikasikan untuk terapi

kejang sesuai FDA.

2. Farmakologi

a. Oxcarbazepine 60% berikatan dengan protein

b. Metabolismenya termasuk kompleks hampir mirip dengan carbamazepine

1) Tidak seperti carbamazepine, oxcarbazepine tidak menginisiasi sendiri

metabolismenya

2) Menyebabkan berkurangnya heteroinduksi dibandingkan carbamazepine

3. Interaksi obat

a. Lebih sedikit mudah untuk memberikan obat lain dibandingkan dengan

carbamazepin karena kondisi heteroinduksi

b. Inducer yang umum adalah P450 3A3/4 dan mungkin mengurangi

konsentrasi serum dari pengobatan lain.

c. Metabolisme tidak diinhibisi oleh asam valproat oleh karena itu

coadministrasi tidak menyebabkan pembentukan racun

4. Penggunaan klinis, formulasi dan dosis

a. Tersedia dalam bentuk tablet dan suspensi.

b. Dosis umumnya dimulai dengan 150mg/hari dan meningkat setiap hari

sebesar 150mg/hari. Dosis umum yang biasa digunakan adalah 1200mg/hari

– 1600mg/hari, diberikan 2-3 kali per hari.

c. Pada pasien yang sudah pernah atau sebelumnya diterapi dengan

carbamazepin, dosis yang equivalen diberikan umumnya 1,2 -1,5 kali dosis

pemberian carbamazepin.

d. Konsentrasi serum pada pasien epilepsi bervariasi antara 10 sampai

35ug/mL. Untuk gangguan bipolar diperlukan titrasi dosis sesuai dengan

respon klinis



5. Efek samping.

a. Umumnya lebih ditoleransi dibandingkan carbamazepine

b. Efek samping umumnya berkaitan dengan Sistem saraf pusat.

1) Menggigil

2) Sedasi

3) Mudah lelah

c. Rash kemerahan

d. Tidak seperti carbamazepin, oxcarbazepine tidak berkaitan dengan blood

dyscrasias

e. Peningkatan tidak signifikan pada AST maupun ALT

f. Hiponatremia

1) Jarang terjadi dibandingkan carbamazepine

2) Tidak signifikan

g. Dapat mengurangi fungsi dari penggunaan kontrasepsi hormonal pada pasien

KB

h. Teratogenik

1) Belum ada penelitian yang menemukan langsung hubungan dengan

keganasan pada manusia

2) Terdapat pada ASI

1.7. Lamotrigine

1. Indikasi

a. Terapi lini pertama pada gangguan bipolar akut dengan depresi dan

pengobatan serta prevensi rekurensi depresi

b. Beberapa penelitian membuktikan manfaat dalam mencegah episode mood

pada pasien dengan gangguan bipolar yang berulang

2. Farmakologi

a. Abosorbsi umumnya oral dengan konsentrasi puncak 2 sampai 3 jam setelah

pemberian, waktu paruh 27 jam

b. Hanya mengikat 55% protein.

c. Berkompetisi dengan zat yang dimetabolisme oleh “ hepatic glucuronidation”

d. Pada pasien dengan gagal ginjal waktu paruh menjadi 2 kali lipat



3. Interaksi dengan obat lain

a. Berdasarkan metabolisme yang kompetitif di hati, maka Lamotrigine

umumnya diberikan dengan enzym inducers untuk mengurangi konsentrasinya

sebesar 40-50%

1) Carbamazepine

2) Phenytoin

3) Fenobarbital

b. Pemberian enzim inhibitor seperti asam valproat, meningkatkan waktu paruh 2

sampai 3 kali lipat.

c. Penggunaan kontrasepsi oral bisa mengurangi manfaat terapi lamotrigine

4. Dosis

a. Untuk terapi tunggal dosis yang diberikan umumnya dimulai dengan 25mg

selama 2 minggu, lalu ditingkatkan menjadi 50mg/hari selama 2 minggu

berikutnya. Target pemberian antara 50-200mg/ hari. Pemberian 2kali/hari

b. Penambahan lamotrigine pada pemberian valproat, bisa diberikan menjadi

setengah dari dosis terapi tunggal dengan target terapi 50mg/hari

c. Pada pemberian dengan enzim inducer (carbamazepine) dosis ditingkatkan

menjadi 2 kali lipat. Dimulai dengan 50mg/hari selama 2 minggu dan

ditingkatkan sampai 100mg/hari selama 2 minggu

5. Efek samping

a. Efek sampingyang terjadi biasanya dengan gejala klinis seperti pusing, nausea,

emesis, diplopia, ataxia.

b. Rash : Lamotrigine memberikan lesi rash yang lebih parah dibandingkan

carbamazepin dan oxcarbazepine, umumnya dengan sindrom Stevens-Johnson

dan toxic necrolisis epidermal.

1) Terjadi pada 10% pasien, kondisi emergensi dan berat terjadi pada 1%

pasien

2) Titrasi secara perlahan mengurangi resiko

3) Resiko rash meningkat pada terapi awal, pasien dengan kemerahan harus

menahan dosis yang sebelumnya dan dilakukan pemeriksaan lebih lanjut

4) Diberikan penjelasan kepada pasien mengenai efek sampingnya dan

memberi pengarahan untuk melaporkan rash yang terjadi



5) Apabila mengenai mukosa dan menyebar lebih luas pemberian obat segera

dihentikan

1.8. Antipsikotik Atipikal

1. Banyak jenis antipsikosis yang mempunyai indikasi untuk terapi mania akut

terutama ketika dikombinasikan dengan mood stabilizer.

2. Olanzpine mempunya indikasi untuk terapi perawatan

3. Kombinasi olanzapine-fluoxetine diindikasikan untuk terapi gangguan bipolar

akut dengan disertai depresi

1.9. Benzodiazepine

Benzodiazepine umumnya dipakai sebagai pengobatan tambahan pada mania akut,

terutama ketika obat golongan sedasi tambahan diperlukan saat titrasi obat utama.

Dosis lorazepam 1-2 mg atau clonazepam 0,5 sampai 1mg

1.10. Terapi Dimensi Nonmedis

1. Pasien harus dibantu dengan memahami kondisi medis yang mendasari

penyakitnya, menghilangkan stigma, dan kutukan terhadap diri sendiri.

2. Kumpulan pasien manik-depresi yang berfungsi sebagai sumber informasi dan

kelompok pendukung.

3. Mood hygiene

a. Mempertahankan kestabilan pola tidur

b. Menghindari bekerja maupun rekreasi berlebihan

c. Mengidentifikasi tanda bahaya pada episode dengan caregiver dan penyedia

terapi

1.11. Terapi Electroconvulsive (ECT)

1. ECT dapat dilakukan kapan pun pada penderita gangguan bipolar.

2. ECT efektif pada pasien yang memiliki gejala resisten dengan terapi lain, pasien

dengan usaha bunuh diri akut, hamil, psikotik, dan pasien dengan masalah medis

yang kompleks.

3. Lithium harus dihentikan selama ECT karena berpotensi neurotoksik, interaksi

dengan succinylcholine, dan menyebabkan aritmia cardia.



Download - Gangguan Bipolar Dan Obat

Top Related