document 1 app

21
Membandingkan Terapi Antibiotic dengan Apendiktomi Pada Terapi Apendisitis Akut Tanpa Komplikasi dengan Metode prospective randomized controlled multicenter (percobaan APPAC) ABSTRAK Latar Belakang: Meskipun standar perawatan akut appendicitis (AA) terdiri dari apendiktomi awal, baru-baru ini terdapat ketertarikan dan peningkatan penggunaan terapi antibiotik sebagai perawatan primer untuk appendisitis tanpa komplikasi. Bagaimanapun juga penggunaan terapi antibiotik pada perawatan apendisitis tanpa komplikasi masih kontroversi. Metode / desain: Percobaan APPAC adalah randomized prospective controlled, open label, percobaan multicenter non-inferiority dirancang untuk membandingkan terapi antibiotik (ertapenem) dengan apendiktomi emergensi pada perawatan AA tanpa komplikasi. Poin akhir utama dari studi ini adalah perawatan random. Pada perawatan antibiotik keberhasilan perawatan diartikan dapat keluar dari rumah sakit tanpa memerlukan intervensi untuk operasi dan tidak ada kekambuhan appendicitis selama pemantuan minimal satu tahun (efikasi perawatan). Efikasi perawatan pada perawatan operatif diartikan sebagai apendektomi yang berhasil dievaluasi 100%. Poin akhir sekunder adalah komplikasi post intervensi, termasuk morbiditas dan mortalitas, waktu perawatan di rumah sakit dan cuti sakit, biaya perawatan dan skor nyeri (VAS, visual analouqe scale). Maksimum 610 pasien dewasa (umur 18-60 tahun) dengan konfirmasi CT-Scan AA tanpa komplikasi akan didaftar dari

Upload: dhen-mas-primana

Post on 17-Dec-2015

13 views

Category:

Documents


2 download

DESCRIPTION

TRIAL

TRANSCRIPT

Membandingkan Terapi Antibiotic dengan Apendiktomi Pada Terapi Apendisitis Akut Tanpa Komplikasi dengan Metode prospective randomized controlled multicenter(percobaan APPAC)

ABSTRAKLatar Belakang: Meskipun standar perawatan akut appendicitis (AA) terdiri dari apendiktomi awal, baru-baru ini terdapat ketertarikan dan peningkatan penggunaan terapi antibiotik sebagai perawatan primer untuk appendisitis tanpa komplikasi. Bagaimanapun juga penggunaan terapi antibiotik pada perawatan apendisitis tanpa komplikasi masih kontroversi.Metode / desain: Percobaan APPAC adalah randomized prospective controlled, open label, percobaan multicenter non-inferiority dirancang untuk membandingkan terapi antibiotik (ertapenem) dengan apendiktomi emergensi pada perawatan AA tanpa komplikasi. Poin akhir utama dari studi ini adalah perawatan random. Pada perawatan antibiotik keberhasilan perawatan diartikan dapat keluar dari rumah sakit tanpa memerlukan intervensi untuk operasi dan tidak ada kekambuhan appendicitis selama pemantuan minimal satu tahun (efikasi perawatan). Efikasi perawatan pada perawatan operatif diartikan sebagai apendektomi yang berhasil dievaluasi 100%. Poin akhir sekunder adalah komplikasi post intervensi, termasuk morbiditas dan mortalitas, waktu perawatan di rumah sakit dan cuti sakit, biaya perawatan dan skor nyeri (VAS, visual analouqe scale). Maksimum 610 pasien dewasa (umur 18-60 tahun) dengan konfirmasi CT-Scan AA tanpa komplikasi akan didaftar dari 6 rumah sakit dan random dengan metode closed envelope pada rasio 1:1 untuk dilakukan operasi appendektomi atau mendapat ertapenem (gram per hari) selama 3 hari dilanjutkan levofloxacin oral (500mg per hari) ditambah metronidazole (1,5 gram per hari) selama 7 hari. Pemantauan melalui wawancara telepon akan dilakukan pada 1 minggu, 2 bulan dan 1,3,5 dan 10 tahun, poin akhir primer dan sekunder dari percobaan akan dievaluasi pada setiap point waktu.Diskusi: Percobaan APPAC bertujuan menyediakan penelitian level I untuk mensuport hipotesis bahwa kira-kira 75-85 % pasien dengan AA tanpa komplikasi dapat diterapi dengan antibiotic yang efektif , menghindari apendektomi yang tidak diperlukan dan berhubungan dengan morbiditas tindakan operasi dan juga penghematan biaya pengobatan.

Latar BelakangApendektomi emergesi untuk apendisitis akut (AA) adalah prosedur yang efektif dan dipakai secara universal yang telah dipakai lebih dari 300.000 kali di amerika serikat. Resiko terjadinya AA adalah 8,6% pada laki-laki dan 6,7 % pada wanita; risiko apendiktomi emergensi 12% laki-laki dan 23% wanita. Di Finland, kurang lebih 6500 apendiktomi dilakukan tiap tahun dengan rata-rata perawatan di rumah sakit selama 2,7 hari. Untuk tahun-tahun kedepan secara umum bahwa AA tidak akan banyak perubahan dari mulai inflamasi menuju ke ganggren dan perforasi, diperlukan apendiktomi emergensi untuk control sumber pembedahan.

Meskipun manajemen non-operatif dengan antibiotik pada kasus diverticulitis akut tanpa komplikasi dan salpingitis telah berespon bagus, manajemen non-operatif AA masih kontroversial. Ada satu analisis Cochrane [5], lima meta-analisis [6-10] dan beberapa review [11,12] terapi non-operatif AA. Meskipun pendekatan non-bedah pada AA dapat mengurangi tingkat komplikasi, terapi antibiotik yang memiliki tingkat efikasi yang lebih rendah dapat mencegah dan menjadi alternatif dari operasi [8]. Di sisi lain, apendiktomi mungkin tidak selalu diperlukan untuk pasien dengan AA tampa komplikasi, karena banyak pasien sembuh secara spontan dan dapat diobati dengan terapi antibiotik [13-17]. Enam penelitian randomized controlled trials (RCT) telah membandingkan efektivitas terapi antibiotik dengan pembedahan dalam pengobatan AA.

Computed tomography (CT scan) abdomen adalah alat diagnostik yang terbaik non-invasif dan lebih sering digunakan dalam hal ini untuk pasien dengan AA dengan sensitivitas dan spesifisitas tinggi[19,20]. Kebanyakan RCT sebelumnya membandingkan terapi antibiotik dengan pembedahan dalam manajemen AA tidak menggunakan CT scan abdomen[13-16]. Oleh karena itu, penelitian ini di disain dengan baik untuk membandingkan manajemen non-operatif apendisitis tanpa komplikasi yang di diagnosis dengan CT scan abdomen [8]. CT scan digunakan dalam trial penelitian APPAC karena CT Scan sebagai alat diagnosa apendisitis akut tanpa komplikasi agar mencegah bias pada kelompok terapi antibiotik dibandingkan dengan kelompok operasi. Satu-satunya penelitian sebelumnya memberikan terapi antibiotik pada kasus AA yang didiagnosis dengan CT scan menunjukkan bahwa amoksisilin / asam klavulanat tidak terlalu ineferior dibanding dengan apendiktomi emergensi. Hasil CT scan pasien yang dicurigai menderita AA berguna untuk mengeksklusi kasus non-apendisitis dan untuk mengidentifikasi apendisitis atau abses appendix agar mengurangi jumlah apendiktomi non-terapi dan biaya secara keseluruhan [19-22].

Meta-analisis dan review artikel menyatakan bahwa meskipun antibiotik digunakan sebagai terapi kasus kecurigaan AA tanpa komplikasi, hal ini tidak mungkin untuk menggantikan apendektomi [6-10]. Terdapat penelitian meta-analisis oleh Mason et al. [8] manajemen non-operatif AA tanpa komplikasi berhubungan dengan beberapa komplikasi yang signifikan, kontrol nyeri yang lebih baik dan waktu perawatan lebih pendek, tapi secara keseluruhan memiliki efikasi lebih rendah karena tingginya angka kekambuhan (10-20%) dibandingkan dengan apendektomi

ObyektifTujuan dari percobaan APPAC adalah untuk membandingkan terapi antibiotik (ertapenem) dengan apendektomi dalam pengobatan AA tanpa komplikasi yang telah dikonfirmasi dengan CT scan. Tujuan keseluruhan dari penelitian ini adalah untuk memberikan tingkat bukti ilmiah level I untuk mendukung hipotesis bahwa sekitar 75-85% pasien dengan AA tanpa komplikasi dapat diobati tanpa operasi dengan menggunakan terapi antibiotik yang efektif. Tujuan utama adalah keberhasilan pengobatan secara random. Pada kelompok terapi antibiotik, pengobatan yang berhasil didefinisikan sebagai pasien yang keluar dari rumah sakit tanpa perlu intervensi bedah dan tidak ada apendisitis berulang selama minimal satu tahun (efikasi pengobatan). Efektivitas pengobatan pada kelompok operasi didefinisikan sebagai keberhasilan apendektomi sekitar 100%.Tujuan sekunder adalah komplikasi pasca-intervensi, morbiditas dan mortalitas keseluruhan, lama tinggal di rumah sakit dan cuti sakit, biaya pengobatan dan rasa nyeri VAS-skor.

Metode / DesainDesain percobaanPenelitian APPAC didesain prospective randomized controlled, open label, non-inferioritymulticenter trial untuk membandingkan terapi antibiotik (ertapenem intravena) dengan apendiktomi emergensi dalam pengobatan apendisitis akut AA tanpa komplikasi.

PesertaPasien yang dicurigai AA tanpa komplikasi akan didaftar dari enam partisipan ; tiga rumah sakit universitas dan tiga rumah sakit pusat. Rumah sakit universitas yaitu Turku, Tampere dan Oulu dan rumah sakit pusat yaitu Mikkeli, Jyvskyl dan Seinjoki.Semua pasien dewasa (usia 18 - 60 tahun) dirawat di gawat darurat dengan kecurigaan klinis AA tanpa komplikasi akan dipelajari dengan hati-hati dengan menghadirkan ahli bedah di bagian gawat darurat rumah sakit partisipan. Riwayat klinis, pemeriksaan fisik dan tes laboratorium darah (hemoglobin darah g / l dan jumlah leukosit E9 / l, C - reaktif protein plasma mg / l dan kreatinin umol / l dan serum human chorionic gonadotropin U / l) serta urin analisis yang dilakukan.Sebelum obat nyeri diberikan di ruang kegawatdaruratan, skor nyeri (VAS 0-10) akan dicatat. Jika riwayat klinis dan pemeriksaan fisik menunjukkan bahwa pasien memiliki AA tanpa komplikasi, Pasien memenuhi Syarat untuk dimasukkan pada studi APPAC dan Pasien diberitahu tentang protokol dan diundang untuk berpartisipasi. Setelah menandatangani informed consent, CT sacan akan dilakukan untuk mengkonfirmasi diagnosis AA tanpa komplikasi.

Kriteria Inklusi Menandatangani inform consent Usia antara 18 dan 60 tahun Diagnosis CT scan AA tanpa komplikasiKriteria Eksklusi Usia < 18 tahun atau >60 tahun Kehamilan atau menyusui Alergi terhadap media kontras atau iodine Insufisiensi ginjal, creatinine serum > 150 mol/l Sedangpengobatan metformin Peritonitis Ketidakmampuan untuk bekerja sama dan memberikan inform-consent Penyakit sistemik yang serius CT scan menunjukan AA dengan komplikasi : Appendicolith, perforasi, abses periappendicular atau curiga tumor

Prosedur Registrasi

Setelah menandatangani inform consent, dilakukan evaluasi semua pasien berdasarkan peraturan penelitian yang teregistrasi pada setiap institusi partisipan menggunakan lembar data koleksi yang sama.Kode nama pasien, tanggal lahir, jenis kelamin, criteria yang memenuhi syarat dan nama dari tim medis yang bertanggungjawabakan diregistrasikan bersama dengan informasi klinis. Lembar koleksi data akan digabungkan menjadi database yang umum pada pusat pencarian utama Rumah sakit Universitas Turku

PengacakanSetelah mengkonfirmasi diagnosis AA tanpa komplikasi dengan CT scan, pasien akan diacak dengan metode closed envelope baik untuk menjalani operasi appendektomi atau menerima terapi antibiotik intravena dengan ertapenem. Pengacakan ini dilakukan pada rasio alokasi sama 1: 1. 610 peserta RCT dan didistribusikan untuk penelitian rumah sakit oleh pusat penelitian utama sesuai dengan masing- rumah sakit. Untuk mengacak pasien, seorang ahli bedah yang independen akan bertugas membuka nomer amplop secara berurutan.

IntervensiPembedahanSetelah pengacakan untuk menjalani perawatan operasi, appendektomi terbuka akan dilakukan dengan standar teknologi menggunakan insisi McBurney. Antibiotik profilaksis dosis tunggal 1,5 g cefuroxime dan 500 mg metronidazol diberikan sekitar 30 menit sebelum operasi. Pemeriksaan histopatologi dari appendik akan dilakukan dan diagnosis histologis akut Appendicitis membutuhkan keterlibatan otot dari ap-pendix (invasi neutophil transmural).

Terapi antibiotikSetelah pengacakan untuk menerima pengobatan antibiotik, natrium ertapenem intravena 1 g per hari akan diberikan selama tiga hari dengan dosis pertama diberikan di ruang gawat darurat. Status klinis pasien kelompok antibiotik akan dievaluasi kembali dalam waktu 12-24 jam setelah masuk dan dipantau selama tinggal. Jika infeksi progresif, perforasi appendik atau peritonitis dicurigai secara klinis, pasien akan menjalani appendektomi darurat dan pemeriksaan histopatologi appendik akan dilakukan. Dalam kasus alergi ertapenem (diketahui atau baru didiagnosis), pengobatan antibiotik intravena akan diganti Tazobactam IV 4g x 3 dikombinasikan dengan metronidazol 500 mg 3. tiga hari pengobatan antibiotik intravena akan diikuti dengan tujuh hari terapi antibiotik oral dengan levofloxacin 500 mg 1 dikombinasikan dengan metronidatzole 500 mg 3 menghasilkan total durasi sepuluh hari. Dalam kasus alergi untuk fluoroquinolones (diketahui atau baru didiagnosis), levofloxacin akan diganti baik dengan Sefaleksin 500 mg 3 atau klindamisin 400 mg 3.

Parameter hasilAkhir-point utamaKeberhasilan pengobatan randomTujuan utama keberhasilan pengobatan dalam penelitian didefinisikan pada kelompok pengobatan antibiotik untuk pengobatan AA menghasilkan outcome berupa pengurangan waktu tinggal di rumah sakit tanpa perlu intervensi bedah dan tidak ada appendisitis berulang selama follow up minimum satu tahun (efikasi perawatan). Efikasi pengobatan pada kelompok perawatan operasi didefinisikan sebagai kesuksesan appendektomi dievaluasi menjadi 100%.

Akhir poin sekunder komplikasi pasca-intervensi kekambuhan AA terlambat setelah perawatan konsevatif durasi tinggal di rumah sakit biaya perawatan skor nyeri Pasca intervensi nyeri (VAS 0-10) dan penggunaan obat penghilang rasa sakit Cuti sakit

Sebuah AA berulang akan didiagnosis secara klinis. Seorang pasien dengan AA berulang akan selalu menjalani appendectomi dan diagnosis AA berulang akan diverifikasi oleh pemeriksaan histopatologi appendik dan operasi. Untuk titik akhir studi primer, efikasi pengobatan secara keseluruhan akan mendukung perawatan bedah. Untuk titik akhir sekunder, tingkat kekambuhan AA setelah satu tahun follow up berhubungan hanya dengan kelompok pengobatan antibiotik. Hasil mengenai titik akhir sekunder lainnya berupa tingkat morbiditas, cuti sakit, biaya pengobatan, skor nyeri dan penggunaan obat nyeri pada kelompok pengobatan antibiotik dibandingkan dengan perawatan bedah. Durasi tinggal di rumah sakit kemungkinan besar akan serupa pada kedua kelompok pengobatan sebagai pasien rawat inap kelompok antibiotik adalah protokol berbasis di desain percobaan untuk menjamin keamanan modalitas terapi ini.

Data sebelum intervensi Tanggal lahir Jenis kelamin Ahli bedah yang bertugas Score nyeri (VAS) saat rawat inap Hemoglobin Hitung leukosit CRP (C-reactive protein) Creatinin Human chorionic gonadotropin Analisis urin Data CT scan (CT scan abdomen) Informed consent dan infomasi pasien Pengacakan

Data IntervensiPerawatan operasi Antibiotik profilaksis Waktu operasi dan alasan penundaan operasi Temuan operasi Kemungkinan perforasi appendik peroperasi Waktu operasi

Terapi antibiotic Pemberian antibiotic intravena Status klinis antara 12-24 jam setelah masuk rumah sakit dan evaluasi dilakukan ahli bedah Kemungkinan cross over perawatan operatif dan gejala klinis appendektomi darurat Reaksi tidak diinginkan terhadap antibiotic

Data post-intervensiPerawatan operasi Infeksi luka klinis (Infeksi pada sisi pembedahan, SSI) terjadi selama 30 hari setelah prosedur operasi terdiagnosis oleh ahli bedah atau kultur bakteri positif.

Insisi superficial SSI infeksi hanya melibatkan kulit dan jaringan subkutaneus yang diinsisi dengan diikuti minimal salah satu tanda dan gejala dari infeksi Drainase purulen dari insisi yang superficial Nyeri atau nyeri tekan Bengkak yang terlokalisir Kemerahan atau hangat Insisi dalam SSI infeksi melibatkan jaringan lebih dalam seperti fascia dan lapisan otot Drainasi purulen dari insisi yang dalam Insisi dalam dengan sengaja dibuka oleh ahli bedah pada kasus demam dan nyeri local atau pada insisi yang pecah dengan spontan.

Organ dan rongga SSI infeksi melibatkan bagian dari anatomi organ dan rongga selain yang diinsisi, yang terbuka atau termanipulasi selama operasi Perawatan antibiotic setelah operasi (saat di rumah sakit dan setelah keluar) Score nyeri (VAS) pada tanggal keluar rumah sakit Profesi Waktu cuti Resep obat nyeri

Tindak lanjutHasil pada pasien akan diperoleh selama tinggal di rumah sakit (hari 0, 1, 2) dan kemudian dengan wawancara telepon pada satu minggu, dua bulan dan pada dan satu, tiga, lima dan sepuluh tahun setelah intervensi. Pada satu minggu dan dua bulan skor nyeri (VAS), mungkin perlu tambahan untuk cuti sakit, infeksi luka dan AA berulang akan didaftarkan. Pada jangka panjang pemantauan dari 1, 3, 5 dan 10 tahun AA berulang dan kemungkinan terjadinya appendiseal atau tumor caecum akan didaftarkan untuk kelompok terapi antibiotik dan kemungkinan insisi hernia atau masalah lain dengan insisi McBurney untuk kelompok operasi. Potensi masalah terkait adhesi akan dievaluasi untuk kedua kelompok penelitian.

CT scan abdomenSemua CT scan abdomen akan dilakukan dari diafragma ke simfisis pubis menggunakan multi-detektor baris heliks CT scanner (MDCT). Serangkaian penelitian dengan kontras dilakukan selama fase portovenous sesuai dengan protokol pencitraan standar. Dosis radiasi CT diatur menjadi 6,7 mSv (kisaran 5-7 mSv) tergantung pada ukuran pasien.Appendik yang normal adalah 6 mm atau diameter dalam