TESIS
AKURASI DIAGNOSTIK KOMBINASI TOTAL
LYMPHOCYTE COUNT (TLC) DAN KADAR
HEMOGLOBIN UNTUK MEMPREDIKSI
IMUNODEFISIENSI BERAT PADA PENDERITA
TERINFEKSI HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS
(HIV) PRA TERAPI ANTIRETROVIRAL
NGAKAN KETUT WIRA SUASTIKA
PROGRAM PASCA SARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2013
TESIS
AKURASI DIAGNOSTIK KOMBINASI TOTAL
LYMPHOCYTE COUNT (TLC) DAN KADAR
HEMOGLOBIN UNTUK MEMPREDIKSI
IMUNODEFISIENSI BERAT PADA PENDERITA
TERINFEKSI HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS
(HIV) PRA TERAPI ANTIRETROVIRAL
NGAKAN KETUT WIRA SUASTIKA NIM. 1014048208
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCA SARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2013
DAFTAR ISI
Halaman
PRASYARAT GELAR .................................................................................. ii
LEMBAR PERSETUJUAN .......................................................................... iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI ............................................................. iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT .............................................. v
UCAPAN TERIMA KASIH ......................................................................... vi
ABSTRAK ...................................................................................................... viii
ABSTRACT .................................................................................................... ix
RINGKASAN ................................................................................................. x
DAFTAR ISI ................................................................................................... xi
DAFTAR TABEL ......................................................................................... xiv
DAFTAR GAMBAR ...................................................................................... xv
DAFTAR SINGKATAN ................................................................................ xvi
DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................. xviii
BAB I PENDAHULUAN .............................................................................. 1
1.1 Latar Belakang ............................................................................................... 1
1.2 Rumusan Masalah ................................................................................ 5
1.3 Tujuan Penelitian ................................................................................. 6
1.3.1 Tujuan Umum ...................................................................................... 6
1.3.2 Tujuan Khusus ...................................................................................... 6
1.4 Manfaat Penelitian ......................................................................................... 6
BAB II KAJIAN PUSTAKA ........................................................................ 7
2.1 Epidemiologi Kasus HIV di Dunia dan Indonesia ................................ 7
2.2 Anemia Pada Penderita Terinfeksi HIV ................................................ 7
2.2.1 Epidemiologi ........................................................................................ 7
2.2.2 Etiologi ................................................................................................. 8
2.3 Dampak Anemia Pada Penderita Terinfeksi HIV ................................ 11
2.3.1 Dampak anemia terhadap kualitas hidup ............................................. 11
2.3.2 Anemia dan survival ............................................................................ 12
2.4 Eritropoesis dan Hemoglobin ............................................................... 14
2.5 Aktivasi Imun Pada Infeksi HIV .......................................................... 17
2.6 Akivasi Imun dan Disregulasi Sitokin ................................................. 19
2.7 Abnormalitas Eritropoesis Pada Infeksi HIV .... ................................... 24
2.7.1 Pengaruh inflamasi/aktivasi imun terhadap eritropoesis ..................... 25
2.7.2 Apoptosis sel progenitor eritroid, peranan Interferon-γ ....................... 29
2.7.3 Mekanisme IFN-γ menyebabkan apoptosis sel progenitor eritroid ..... 32
2.8 Mekanisme Patogenesis Penurunan Jumlah Sel Limfosit T CD4+ ...... 36
2.8.1 Aktivasi imun dan apoptosis sel limfosit T CD4+
(activation-induced cell death/apoptosis) ............................................ 38
2.8.2 Apoptosis sel T CD4+, peranan Fas/APO-1/CD95 .............................. 41
2.9 Status Imun Pada Penderita Terinfeksi HIV ........................................ 45
2.10 Total Lymphocyte Count (TLC) Sebagai Marker Pengganti
(Surrogate Marker) Jumlah Limfosit T CD4+ Dalam Memulai
Terapi ARV Pada Daerah Dengan Sumber Daya Terbatas
(resource-limited settings) ................................................................... 47
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS ...................... 48
3.1 Kerangka Berpikir ............................................................................... 48
3.2 Konsep ................................................................................................. 49
3.3 Hipotesis ............................................................................................... 50
BAB IV METODE PENELITIAN .............................................................. 51
4.1 Rancangan Penelitian ........................................................................... 51
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian .............................................................. 51
4.3 Ruang Lingkup Penelitian .................................................................... 51
4.4 Populasi Penelitian ............................................................................... 51
4.4.1 Populasi Target ..................................................................................... 51
4.4.2 Populasi Terjangkau ............................................................................. 51
4.5 Sampel Penelitian ................................................................................. 52
4.5.1 Teknik pengambilan sampel ................................................................ 52
4.5.2 Besar sampel ........................................................................................ 52
4.6 Kriteria Inklusi dan Eksklusi ................................................................ 53
4.6.1 Kriteria Inklusi ...................................................................................... 53
4.6.2 Kriteria eksklusi .................................................................................... 53
4.7 Bahan dan Instrumen Penelitian ........................................................... 54
4.8 Alur Penelitian ..................................................................................... 55
4.9 Variabel Penelitian ............................................................................... 55
4.9.1 Identifikasi variabel .............................................................................. 55
4.9.2 Definisi operasional variabel ............................................................... 56
4.10 Analisis Data ........................................................................................ 60
BAB V HASIL PENELITIAN ..................................................................... 63
BAB VI PEMBAHASAN .............................................................................. 79
BAB VII SIMPULAN SARAN .................................................................... 98
DAFTAR PUSTAKA .................................................................................... 99
LAMPIRAN ................................................................................................... 110
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 3.1 Klasifikasi imunologis infeksi HIV menurut WHO .................. 46
Tabel 4.1 Variabel dalam uji diagnostik .................................................... 61
Tabel 5.1 Karakteristik Sampel ................................................................. 64
Tabel 5.2 Data Parameter Hematologi....................................................... 65
Tabel 5.3 Frekuensi Leukopenia, Anemia, dan Trombositopenia ............. 66
Tabel 5.4 Klasifikasi Kadar Hemoglobin dan Jumlah Limfosit CD4+ ...... 66
Tabel 5.5 Frekuensi Anemia Menurut Klasifikasi Jumlah
Limfosit CD4+ ........................................................................... 68
Tabel 5.6 Korelasi Kadar Hemoglobin dan Parameter Lainnya
dengan Jumlah Limfosit CD4+ ................................................. 69
Tabel 5.7 Hasil Analisis Multivariat Regresi Linear Kadar Hemoglobin,
Jumlah Limfosit CD4+, Infeksi Tuberkulosis, dan IMT ........... 71
Tabel 5.8 Area Under Curve (AUC) TLC dalam Dalam Memprediksi
Imunodefisiensi berat ................................................................ 75
Tabel 5.9 Analisis tabel 2x2 antara TLC dengan jumlah limfosit CD4+ ... 76
Tabel 5.10 Area Under Curve (AUC) Kombinasi TLC dan Kadar
Hemoglobin dalam Dalam Memprediksi Imunodefisiensi
berat ........................................................................................... 77
Tabel 5.11 Analisis tabel 2x2 kombinasi TLC dan kadar
hemoglobin dengan jumlah limfosit CD4+ ............................... 78
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Kurva Kaplan-Meier waktu kematian pada
penderita terinfeksi HIV dengan hemoglobin normal,
anemia ringan, atau anemia berat
dalam penelitian EuroSIDA ....................................................... 13
Gambar 2.2 Gambaran proses eritropoesis normal ..................................... 15
Gambar 2.3 Struktur hemoglobin .................................................................. 16
Gambar 2.4 Peningkatan aktivitas imun pada kondisi inflamasi
mengakibatkan apoptosis sel eritroid progenitor ................ 31
Gambar 2.5 Apoptosis (programmed cell death) pada infeksi HIV ............. 40
Gambar 2.6 Apoptosis limfosit CD4+ yang dimediasi oleh Fas/APO-1 ....... 43
Gambar 2.7 Model bagaimana mekanisme kerja sistem
Fas/APO-1 - FasL/APO-1L dalam menimbulkan apoptosis ..... 44
Gambar 3.1 Kerangkan Konsep Penelitian .................................................... 49
Gambar 4.1 Alur penelitian .......................................................................... 55
Gambar 5.1 Frekuensi Anemia Pada Sampel ............................................... 67
Gambar 5.2 Frekuensi Sampel Berdasarkan Jumlah Limfosit CD4+ .............. 68
Gambar 5.3 Grafik Scatter plot korelasi kadar hemoglobin dan
jumlah limfosit CD4+. ............................................................... 69
Gambar 5.4 Kurva ROC variabel TLC dalam memprediksi jumlah
Imunodefisiensi berat ................................................................. 75
Gambar 5.5 Kurva ROC kombinasi TLC dan Kadar Hemoglobin
dalam Memprediksi jumlah Imunodefisiensi berat .................... 77
DAFTAR SINGKATAN
ACD : anemia on chronic disease
AIDS : Acquired immunodeficiency syndrome
anti-Fas Mo-Ab : anti-Fas monoclonal antibody
APC : Antigen precenting cell
APO-1 : sel yang mengekspresikan reseptor APO-1
APO-1L : APO-1 ligand
ARV : antiretroviral
BFU-E : burst forming units-erythroid
BMMC : bone marrow mononuclear cells
CD4+ : Cluster of Diferrentiation 4
CDC : Department of health and human services Centers for Disease
Control and Prevention
CFU-E : colony forming units-erythroid
ELISA : enzim-linked immunoabsorbent assay
FACS : flow cytomery activated cell shorter scan
FasL : Fas ligand
Fpn : ferroportin
Gp120 : glikoprotein 120
HepC : hepcidin
HIV : Humman Immunodeficiency Virus
HLA : Human leucocyte antigen
IFN-γ : Interferon-γ
IL : Interleukin
LH+ : positive likelihood ratio
LH- : negative likelihood ratio
MCH : Mean corpuscular hemoglobin
MCV : Mean corpuscular volume
MCHC : Mean corpuscular hemoglobin concentration
MHC : Major histocompability complex
NPV : Negative predicted value
PBMC : peripheral blood mononuclear cells
PPV : Positive predicted value
rhγEpo : recombinant human erythropoietin
rhγIFN : recombinant human Interferon-γ
SCF : stem cell factors
sTfr : soluble transferin receptor
Tat : Trans-Activator transciption
TB : Tuberkulosis
TCR : T- cells receptors
TLC : Total lymphocyte count
TNF-α : Tumour necrosis factor-α
UNAIDS : Joint United Nations Programme on HIV/AIDS
WHO : World Health Organization
DAFTAR LAMPIRAN
halaman
Lampiran 1 Informed Concern ..................................................................... 110
Lampiran 2 Formulir Persetujuan Tertulis ...................................................... 112
Lampiran 3 Formulir Penelitian .................................................................. 113
Lampiran 4 Daftar penyakit yang digolongkan dalam infeksi
opportunistik pada infeksi HIV yang ditetapkan menurut
CDC (1999) .............................................................................. 115
Lampiran 5 Stadium Klinis Infeksi HIV menurut WHO ............................. 116
Lampiran 6 Data sheet SPSS ........................................................................ 118
Lampiran 7 Output analisis data SPSS.......................................................... 123
Lampiran 8 Surat Keterangan Laik Etik (ethical clearance) ......................... 156
Lampiran 9 Surat Ijin Penelitian ................................................................... 157
AKURASI DIAGNOSTIK KOMBINASI TOTAL
LYMPHOCYTE COUNT (TLC) DAN KADAR
HEMOGLOBIN UNTUK MEMPREDIKSI
IMUNODEFISIENSI BERAT PADA PENDERITA
TERINFEKSI HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS
(HIV) PRA TERAPI ANTIRETROVIRAL
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister
Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik,
Program Pascasarjana Universitas Udayana
NGAKAN KETUT WIRA SUASTIKA NIM. 1014048208
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2013
Lembar Pengesahan
TESIS INI TELAH DISETUJUI
PADA TANGGAL 24 JUNI 2013
Mengetahui
Pembimbing I
Prof. Dr. dr. K. Tuti Parwati Merati, SpPD-KPTI
NIP 194812281979032001
Pembimbing II
Dr. dr. Ketut Suega, SpPD-KHOM
NIP 195704061983121001
Ketua Program Studi Ilmu Biomedik
Program Pascasarjana
Universitas Udayana
Prof. Dr.dr.Wimpie Pangkahila, Sp.And. FAACS
NIP 194612131971071001
Direktur
Program Pascasarjana
Universitas Udayana
Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, SpS (K)
NIP 195902151985102001
Tesis Ini Telah Diuji Pada
Tanggal 24 Juni 2013
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor
Universitas Udayana, No: 881/UN14.4/HK/2013 Tanggal 11 Juni 2013
Ketua : Prof. Dr. dr. K. Tuti Parwati Merati, SpPD-KPTI
Anggota :
1. Dr. dr. Ketut Suega, SpPD-KHOM
2. Prof. Dr. dr. Nyoman Mangku Karmaya, M.Repro
3. Prof. dr. N. Tigeh Suryadhi, MPH, PhD
4. Dr. dr. Ida Sri Iswari, SpMK, M.Kes
UCAPAN TERIMA KASIH
Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur ke hadapan Ida Sang
Hyang Widhi Wasa/Tuhan Yang Maha Esa, karena atas karunia-Nya, tesis ini dapat
diselesaikan.
Pada kesempatan ini ijinkanlah penulis mengucapkan terima kasih yang
sebesar-besarnya kepada Prof. DR. dr. K. Tuti Parwati Merati, SpPD-KPTI,
pembimbing utama yang telah memberikan dorongan, semangat, bimbingan, dan
saran dalam penyelesaian tesis ini. Terima kasih yang sebesar-besarnya pula penulis
sampaikan kepada DR. dr. Ketut Suega, SpPD-KHOM, pembimbing II yang dengan
penuh perhatian dan kesabaran telah memberikan bimbingan dan saran kepada
penulis.
Ucapan yang sama juga ditujukan kepada Rektor Universitas Udayana Prof.
DR.dr. I Made Bakta, SpPD-KHOM atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan
kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan Program Magister di
Universitas Udayana. Ucapan terima kasih juga ditujukan kepada Direktur Program
Pascasarjana yang dijabat Prof. DR. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S (K) serta Ketua
Program Studi Ilmu Biomedik Prof. Dr.dr.Wimpie Pangkahila, Sp.And. FAACS atas
kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program
Magister pada Program Pasca sarjana Universitas Udayana. Tidak lupa penulis pula
penulis mengucapkan terima kasih pada Prof. DR. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD,
Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana atas ijin yang diberikan kepada
penulis untuk mengikuti pendidikan Program Magister. Pada kesempatan ini penulis
juga mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada dr. Ketut Agus Somia,
SpPD-KPTI; dr. Made Susila Utama, SpPD-KPTI; dr. A.A.A Yuli Gayatri, SpPD; dr.
Dewi Dian Sukmawati, SpPD, staf Divisi Penyakit Tropik dan Infeksi, Bagian/SMF
Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah atas masukan, bimbingan, dorongan,
dan bantuannya dalam penyusunan Tesis ini. Kepala Poliklinik VCT dan semua staf
yang telah memberikan bantuan selama melakukan penelitian. Ungkapan terima kasih
penulis sampaikan pula kepada para penguji tesis, yaitu Prof. dr. N. Tigeh Suryadhi,
MPH, PhD; Prof. Dr. dr. Nyoman Mangku Karmaya, M.Repro; DR. dr. Ida Sri
Iswari, SpMK, M.Kes, yang telah memberikan masukan, saran, sanggahan, dan
koreksi sehingga tesis ini dapat terwujud seperti ini.
Pada kesempatan ini penulis menyampaikan ucapan terima kasih yang tulus
disertai penghargaan kepada seluruh guru-guru yang telah membimbing penulis,
mulai dari sekolah dasar sampai perguruan tinggi. Juga penulis ucapkan terima kasih
kepada Ayah dan almarhum Ibu yang telah mengasuh dan membesarkan penulis.
Seluruh Keluarga Besar Residen Interna atas kerjasama yang baik selama ini.
Semoga Ida Sang Hyang Widhi Wasa/Tuhan Yang Maha Esa selalu
melimpahkan rahmat-Nya kepada semua pihak yang telah membantu pelaksanaan
dan penyelesaian tesis ini.
Denpasar, April 2013
Penulis